Medicamento cardiovascular seleccionado:

1. Medicamento cardiovascular seleccionado: Ivabradina Posicionamiento de los medicamentos en guías y protocolos clínicos 8 Abril de 2008

2. Justificación de la solicitud • Ivabradina es el primer inhibidor de la corriente If del nódulo seno auricular y, por tanto, ocasiona bradicardia sinusal • Está indicada en pacientes con angina de pecho que no pueden tomar beta-bloqueantes ni antagonistas del calcio • Es un fármaco con acción específica y no hay otros disponibles

4. Comparación frente a estándar

9. Indicaciones clínicas aprobadas AEMyPS Y EMEA: Tratamiento sintomático de la angina de pecho estable crónica en pacientes con ritmo sinusal normal, que presentan una contraindicación o intolerancia a los beta-bloqueantes Fecha aprobación: 25/10/05

10. Indicaciones clínicas aprobadas FDA: NO aprobado

11. Criterios primarios:Eficacia y efectividad

12. Evaluación de la eficacia Informe EPAR de la EMEA (2005): 3 ensayos pivotales fase III 2 ensayos de fase II No se dispone del informe CEDER de la FDA, Para la evaluación de la eficacia se han tenido en cuenta los ensayos clínicos publicados y no publicados

14. Evaluación de la eficacia a corto plazo Efficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor, compared with con atenolol in patients with chronic stable angina. Referencia: Eur Heart J. 2005 Dec;26 (23) :2529-36. (CL3-017) (4)

15. Evaluación de la eficacia a corto plazo Antianginal efficacy anf safety of ivabradine compared with amlodipino in patients with stable effort angina pectoris. Referencia: Drugs 2007: 67 (3):393-405. (CL3-023) (5)

16. Evaluación de la eficacia a largo plazo (1 año de seguimiento)

18. Paso 1 Identificar fuentes de información base para elaborar el esquema terapéutico inicial

19. Guías de práctica clínica: Sociedad Europea de Cardiología (ESC): http: //www.sac.org.ar/ Ivabradina nuevo agente alternativo en pacientes que no toleran los beta-bloqueantes (indicación de la EMEA) No aparece en ninguna de las recomendaciones para mejorar los síntomas o reducir la isquemia en pacientes con angina estable, ni siquiera en tercera línea. The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary. Eur Heart J. 2006;27:2341-81.

20. Guías de práctica clínica: SIGN http://www.sign.ac.uk/ (Scottish Intercollegiate Guideline Network, Febrero de 2007) manejo de la angina estable; recomendación: 1. Beta-bloqueantes 2. Calcio-antagonistas, nitratos de larga acción o nicorandilo (intolerantes a bb). Ivabradina no se incluye en ninguna recomendación 3. Comentario: ivabradina eficacia equivalente a atenolol en pacientes con la angina estable, pero añaden que “mientras la ventaja sintomática ha sido demostrada claramente, la protección a largo plazo contra acontecimientos cardiovasculares aún tiene que ser determinada"

21. Recomendaciones Más de lo mismo,… Año 2008

22. Fuentes secundarias Sólo presenta los artículos comentados

23. Fuentes secundarias Ivabradine — Ivabradine inhibits a specific sinus node pacemaker current, thereby lowering the heart rate. In a double-blind, placebo-controlled trial, ivabradine therapy was associated with an increase in the exercise time to 1 mm ST segment depression and limiting angina [26]. Randomized withdrawal in these patients led to deterioration in all exercise parameters, but there was no evidence of rebound as can be seen with beta blockers. (See "Withdrawal syndromes with antihypertensive therapy"). In a subsequent double-blind trial comparing ivabradine to atenolol in 939 patients with stable angina, the clinical improvements were similar with the two drugs, including a reduction in the number of anginal episodes by about two-thirds and increases in total exercise duration [27].

24. En base a las evidencias de eficacia y seguridad hay que preguntarse: ¿Hay más de un posible fármaco de elección? Sólo hay uno: Seleccionar cuando la diferencia de beneficio-riesgo sea relevante, y esté bien documentada. Más de un posible fármaco de elección: Criterios primarios de relación beneficio-riesgo a priori similares En caso de que elCEI e impacto económico sea muy alto aunque el medicamento tenga mejor balance beneficio-riesgo, resulta adecuado asegurar su máxima eficiencia, utilizándolo en el subgrupo de pacientes que sabemos se van a beneficiar de los efectos positivos del fármaco y que no obtienen el mismo efecto con otras alternativas terapéuticas superioral de referencia equivalente terapéutico

25. Criterio primario: Seguridad

26. Seguridad: Informe EPAR EMEA Informe europeo público de evaluación (EPAR): Scientific discussion for Procoralan. http://www.emea.eu.int

27. Criterios secundarios: Adecuación y coste

28. Adecuación De hecho se debe tomar cada 12 horas

29. Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a los tratamientos de referencia

30. Estimación del impacto económico sobre la prescripción de Atención Primaria

31. Jerarquización de los criterios primarios y secundarios en segundas líneas de tratamiento y subgrupos especiales Indicación del medicamento estudiado en segundas líneas de tratamiento y subgrupos especiales Pacientes con alteración metabólica(Ej IR, IH) Pacientes con patologia asociada ( Ej Diabetes, HTA,..) Otros casos especiales (Ej: embarazo,...) (Ej: Alergia , ...) Pacientes edad (Ej: ancianos, pediátria) criterios En estos subgrupos: ¿ Existe una medicación de segunda línea, que es de elección sobre la de 1º línea? SI No (Comparando con el medicamento de 2ª línea) (Comparando con no tratamiento) (Comparando con el medicamento de 2ª línea) (Comparando con no tratamiento)

32. Conclusiones • En función de la indicación solicitada para el tratamiento sintomático de la angina de pechoestable crónica en pacientes con ritmo sinusal normal, que presentan una contraindicación o intolerancia a los beta-bloqueantes y calcio antagonistas y según resolución de la Comisión de Farmacia y Terapéutica: • Se procede a su clasificación en categoría A3.- NO SE INCLUYE EN LA GFT por estar indicado en una patología que no se atiende desde la hospitalización o las unidades de día

34. Ivabradina • ¿Por qué tanto interés clínico en este nuevo grupo terapéutico? • ¿Es tan importante el control de la frecuencia cardíaca? • Podría establecerse otras indicaciones fuera de guía • Justificación de su uso.

35. Ivabradina • Bloqueo de los receptores If conlleva: • Reducción frecuencia cardiaca • No depresión miocárdica • Ni afectación de pre-postcarga ... A diferencia del resto de fármacos utilizados para el control de la frecuencia cardíaca

36. Frecuencia Cardíaca: ¿Factor pronóstico? • Se asocia a todas las causas de mortalidad cardiovascular en estudios epidemiológicos • Predictor independiente de mortalidad, incluso tras corregirse por datos demográficos y variables clínicas (incluida la TA). • Tanto en la población general, como en pacientes con enfermedad cardiovascular previa • Palatini P, Julius S. Elevated heart rate: a major risk factor for cardiovascular disease. Clin Exp Hypertens 2004;26:637– 44. • 2. Palatini P, Benetos A, Julius S. Impact of increased heart rate on clinical outcomes in hypertension: implications for antihypertensive drug therapy. Drugs 2006;66:133– 44. • 3. Kovar D, Cannon CP, Bentley JH, Charlesworth A, Rogers WJ. Does initial and delayed heart rate predict mortality in patients with acute coronary syndromes? Clin Cardiol 2004;27:80–6.

37. Frecuencia cardiaca y mortalidad la población sana Seguimiento 23 años 5713 p varones sin enf.cardiaca conocida o sospechada Jouven X et alt. Heart-rate profile during exercise as a predictor of sudden death. N Engl J Med 2005;352:1951– 8.

38. Frecuencia cardiaca y mortalidad con enfermedad coronaria conocida o sospechada 24913 H y M Seguimiento 14,7 años • Independiente de: • HTA • DM • Tabaquismo • FE • IMC • Nºvasos coronarios Diaz A, et al. Long-term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease. Eur Heart J 2005;26:967–74.

39. FC y Pronóstico: impacto del género • Cuando ajustamos por edad la FC en la mujer en mayor (2-7 lpm más) 1,2 • No diferencias e todas las causas de mortalidad y la mortalidad de origen cardiovascular 1 (1)Palatini P, et al. Predictive power of clinical and ambulatory heart rate for mortality in elderly subjects with systolic hypertension. Arch Intern Med 2002;162:2313–21. (2)Bonnemeier H, et al. Circadian profile of cardiac autonomic nervous modulation in healthy subjects: differing effects of aging and gender on heart rate variability. J Cardiovasc Electrophysiol 2003;14:791–9.

40. ¿Si modificamos la FC modificamos el pronóstico? ? Cuestión clínicamente importante porque puede justificar la conveniencia de evaluar el efecto de la reducción en la mortalidad y morbilidad

41. Reducción de la FC: Posibles beneficios • Reducción de la Mortalidad Reducción FC y mortalidad después de un IAM Betabloqueantes Kjekshus JK. .Am J Cardiol 1986;57:43F-9F. Gundersen T,et al. Am J Cardiol 1986;58:20–4. Norwegian Timolol Multcenter Study Boissel JP, et al. Am J Cardiol 1990;66:251– 60. APSI Study

42. Reducción de la FC: Posibles beneficios • Reducción Angina e isquemia inducida por el esfuerzo Reducción FC e isquemia miocárdica Antaconistas Ca++ Task Force of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 1997;18:394–413. Gibbons RJ, et al. ACC/AHA 2002 Accessed May 3, 2006. van der Vring JA, et al. Br J Clin Pharmacol 1999;47:493– 8.

43. Reducción de la FC: Posibles beneficios • Reducción Mortalidad en pacientes con insuf.cardíaca • Metoprolol • Carvedilol • Bisoprolol Kjekshus J, et al. Eur Heart J Suppl 1999;1 Suppl H:H64–9. Lechat P, et al. Study (CIBIS). Circulation 1997;96: 2197–205. Lechat P, et al. CIBIS II trial. Circulation 2001;103:1428 –33. Metra M, et al. COMET trial. Eur Heart J 2005;26:2259–68. Gullestad L, et al. (MERIT-HF). J Am Coll Cardiol 2005;45:252–9.

44. Reducción de la FC: Posibles beneficios • Reducción reingreso por insuf.cardíaca Coronary Artery Study (CASS) 18.894 p Díaz A et al. Valor pronóstico a largo plazo de la frecuencia cardíaca en reposo en pacienteCon sospecha o enfermedad arterial coronaria demostrada. European Heart Journal (2005) 26, 967-974

45. Reducción de la FC: Posibles beneficios • Reducción rehospitalización por otra causa Coronary Artery Study (CASS) 18.894 p Díaz A et al. Valor pronóstico a largo plazo de la frecuencia cardíaca en reposo en pacienteCon sospecha o enfermedad arterial coronaria demostrada. European Heart Journal (2005) 26, 967-974

46. Otros beneficios • La reducción de la FC por ablación del nodo sinusal reduce tanto la severidad como el grado de estenosis de las placas ateroscleróticas Beere PA, Glagov S, Zarins CK. Experimental atherosclerosis at the carotid bifurcation of the cynomolgus monkey. Localization, compensatory enlargement, and the sparing effect of lowered heart rate. Arterioscler Thromb 1992;12:1245–53.

47. Otros beneficios • Se asocia a la progresión de la aterosclerosis coronaria • ...y a la probabilidad de disrrupción de una placa preexistente. Huikuri HV, Jokinen V, Syvänne M, et al. Heart rate variability and progression of coronary atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:1979–85. Heidland UE, Strauer BE. Left ventricular muscle mass and elevated heart rate are associated with coronary plaque disruption. Circulation 2001;104:1477– 82.

48. Otros beneficios • La FC se asocia a la rigidez arterial en pacientes hipertensos, independientemente de la edad y la TA Sa Cunha R, Pannier B, Benetos A, et al. Association between high heart rate and high arterial rigidity in normotensive and hypertensive subjects. J Hypertens 1997;15:1423–30. Traub O, Berk BC. Laminar shear stress: mechanisms by which endothelial cells transduce an atheroprotective force. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998;18:677– 85.

49. Conclusión • La reducción del consumo miocárdico tras el control de la FC • La mejoría de la perfusión diastólica coronaria por el aumento del tiempo diastólico • La no afectación directa a nivel de la contractibilidad ni a nivel de precarga ni postcarga. Podría justificar su uso en situaciones clínicas actualmente no aprobadas.