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单纯疱疹病毒复发感染及其与妊娠等 热点 问题探讨

单纯疱疹病毒复发感染及其与妊娠等 热点 问题探讨. 广州军区广州总医院皮肤科 杨慧兰. www.gzskin.cn. 概述. 1. 单纯疱疹病毒 （ Herpes simplex virus, HSV ）. 双股 DNA 病毒，分 HSV-1 和 HSV-2 两种亚型. I 型主要引起单纯疱疹 , Ⅱ 型主要引起生殖器疱疹 全球发病率第二的性传播疾病 , 是西方发达国家生殖器溃疡的最常见原因. 单纯疱疹病毒的特点. 易传播 : 人是单纯疱疹病毒唯一的自然宿主 可在人体内建立 终生潜伏 可因各种非特异性刺激 引起复发.

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单纯疱疹病毒复发感染及其与妊娠等 热点 问题探讨

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  1. 单纯疱疹病毒复发感染及其与妊娠等热点问题探讨 广州军区广州总医院皮肤科 杨慧兰 www.gzskin.cn

  2. 概述 1.单纯疱疹病毒（Herpes simplex virus, HSV） • 双股DNA病毒，分HSV-1和HSV-2两种亚型 • I 型主要引起单纯疱疹,Ⅱ型主要引起生殖器疱疹 • 全球发病率第二的性传播疾病,是西方发达国家生殖器溃疡的最常见原因

  3. 单纯疱疹病毒的特点 • 易传播:人是单纯疱疹病毒唯一的自然宿主 • 可在人体内建立终生潜伏 • 可因各种非特异性刺激引起复发 正常人群中50-70%为无症状病毒携带者，病毒以潜伏状态存在。

  4. HSV感染的类型 • 原发感染(显性感染, 症状较重,病程长) • 潜伏感染(无临床表现,缺乏病毒抗原，但有病毒基因组,可检测到LAT) • 亚临床感染(70-80% HSV-2无症状型HSV,并非真正无症状,皮疹小不典型) • 复发感染(原发部位80%,较原发轻,时间短)

  5. 讨论内容 • 单纯疱疹病毒复发感染 • HSV感染与妊娠的关系

  6. 单纯疱疹发病机制 HSV-2是通过与宿主细胞的吸附、进入、脱壳、基因激活、复制增殖而完成一个感染过程。 潜伏感染：HSV感染宿主在机体持续存在而无临床症状；缺乏病毒抗原，有病毒基因组的存在。 复发感染：病毒基因激活后病毒开始复制,形成疱疹性损害。

  7. 潜伏感染 ICP0等立即早期蛋白表达 病毒激活 复发 ! 早期蛋白表达 晚期蛋白表达 HSV 级连表达

  8. 潜伏机制研究的热点 LATs • 潜伏相关转录体LATs（Latency Associated Transcripts）是HSV病毒在潜伏期间大量存在和被转录的一组RNA。 • LATs被认为在HSV病毒潜伏的建立、维持及再激活过程中起重要作用。

  9. 单纯疱疹病毒感染的临床表现 1.初发感染: • 原发感染 • 非原发感染 2.潜伏感染 3.复发感染 易传播，正常人群中50-70%为无症状病毒携带者， 病毒以潜伏状态存在。

  10. 原发感染 • 首次感染HSV-2 • 全身症状和局部症状明显，病程较长 • 症状出现于HSV感染后2—20天（平均4—5天） • 皮肤、粘膜病损,皮疹初为斑疹、丘疹,局部簇集的小水疱 • 常伴有发热、头痛、肌痛、全身不适或乏力等全身症状。

  11. 潜伏感染和复发 • 复发时间：潜伏感染后4个月左右 • 持续时间：6—10天 • 复发频率：个体差异较大 • 发生部位：与原发感染相同 • 症状表现：发疹前数小时-5天 局部不适感：瘙痒，烧灼，刺痛， 隐痛，麻木，会阴坠胀感 • 病程较初发短，皮损数目较少，分布不对称，自觉症状轻微，全身症状少见。

  12. 复发感染的诱发因素 • 病毒长期潜伏在患者局部的感觉神经节内，伺机活动； • 在人体抵抗力下降时如患有发热性疾病、感冒过度疲劳、睡眠不足、精神紧张（紧张恐惧）过度日晒、胃肠功能紊乱时易复发； • 人体对单纯疱疹病毒感染不能产生永久性免疫力。 • 复发性单纯疱疹患者常有细胞免疫缺陷的问题，

  13. 潜伏感染和复发 潜伏 非特异性剌激 HSV-1 三叉神经节骶尾神经节 免疫功能下降 潜伏 HSV-2

  14. 初发与复发 原发性GH 复发性RGH

  15. 治疗现状 防 治 策 略 • 传统治疗:一定程度上缩短病程、减少排毒和促进愈合 • 缺点:不能彻底清除病毒及防止潜伏感染和复发 • 研发预防性和治疗性疫苗是解决感染性疾病最有效和最 有前景的方法

  16. 国外指南推荐的治疗方案 1、初发患者: 　①阿昔洛韦400mg,每日3次，或200mg, 每日5次,共7-10d。②泛昔洛韦250mg,每日2次,共7-10d。③伐昔洛韦1.0g,每日2次,共7～10 d。 2、复发患者: ①阿昔洛韦400mg,每日3 次或200mg,每日5次或800mg/d,共5d。②泛昔洛韦125 mg,每日2次,共5 d。③伐昔洛韦500mg,每日2次,共3-5d或1.0g,每日1次,共5d。 间歇疗法：伐昔洛韦500mg,每日2次 4-6月

  17. 防 治 策 略 复发次数≥6次/年),抑制治疗可使复发危险降低70%~80%。 该疗法对于复发次数较少的患者也同样有效。 每日服用阿昔洛韦长达6年和服用伐昔洛韦或泛昔洛韦1年的安全性和有效性已获得证实。

  18. 2009版指南 长期抑制疗法 对于发作频繁（每年发作次数≧6次）的患者，可采用长期抑制疗法，其目的在于减少服药期间的发作次数，降低传染性，减轻患者心理压力。 但尚无证据表明抑制疗法可以有效阻止停药后复发。 参照国外指南及用药经验。推荐方案： 　　阿昔洛韦400mg，口服，每日2次；或 伐昔洛韦500mg，口服，每日1次。 ＊需长期连续给药，其疗程视患者需求和疗效而定，多主张1年甚至更长时间。

  19. 我们：伐昔洛韦500mg,每日2次一月-2月， 第3月，1/日，第4月：1/隔日 4-6月 病毒培养，CPE，ELISA PCR

  20. 长期抑制疗法的价值 口服伐昔洛韦500mg/d可以获得： 长期抑制疗法10年，可以减少复发的频率 可以减少50%复发患者的传播； 可以减少95%无症状亚临床排毒； 长期治疗安全性有保障 安德鲁斯临床临床皮肤病学（第十版）p385-387

  21. 典型病例 梁XX,男,55岁,龟头冠状沟集簇性水疱,RGH8年,每月发1-2次,阿昔洛韦0.2,5/日半年 中华医学杂志2000,(2)97_99 98英文版报道:WCD AUS 我国南方1例生殖器疱疹复发型野生株中扩增克隆出糖蛋白D基因序列。结果: 将野生株和Sav株DNA序列及氨基酸序列同HSV-2G株比较,发现其DNA同源性为99.2%,氨基酸同源性为99.1% 治疗方案:0.5,5/日10天;0.5/日tid 10天;0.5/日QD 10天 0.25/日10天;0.25/隔日10天;0.25/日x30 10天 对阿昔洛韦的敏感性降低可能是由病毒胸腺嘧啶激酶或DNA 聚合酶的突变引起。这些变异株的毒力与野生型病毒株相似。

  22. 防 治 策 略 中医药治疗 • 局部治疗： • 原则：清热解毒，燥湿杀虫。 • 常用药物：马齿苋、青黛、土茯苓、蛇床子、蚤休、公英、苦参、半枝莲、大黄、白鲜皮等外洗或湿敷。 • 全身治疗： • 原则：发作期治疗重在祛邪,治法为清热利湿解毒;非发作期治疗重在扶正祛邪,标本兼顾,治法为清热解毒或清热燥湿。 • 常用药物：板蓝根、甘草、泽泻、柴胡、龙胆草、生苡仁、 • 大青叶、当归、栀子、虎杖、黄柏、白花蛇舌草、马齿苋、车前 • 子、赤芍、土茯苓、苍术、黄芩、生地、木通、公英、银花、地丁等。

  23. 单纯疱疹病毒与妊娠的问题？？ 1、HSV感染与妊娠的相互影响 2、孕母HSV感染 3、母婴传播途径 4、新生儿HSV感染 5、孕妇HSV感染的检测评估 6、分娩方式及防治

  24. 妊娠一种特殊状态 • 孕妇的生理及病理与正常人群有差异 • 易初发或潜伏感染复发 • 可通过胎盘感染胎儿引起流产、死胎、畸形

  25. 单纯疱疹病毒与妊娠 尽管生殖器疱疹合并妊娠很常见，但小孩患新生儿疱疹的危险性并不大，特别是当在妊娠后期（妊娠第7～9月）之前就患上了生殖器疱疹。 在活产儿中新生儿疱疹的发病率：美国：1/1,800～5,000，英国：1/60,000，澳大利亚和法国：1/10,000，荷兰：1/35,000。 大多数患有生殖器疱疹的妇女能够生出健康的小孩

  26. 在怀孕之前就患过生殖器疱疹的妇女，将HSV传播给其婴儿的危险性很低。由于她们的免疫系统已经产生了抗体，这种抗体能够由血液通过胎盘进入胎儿体内。即使在分娩时产道内有HSV活动，抗体也有助于保护小孩。医生会采取措施来保护孩子的。

  27. HSV感染与妊娠的相互影响 • 妊娠可能影响GH的病情、复发率及复发的严重程度 • 妊娠期间HSV 感染对妊娠结局无显著影响 • 临近分娩时的感染和新生儿HSV 感染和相关疾病有关

  28. 研究显示，妊娠期天然杀伤细胞(NK)的细胞毒性减弱，可减少胎儿对胎盘的排斥反应，但却使母体更易感染HSV。且在妊娠期首次感染HSV病情较非妊娠妇女严重，可导致新生儿疱疹性脑病、疱疹性肝炎或播散性感染研究显示，妊娠期天然杀伤细胞(NK)的细胞毒性减弱，可减少胎儿对胎盘的排斥反应，但却使母体更易感染HSV。且在妊娠期首次感染HSV病情较非妊娠妇女严重，可导致新生儿疱疹性脑病、疱疹性肝炎或播散性感染 Frederick DM, Bland D, Gollin Y . Fatal disseminated herpes simplex virus infection in a previously healthy pregnantwoman . J ReprodMed,2002,47:591-596.

  29. 孕母HSV感染 • 妊娠期母体更易感染 HSV，且在妊娠期首次感染HSV病情较非妊娠妇女严重 • 母亲妊娠中感染的时间是新生儿是否发病及疾病的严重程度的决定因素。

  30. 孕母HSV感染 • 妊娠前三个月感染HSV，可经胎盘感染胎儿,引起流产、死胎、胎儿畸形 罕见 • 妊娠后三个月发生原发感染，对孕妇影响较大，孕妇易发生严重病变 Kriebs JM: Understanding herpes simplex virus: transmission,diagnosis, and considerations in pregnancy management. J Midwifery Womens Health 2008, 53:202-208.

  31. 母婴传播途径 • 宫内感染 经胎盘感染 经宫颈逆行感染 多见 • 产道感染 选择剖宫产

  32. 胎儿感染 胎儿及新生儿HSV感染都来自母亲 是否感染取决于母亲的感染与免疫状态 母亲妊娠期首次感染 所产婴儿 HSV发病率 50% ,而复发性GH患者所产婴儿 HSV发病率不到 3% Kesson AM. Paediatr Drugs. 2001;3(2):81-90. Management of neonatal herpes simplex virus infection.

  33. 新生儿HSV感染 • 主要为HSV-2感染 • 病死率高 • 新生儿感染HSV-1者较感染HSV-2者预后好 • 中枢神经系统受感染的新生儿能发育障碍 • 复发性GH较原妊娠期发性GH发生新生儿感染的机会明显低

  34. 新生儿感染HSV发病率 Country Population Rate of neonatal HSV USA Seattle, WA 1 in 3,200 USA Birmingham, AL 1 in 2,700 UK National voluntary reporting 1 in 60-70,000 Netherlands National 1 in 35,000 Norway National (CNS only) 1 in 25,000 Sweden Stockholm 1 in 15,000 Japan National 1 in 14-20,000 Kimberlin et al., clinical microbiology Reviews Jan,2004

  35. 新生儿HSV感染的表现 • ①全身播散型 • ②中枢神经系统感染型 • ③局限性感染型

  36. 产时及产后感染HSV • 播散性疾病 ~ 25% • DIC • Pneumonia • Hepatitis • CNS involvement (60% to 75%) • 脑炎 (CNS disease) ~ 30% • Seizures • Lethargy • Irritability • Poor feeding • Temperature instability • 皮肤，眼睛和口腔 (SEM disease) ~ 45% Kimberlin et al., clinical microbiology Reviews Jan,2004

  37. 病原学检查 细胞培养 金标准 抗原检测 血清抗体检 核酸检测

  38. Vero 细胞培养鉴定HSV-2标准株 HSV-2Sav感染(CPE) Vero细胞

  39. ELISA检测HSV病毒抗体? HSV IgM 阳性 近期感染 三月 HSV IgG 阳性 长期存在？ TORCH 优生优检测 Western Blot

  40. PCR或实时PCR检测病毒DNA • 组织样本：皮损，疱液或粘膜， CSF 羊水 • 敏感性 ：97-98% • 特异性 ：-100% • 优点 ： PCR:最敏感的方法，结果快 实时PCR：快速扩增， 定量分析病毒载量

  41. 如果母亲在妊娠最后三个月中患上生殖器疱疹，其小孩发生新生儿疱疹的危险性最大。这是由于新近感染疱疹的母亲还未产生足够的抗体来抵抗病毒，因而在小孩出生之前和出生时，就不能得到自然的保护。此外，新近获得的生殖器HSV感染通常很活跃，因此很可能在分娩期间，会有病毒出现在产道中

  42. 对于孕妇HSV感染的普遍性以及危害性已经引起人们的过度重视。妊娠晚期首次感染 GH是HSV垂直传播的最大危险因素，因此预防和处理妊娠晚期 HSV感染是降低胎儿或新生儿感染的关键。

  43. 妊娠合并生殖器疱疹的治疗 • 妊娠期原发生殖器疱疹或复发，可应用阿昔洛韦或伐昔洛韦治疗，剂量见下表。由于阿昔洛韦和伐昔洛韦尚未被批准应用于孕妇，因而在治疗之前应签署知情同意书。目前，在应用抗病毒治疗后，尚未发现胎儿畸形的病例，长期影响尚未进行评估

  44. Andrew,WW berlinlin DF .Valacyclovir therapy to reduce recurrent genital herpes in pregnant women Am J obset Gynecol 2007 Jan 196(1)17

  45. 妊娠合并生殖器疱疹的抗病毒疗法 Elena Anzivino,Herpes simplex virus infection in pregnancy and in neonate: status of art of epidemiology, diagnosis, therapy and prevention, Journal Virology 2009, 6:40

  46. 分娩方式 • 自然分娩：妊娠早中期感染，可以从妊娠32周起取阴道分泌物进行病毒培养。如果连续两次培养阴性，并且分娩时无生殖器疱疹皮损，可以进行自然分娩 • 剖宫产术：如果妊娠后三个月初次感染，目前分娩方式尚未达成共识。多数指南倾向于在妊娠最后4-6周行剖宫产术 Sauerbrei A, Wutzler P: Herpes simplex and varicella-zoster virus infections during pregnancy: current concepts of pre-vention, diagnosis and therapy. Part 1: herpes simplex virus infections. Med Microbiol Immunol 2007, 196:89-94.

  47. 防治措施 • 重视孕前及孕期教育，使易感个体了解其危险性，避免过度紧张。作为临床医师也应当注意单纯疱疹病毒严重并发症的发生及其不可预测性。以期同妇产科医师共同配合，达到最好的解决效果

  48. 我们已经开展的工作 HSV gG gD LATs 型特异性抗原 保护性抗原 潜伏和抗复发 诊断 治疗 LATs的抗凋亡作用 主动免疫 被动免疫 蛋白疫苗 核酸疫苗 基因工程抗体

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