Przemiany substancji obcych (ksenobiotyków) w organizmie człowieka

1. Przemiany substancji obcych (ksenobiotyków) w organizmie człowieka

2. Ksenobiotyki • To substancje nie będące naturalnym składnikiem organizmu i nie posiadające wartości odżywczych, a także nie syntetyzowane przez organizm, a więc są to substancje obce dla organizmu

3. Metabolizm substancji obcych w organizmie Etapy: • wchłanianie (absorpcja) • rozmieszczenie (dystrybucja) • przemiany biochemiczne (biotransformacja) • wydalanie

4. Wchłanianie • Wchłanianie substancji obcych zawartych w żywności odbywa się w przewodzie pokarmowym • Jama ustna – wchłaniają się nieliczne związki i w niewielkich ilościach • Żołądek – dobrze wchłania się alkohol, substancje o charakterze słabych kwasów oraz zasady • Jelito cienkie – główne miejsce wchłaniania większości ksenobiotyków

5. Wchłanianie • Na wchłanianie w żołądku duży wpływ ma kwaśne pH, enzymy trawienne, obecność pokarmu i bakterii

6. Wchłanianie Na wchłanianie w jelicie cienkim ma wpływ: • jego stan czynnościowy • skład i obecność pożywienia • skład mikroflory jelitowej

7. Przemiany (biotransformacja) ksenobiotyków • Zaabsorbowane w przewodzie pokarmowym związki ulegają biotransformacji, głównie w wątrobie i nerkach, do specyficznych metabolitów • Biotransformacja ma na celu przekształcenie ksenobiotyków w bardziej polarne, lepiej rozpuszczalne w wodzie związki - co ułatwia ich usuwanie z organizmu

8. Biotransformacja Procesy biotransformacji zachodzą przy udziale: • monooksygenaz – głównie wątroby (cytochrom P-450) • peroksydaz – znajdujących się w różnych narządach

9. Biotransformacja Reakcje metabolizmu ksenobiotyków w organizmie zachodzą w 2 fazach: • I faza obejmuje reakcje: hydroksylacji, utleniania, redukcji, hydrolizy • II faza - sprzęgania

10. Biotransformacja • Reakcje I fazy mają za zadanie przekształcić substancje obce w bardziej hydrofilowe i bardziej reaktywne pochodne

11. Biotransformacja • Reakcje II fazy (sprzęgania) polegają na łączeniu się ksenobiotyku, przekształconego w reakcjach I fazy, z innym związkiem występującym naturalnie w organizmie, tzw. czynnikiem endogennym: kwasem glukuronowym, octowym, siarkowym, glutaminowym, glicyną, glutationem

12. Biotransformacja • Reakcje II fazy – prowadzą z reguły do utworzenia produktów mniej toksycznych niż związek pierwotny, a więc są to reakcje detoksykacji

13. Biotransformacja • Na przebieg biotransformacji substancji obcych w organizmie wpływa wiele czynników biologicznych i środowiskowych takich jak:

14. Biotransformacja • wiek • płeć • uwarunkowania genetyczne • skład diety a także: stan zdrowia (choroby wątroby, jelit), rodzaj pracy (stres: temperatura, hałas, zmęczenie), ciąża

15. Biotransformacja Wiek • U noworodków aktywność enzymów biorących udział w biotransformacji stanowi ok. 20-50% aktywności występujących u osób dorosłych

16. Biotransformacja Płeć • U kobiet aktywność enzymów CYP1A2 i CYP2E1 jest często większa niż u mężczyzn • U mężczyzn z kolei większą aktywność ma cytochrom P-450

17. Biotransformacja Uwarunkowania genetyczne • Mogą występować mutacje genetyczne niektórych enzymów, np. • N-acetylotransferazy, co pozwala wyróżnić wśród populacji tzw. wolnych i szybkich acetylatorów

18. Biotransformacja Skład diety • może warunkować aktywność enzymów biorących udział w biotransformacji, np. niedobór białka obniża stężenie wielu enzymów

19. Biotransformacja W chorobach wątroby • Ulegają zaburzeniu reakcje sprzęgania z kwasem glukuronowym i siarkowym • Zmniejsza się zdolność reakcji utleniania i innych • Obniża się stężenie cytochromu P-450 i aktywność enzymów mikrosomalnych • Uszkodzenie wątroby może powodować większe wytwarzanie metabolitów o działaniu rakotwórczym

20. Transport Substancje zmetabolizowane i sprzężone w wątrobie transportowane są we krwi: • w postaci rozpuszczonych cząsteczek w osoczu, odwracalnie związanych z białkiem • lub w krwinkach czerwonych

21. Rozmieszczenie i odkładanie w organizmie • Na ogółsubstancje po biotransformacji ulegają w krótkim czasie wydaleniu z organizmu • Jednak kiedy często i stale wnikają do organizmu w dużych ilościach mogą się odkładać w niektórych tkankach, np. Pb w kościach, Hg w mózgu, J w tarczycy

22. Kumulacja • W tkance tłuszczowej kumulują się substancje lipofilne • Przy szybkiej utracie tej tkanki, np. w czasie odchudzania lub choroby, istnieje niebezpieczeństwo nagłego uwolnienia substancji, wzrostu jej stężenia we krwi, wątrobie, nerkach, mózgu – co może prowadzić do zatrucia

23. Kumulacja • Niektóre substancje kumulują się w tkance kostnej i mogą być praktycznie obojętne dla organizmu (Pb) lub działać szkodliwie (F – zmiany w szkielecie i zębach) • Pozostają w tkance kilka lub kilkanaście lat od przerwania ekspozycji – im większy był stopień ekspozycji tym dłużej związek się uwalnia z kości

24. Wydalanieksenobiotyków Są wydalane w postaci metabolitów lub w postaci niezmienionej głównie z: • moczem • kałem ale także z: • śliną • potem • wydychanym powietrzem

25. Wydalanie z moczem • Przez nerki z moczem są wydalane substancje chemiczne i metabolity dobrze rozpuszczalne w wodzie o małej masie cząsteczkowej, m.in.: • insektycydy fosforoorganiczne • kwasy organiczne • związki metali: Cd, Cr, nieorganiczne Hg

26. Wydalanie z kałem • Niektóre substancje po przemianach są eliminowane do żółci, z którą przechodzą do jelit i są wydalane z kałem • Tą drogą są wydalane substancje o dużej masie cząsteczkowej, dobrze rozpuszczalne w tłuszczach lub wodzie, m.in. insektycydy chloroorganiczne, PCB, WWA, związki metali-Pb, As, organiczne Hg