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La vancomycine n’est plus le traitement de référence des infections à S. aureus Jean-François Timsit INSERM U 823 Unive

La vancomycine n’est plus le traitement de référence des infections à S. aureus Jean-François Timsit INSERM U 823 Université Joseph Fourier Réanimation médicale polyvalente Grenoble. Vanco…has been….?.

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La vancomycine n’est plus le traitement de référence des infections à S. aureus Jean-François Timsit INSERM U 823 Unive

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  1. La vancomycine n’est plus le traitement de référence des infections à S. aureus Jean-François Timsit INSERM U 823 Université Joseph Fourier Réanimation médicale polyvalente Grenoble

  2. Vanco…has been….? • Depuis toujours la vanco est inférieure aux beta-lactamines anti-staphylococcique dans le traitement des SAMS • Depuis toujours la vancomycine diffuse mal • Il existe une augmentation des CMI à la vancomycine ses dernières années • Il existe des molécules qui se compare favorablement à la vancomycine en terme d’efficacité • L’augmentation des posologies de vanco n’est pas associée à une augmentation d’efficacité…. • Mais à une augmentation de la toxicité…

  3. Vanco…has been….? • Depuis toujours la vanco est inférieure aux beta-lactamines anti-staphylococcique dans le traitement des SAMS • Depuis toujours la vancomycine diffuse mal • Il existe une augmentation des CMI à la vancomycine ses dernières années • Il existe des molécules qui se compare favorablement à la vancomycine en terme d’efficacité • L’augmentation des posologies de vanco n’est pas associée à une augmentation d’efficacité…. • Mais à une augmentation de la toxicité…

  4. Antibiotiques lentement bactéricides temps dépendantTime-kill curves (MIC X 4) Bactericidal titer (log10 cfu/ml) P<0.001 hours Small PM et al – AAC 1990; 34:1227

  5. 60 SASM infection 50 47 50 40 34 Mortalité liée à l’infection (%) 30 20 10 0 0 Cloxacilline (0/10) SARM*(11/22) SASM*(14/41) Vancomycine (8/17) Moindre efficacité de la vancomycine dans les infections à SASM • 63 patients recevant un traitement efficace > 48 h • par vanco (n = 31 ; 17 SASM ; 20 SARM) ou cloxacilline (22 SASM) Gonzalez C et al. Clin Infect Dis 1999; 29: 1171-1177.

  6. Bactériémie récidivante à S. aureus:Facteurs de risque Pas de récidive Rechute OR AOR (n = 271) (n = 23) 18,2 Présence de corps étranger* 56 (21 %) 19 (83 %) 16,9 [6,0-60] 4,1 Vancomycine* 145 (53 %) 19 (82 %) 3,5 [1,2-12,7] 4,1 Hémodialyse* 75 (27 %) 14 (61 %) 1,6 1,4 Diabètes 63 (23 %) 7 (30 %) - 1,0 85 (31 %) 7 (30 %) - SARM 0,9 Infection métastatique 79 (29 %) 6 (26 %) - *Interaction significative entre les 3 variables Fowler et al, JID 1999; 179: 1157-61

  7. Vanco…has been….? • Depuis toujours la vanco est inférieure aux beta-lactamines anti-staphylococcique dans le traitement des SAMS • Depuis toujours la vancomycine diffuse mal • Il existe une augmentation des CMI à la vancomycine ses dernières années • Il existe des molécules qui se compare favorablement à la vancomycine en terme d’efficacité • L’augmentation des posologies de vanco n’est pas associée à une augmentation d’efficacité…. • Mais à une augmentation de la toxicité…

  8. Diffusion tissulaire des glycopeptides Organe Vancomycine1-6 Téicoplanine7-9 Osseux ≤ 15 % ≤ 60 % LCR ≤ 20 % ≤ 10 % ELF ≤ 20 % - Muscle ~ 30 % ~ 40 % 1. Graziani 1988; 2. Matzke 1986; 3. Albanese 2000; 4. Georges 1997; 5. Lamer 1993; 6. Daschner 1987; 7. Wilson 2000; 8. Stahl 1987; 9. Frank 1997;

  9. Quel objectif de concentration?? Log 10 cfu/ml S aureus ATCC 25923 CMI=CMB=2 mg/l temps Modèle de méningite expérimentale à S. aureus Nagl et al – AAC 1999; 43:1932

  10. Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le site ? • Pour être actif il faut [C] tissulaire = 4 X CMI et ce pour un temps de contact prolongé.Nagl M. AAC 1999 ; 43 : 1932-4 • Mauvaise diffusion tissulaire : [C]plasm/ [C]tis = 6-10 C tissulaire à 6 heures < 4 CMI

  11. Vancomycine et poumon Lamer et al. AAC. 1993.

  12. Objectif de concentration au site infecté Diapo Pr Michel Wolff

  13. Glycopeptides • Activité bactéricide temps-dépendante sur les staphylocoques et les streptocoques • Efficacité maximale si concentrations maintenues en permanence au dessus de la CMB de la bactérie. • Bactéricidie lente (24 heures) < Péni M sur les SASM • Diffusion mediocre  • Activité sur la paroi   Biofilm 

  14. Vanco…has been….? • Depuis toujours la vanco est inférieure aux beta-lactamines anti-staphylococcique dans le traitement des SAMS • Depuis toujours la vancomycine diffuse mal • Il existe une augmentation des CMI à la vancomycine ses dernières années • Il existe des molécules qui se compare favorablement à la vancomycine en terme d’efficacité • L’augmentation des posologies de vanco n’est pas associée à une augmentation d’efficacité…. • Mais à une augmentation de la toxicité…

  15. S aureus dont la résistance est homogène à la methicilline… Smith TL et al – N eng J Med 1999; 340:493 SARM sensible aux gp SARM VISA : épaississement paroi

  16. High MICs and failure MRSA BSI Vancomycin > 24h Survival > 24h Loidise et al - AAC, Sept. 2008, p. 3315–3320

  17. High MICs and mortality 414 septicémies traitée par vancomycine (*) Information about Vancomycin concentration are lacking Loidise et al - CID. 2008

  18. Les CMI à la Vanco montent… Robert J et al. JAC 2006;57:506-10 (Pitié-Salpêtrière)

  19. (Number of strains) (Number of strains) 49 43 43 36 45 147 49 43 43 36 45 147 Evolution du niveau de sensibilité à la vancomycine et à la teicoplanine (CMI par E-test)SARM gentamicine-sensible (n=370) vancomycine teicoplanine J. Robert JAC 2006

  20. Vanco…has been….? • Depuis toujours la vanco est inférieure aux beta-lactamines anti-staphylococcique dans le traitement des SAMS • Depuis toujours la vancomycine diffuse mal • Il existe une augmentation des CMI à la vancomycine ses dernières années • Il existe des molécules qui se compare favorablement à la vancomycine en terme d’efficacité • L’augmentation des posologies de vanco n’est pas associée à une augmentation d’efficacité…. • Mais à une augmentation de la toxicité…

  21. Caractéristiques pharmacocinétiques du linézolide (1) • Concentrations à l’état d’équilibre dans différents milieux biologiques (administration répétée chez un nombre limité de sujets volontaires) 1) RCP ZYVOXID®. Dictionnaire Vidal 2004.

  22. LINEZOLIDE dans les pneumonies nosocomiales • Modèle de pneumonie hématogène à souche GISA, le linézolide comparé à la vanco a permis de réduire significativement les comptes bactériens et d’augmenter la survie • Bacteriostatique

  23. Cumul 2 études Linezolid vs Vancomycine Méta-Analyse rétrospective de 2 études d’équivalences. Essais prospectifs, randomisés, contrôlés vs placebo. Double aveugle, analyse en intention de traiter (ITT). - Linézolide 600 mg/12 h ± Aztréonam 1-2 g/8 h pdt 7-21 j - Vancomycine 1 g/12 h ± Aztréonam 1-2 g/8 h pdt 7-21 j Sélection des patients avec VAP Kollef M et al, ICM 2004, 30:388-394

  24. Cumul 2 études Linezolid vs Vancomycine Rétrospectif Ventilator Associated Pneumonia p = 0,02 p = 0,06 p = 0,07 p = 0,001 Kollef. ICM. 2004.

  25. Linezolid vs Vancomycine Cumul 2 études Rétrospectif Kollef et al. ICM. 2004.

  26. Linezolid vs Vancomycine Cumul 2 études Rétrospectif Kollef et al. ICM. 2004.

  27. Cumul 2 études Linezolid vs Vancomycine Rétrospectif Ventilator Associated Pneumonia p = 0,15 p = 0,07 p = 0,19 p = 0,02 Kollef. ICM. 2004.

  28. Linezolid vs Vancomycine Cumul 2 études Rétrospectif Kollef et al. ICM. 2004.

  29. LNZ vs comparator: a meta-analysis Falagas et al - Lancet Infect Dis 2008; 8: 53–66

  30. Daptomycine • Lipopeptides • Activité sur SARM, SERM, GISA, PRSp et VRE • Bactéricidie concentration-dépendante (Cmax et ASC) • Forte fixation protéique • 1 inj. /24h = 4mg/kg en 30 mn • Non compatible avec les sol. glucosées • Élimination rénale / adaptation si ins rénale? (fin d’EER, AUC, CPK++)

  31. Activities of Ceftobiprole, Linezolid, Vancomycin, and Daptomycinagainst Community-Associated and Hospital-AssociatedMethicillin-Resistant Staphylococcus aureusLeonard et al AAC Aug. 2008, p. 2974–2976 HA MRSA 100 CA-MRSA and 100 clinical HAMRSA strains Patients at the Detroit MedicalCenter CA MRSA Daptomycine:bactericidie 1.6- 2 heures Ceftobiprole: 8 heures Vanco 8 heures Linezolide>24 heures

  32. 48th ICAAC - C1-141Antimicrobial Activity of Daptomycin and Comparators Tested Against S. aureus from 20 USA Hospitals in 2005-2008: Evaluation of Potency TrendsH. S. SADER, T. R. FRITSCHE, P. R. RHOMBERG, R. N. JONES;

  33. Daptomycine et poumon Pertel et al – CID2008;46:1142–1151

  34. 2006; 355: 653-65 Fowler VG et al "Daptomycin is not inferior to standard therapy for S. aureus bacteremia and right-sided endocarditis" Essai ouvert Dapto 6mg/kg..Doses plus élevées? Traitement de référence ? Dosage ? Effets indésirables

  35. Daptomycin vs vancomycin ° gentamicin – bacteremia MRSA a,b:Success rate Rehm SJ et al – JAC 2008 doi:10.1093/jac/dkn372

  36. Mars 07 • Dérivé de la vancomycine • Efficacité in vitro > vancomycine • Bactéricide sur CG+ • Actif sur : SARM, VISA, VRSA • VRE (sauf Van A) • Posologie 10 mg/kg x 1/24 h • Développement en cours : • - infect. « compliquées » peau et tissus mou • - PAVM • - bactériémies

  37. Baseline pathogen Pooled clinical cure rates at TOCa TLV% (n/N) VAN% (n/N) Difference,% (95% CI)b Single Gram+d 85 (139/164) 76 (125/165) 8.9 (0.3, 17.5) MRSA 82 (72/88) 74 (86/116) 7.9 (-3.5, 19.3) MSSA 88 (51/58) 75 (27/36) 12.2 (-4.2, 28.8)c S. pneumoniae 93 (13/14) 92 (11/12) 1.2 (-22.7, 26.3)c apatients with mixed Gram+/Gram- infection are not included; btwo-sided confidence interval (CI); c CI uses Agresti-Caffo adjustment; dincludes infections with Enterococcus spp K-530Telavancin for Treatment of Hospital-Acquired Pneumonia (HAP) Caused by MRSA and MSSA: The ATTAIN StudiesE. RUBINSTEIN1, G. R. COREY 2, M. E. STRYJEWSKI 2,3, J. L. VINCENT 4, J. Y. FAGON 5, M. H. KOLLEF 6, M. M. KITT 7, H. D. FRIEDLAND 7, On Behalf Of The Attain Study Group; 1Univ. of Manitoba, Winnipeg, Canada, 2DCRI, Durham, NC, 3CEMIC, Buenos Aires, Argentina, 4HÙpital Erasme, Brussels, Belgium, 5HÙpital EuropÈen Georges Pompidou, Paris, France, 6Washington Univ., St. Louis, MO, 7Theravance, Inc., South San Francisco, CA 85 % 76 % 48th ICAAC Oct 2008

  38. Pooled clinical cure rates (ME patients) at TOC, % (n/N ) VAN MIC μg/mL ≤0.5 a ≥1 b Treatment group TLV VAN TLV VAN S. aureus 89% (33/37) 79% (22/28) 87% (74/85)c 74% (78/105) MRSA 92% (11/12) 86% (12/14) 86% (50/58) 75% (66/88) MSSA 88% (22/25) 71% (10/14) 89% (24/27) 71% (12/17) aAll MICs are 0.5 μg/mL, except for 1 TLV patient with MIC ≤ 0.25 μg/mL.bAll MICs are 1 μg/mL, except for 2 TLV patients with MIC = 2 μg/mL.c p<0.05 vs VAN Telavancin for Hospital-Acquired Pneumonia Caused by S. aureus: Efficacy Analysis According to the In Vitro Susceptibility to VancomycinG. R. COREY1,2, E. RUBINSTEIN 3, T. LALANI 2,1, M. H. KOLLEF 4, A. F. SHORR 5, F. GENTER 6, S. L. BARRIERE 6, H. D. FRIEDLAND 6, On Behalf Of The Attain Study Group; 87 % 74 % p<0.05 vs VAN 48th ICAAC Oct 2008

  39. Vanco…has been….? • Depuis toujours la vanco est inférieure aux beta-lactamines anti-staphylococcique dans le traitement des SAMS • Depuis toujours la vancomycine diffuse mal • Il existe une augmentation des CMI à la vancomycine ses dernières années • Il existe des molécules qui se compare favorablement à la vancomycine en terme d’efficacité • L’augmentation des posologies de vanco n’est pas associée à une augmentation d’efficacité…. • Mais à une augmentation de la toxicité…

  40. Vancomycine: AUIC et SARM: infections respiratoires Cut off: AUIC24   Guérison clinique Eradication 345 866 Moise PA et al. Am J Health Syst Pharm 2000

  41. La relation PK – efficacité n’est pas évidente Analyse rétrospective de 102 pneumonies nosocomiales à SARM diagnostiquée par LBA quantitatif Meghan N. Jeffres et al - Chest 2006;130;947-955

  42. La relation PK – efficacité n’est pas évidente Meghan N. Jeffres et al - Chest 2006;130;947-955

  43. Vanco…has been….? • Depuis toujours la vanco est inférieure aux beta-lactamines anti-staphylococcique dans le traitement des SAMS • Depuis toujours la vancomycine diffuse mal • Il existe une augmentation des CMI à la vancomycine ses dernières années • Il existe des molécules qui se compare favorablement à la vancomycine en terme d’efficacité • L’augmentation des posologies de vanco n’est pas associée à une augmentation d’efficacité…. • Mais à une augmentation de la toxicité…

  44. Dosages des glycopeptides+++ • Grosse variabilité inter-individuelle • neutropéniques: 1 g de vancomycine • concentration au pic de 8.9 à 80 mg/l !!!(Van der Auwera; AAC 91; 35:451) • Enfants neutropéniques: dose de vanco nécessaire pour TR entre 5 et 15 mg/l variable entre 40 et 100 mg/kg (Chang 1994) • Taux de16-20 mg/l (V) à atteindre au résiduel • Taux de 20- 30 mg/l en HPLC (T)

  45. Infections à SARM traitées par vancomycine (95 patients, 77% pneumonies) Cible: Population TR > 15 mg/l & TR >= CMI x 4 Hidayat et al.- Arch Intern Med. 2006;166:2138-2144

  46. L’augmentation des posologies n’est pas sans conséquences Renal toxicity was defined as either a 0.5-mg/dLincrease from baseline in SCr or a ≥50% increase inSCr based on serial SCr measurements. Jeffres et al - Clin Ther. 2007;29:1107–1115

  47. Vanco: Molécule de référence qui n’a pas démérité Bactéricidie modeste Diffusion médiocre Tolérance moyenne Incontestable « problème » avec les CGP SARM +++ VRE Nouvelles molécules intéressantes, actives, encore mal connues a coté du LNZ Place de la dapto? Nouvelles molécules…. Combinaisons…

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