BIOFARMASETIKA I

1. BIOFARMASETIKA I Definisi Mekanisme Transport Faktor-faktor yg Berpengaruh

2. DEFINISI Faktor Lain : Fisiologis, Patologis,Lingkungan Sifat Fisiko kimia obat dan bentuk sediaan Bioavailabilitas: Jumlah dan kecepatan obat aktif sampai ke sistemik Respon : Terapi, Toksik

3. PARAMETER BIOAVAILABILITAS MTC CpMAKS MEC tMAKS Jumlah : Cpmaks, AUC Kecepatan : tmaks, Cpmaks

4. Pentingnya Bioavailabilitas Zat Aktif A X mg Kapsul Tablet Suspensi Bioavailabilitas Bisa berbeda Tablet Pabrik A Tablet Pabrik B Tablet Pabrik A batch I Tablet Pabrik A batch II

5. Mekanisme Transport • Difusi Pasif • Transport Aktif • Difusi Fasilitatif • Transport Konvektif • Pinositosis • Pasangan Ion

6. Mekanisme Transport

7. Persamaan • Difusi Pasif (Hukum Ficks I) dQb D A P ---- = -------- (Cg – Cb) dt ∆Xm • Transport Aktif/Fasilitatif (Mikaelis-menten) dC VmC --- = - ---------- dt km+ C

8. Tahapan Absorbsi • Dissolusi: Obat melarut dalam cairan GI • Permeasi: Obat melarut dalam membran GI masuk ke darah Salah satu atau keduanya bisa menjadi rate limiting step.

9. Dissolusi Persamaan Nerst-Burner (Noyes-Whitney) dQ D S (Cs – CGI) ---- = ---- dt h dQ D S Cs ---- = ---- dt h dQ = K Cs S dt b = Kecepatan disolusi Intrinsik QS-1 Dh-1CS t

10. Permeasi/Absorbsi • Difusi Pasif (Hukum Ficks I) dQb D A P ---- = -------- (Cg – Cb) dt ∆Xm dQb D A P ---- = -------- (Cg) dt ∆Xm dQ = DAP ∆Xm-1 Cgdt B = Fluks Total Q = JT t

11. Factors affecting on Oral Absorbstion • Sifat Fisiko kimia Obat • Formulasi bentuk sediaan • Fisiologis/patologis saluran cerna • Lingkungan saluran cerna

12. Sifat fisikokimia Obat • Koefisien Partisi Koef Partisi naik abs naik sampai maksimal lalu turun • Koef. Partisi Semu berpengaruh pada : • Kecepatan Disolusi • Kecepatan permeasi % Abs Log Popt

13. kefisien partisi Obat Koef Partisi Absorbsi Barbital 0,7 12 Aprobarbital 4,9 17 Fenobarbital 20 Butatal 10,5 23 P dipengaruhi oleh jenis atom dan posisi penyusunannya membentuk molekul P terlalu kecil, RLS pada tahap permeasi, diatasi dengan prodrug, ex: pirampisilin, bekampisilin, fenazetin

14. Parttion Coefficient-BioavailabilityLog P (oktanol/water) at pH 7,4 • > +1 * membran permeability generally not a problem * if MW > 400, permeability can be affected * if the molecule is an anion & MW > 400 permeability can be a significant problem -1 to +1 * permeability may be slow * narrow absorption window/or large dose may limit complete absorption < -1 * membrane permeability may limit absorption unless a carrier mediated prosess is involved in absorption

15. The Rule of 5 States that Poor Absorption • There are more than 5 H-bond donors (expressed as the sum of OH & NH) • There are more than 10 H-bond aceptors (expressed as the sum of N & O) • The MW is over 500 • The log partition coefisient is over 5 • Compound classes that are subtrates for biological transporters are exception to the rule

16. Sifat Fisika Kimia • Konstanta disosiasi (pKa) bersama dengan pH medium menentukan fraksi obat dalam bentuk molekul (persamaan Henderson-hasselbalch) pH = pKa+log fi – log fu, untuk asam pH = pKa+log fu – log fi, untuk basa

17. Konstanta disosiasi (pKa) pH – partision hypothesis: 1.untuk memprediksi ratio konsentrasi dalam dua kompartemen setelah proses transport selesai: ex: berapakah perbandingan konsentrasi asam salisilat (pKa 2,9) yang ditransport dari kompartemen A (pH 7,3) ke kompartemen B (pH 6,4) setelah transport selesai 2.Obat asam mudah ditransport dari medium dengan pH rendah, dan sebaliknya. Kalo obat bersifat amfoter?

18. Konstanta disosiasi (pKa)Absorbsi asam lemah dalam lambung dan dalam usus: pH lambung lebih kecil dibanding pH usus, tapi absorbsi lebih cepat dilambung!? % Absorbsi

19. Sifat fisika kimia • Ukuran molekul dan bentuk molekul berpengaruh pada kecepatan disolusi maupun permeasi RT D = ------- 6 πηrN Transport konvektif lewat pori (4 Ao), ex urea, metanol, formamid

20. Sifat fisika kimia • Stabilitas obat Hilangnya obat dari saluran cerna: absorbsi vs degradasi apparent rate konstan (Kapp)=Ka+k Dapat untuk prediksi abs maksimal k P2 jika k maka, P1 = 0,5 P2 -- = --- -- = 2 P1=0,333(P1+P2) Ka P1 Ka Abs maks = 30 % Absorbsi pinisilin (asam lemah) cepat dalam pH sekitar 4 dibanding pH asam (1-3)?

21. FAKTOR FORMULASI BENTUK SEDIAAN • Bentuk sediaan: padat, cair • Ukuran partikel serbuk Luas permukaan spesifik ↑ dg penurunan ukuran partikel ex : nitrofurantoin mikrokristal (<10 mikron) absorbsi lebih baik drpd makrokristal (74 -177 mikron) contoh lain:griseovulvin, fenazetin, sulfadiazin

22. Faktor formulasi bentuk sediaan • Efek pH Mencampur obat yang bersifat asam lemah dengan bahan yang basa Prinsip: persamaan henderson-hasselbalch • Bentuk garam mengganti H+ pada obat asam dengan kation lain (counter ion), semakin kecil conterion disolusi semakin baik

23. Faktor formulasi bentuk sediaan • Penggunaan surfaktan dalam formulasi kadar kecil dibawah CMC akan memberikan efek pembasahan, jika surfaktan membentuk misal akan terjadi incorporasi ex: asam benzoat+polisorbat 80/Na lauril sulfat Sulfadiazin+dioktil sodium sulfosuksinat

24. Faktor formulasi bentuk sediaan • Polimorfisme dan amorfisme Kloramphenikol palmitat: kristal A kristal B→Absorbsi lebih baik Novobiosin: Kristalin Amorf→Absorbsi lebih baik

25. Faktor formulasi bentuk sediaan • Penggunaan solvat/hidrat yang berbeda % larut Eritromisin dihidrat 80 Eritromisin monohidrat Eritromisin anhidrat 20 Waktu (menit)

26. Faktor formulasi bentuk sediaan • Kompleksasi Obat+kompleksan Obt-kompleksan Obat (plasma) Kompleksasi dengan senyawa sukar larut akan menurunan kelarutan (susteain release) dengan senyawa mudah larut dg ikatan reversibel kelarutan meningkat ex : furosemid, piroksikan, dexametason, dll membran

27. kompleksai Peningkatan absorbsi dipengaruhi oleh: • Kelarutan zat pengompleks • Kekuatan ikatan antara obat dan zat pengompleks (ditunjukkan dengan harga konstanta kesetimbangan terbentuknya kompleks dapat dianalisis dengan: spektra IR, difraksi sinar X

28. Faktor formulasi bentuk sediaan • Pembentukan dispersi padat - melting methode - solven methode - combination kemungkinan yang bisa terjadi: - pembentukan kompleks - terbentuk larutan padat - terbentuk dispersi padat - terbentuk polimorf yang berbeda - terbentuk amorf Contoh: griseovulvin + PEG atau PVP

29. Faktor formulasi bentuk sediaan • Pembentukan prodrug - menambah kelarutan dalam air: pembentukan ester fosfat/suksinat dari prednisolon/deksametason - menambah kelarutan dalsm lipid: N-asiloksialkil alupurinol

30. Faktor formulasi bentuk sediaan • Modifikasi eksipien: pengisi, penghancur, lubrikan, pengikat, SR agent penggunaan lubrikan hidrofobik menurtunkan kecepatan dissolusi asam stearat pada jumlah>5%, dissolusi turun secara signifikan Penghancur pengaruhnya kecil jika zat bersifat sangat hidrofobik.

31. Pengaruh Faktor Fisiologi

34. hati Sekresi empedu ke duodenum, Reabsorbsi empedu dari ileum Sekresi pankreas:enzim, air, bicarbonat

37. LAMBUNG • Bagian Proksimal (fundus dan bodi lambung) Sebagai penampung Dinding otot mempunyai tegangan yang kecil, mudah mengembang menjadi + 1 liter • Bagian Antrum Gerakan mengaduk Pompa pengosongan lambung Dinding lambung tersusun atas 4 lapis: mukosa, sub mukosa, muscularis mukosa, serosa Mukosa : sel epitel columner (sekretori sell: 2 l getah lambung/hari), proliferasi cepat (pembaharuan 1-3 hari pH : 1 – 3,5 (dengan siklus diurnal)

38. USUS KECIL • Permukaan ditutupi oleh vili (10 – 40 vili/mm2, dengan panjang 0,5 – 1,5 mm) • Setiap vili mengandung mikrofili (600 mikrovili/vili) • Tersusun atas sel goblet yang mensekresikas mukus (musin: kompleks glikoprotein) • Akibat sekresi pankreas maka pH naik menjadi 5,7 – 7,7. Fungsi sekresi pankreas: melindungi epitel, mencegah inaktivasi enzim pankreas, mencegah pengendapan asam-garam empedu

39. Intestinal villi small intestine. Villi partly are opened by longitudinal cut.1-epithelium of mucous membrane; 2-goblet cells (unicellular glands); 3-net of blood capillars ofvilli; 4-central lymphatic sinus (capillars) of the fiber; 5-arteria of the fiber; 6-vein ofvilli; 7-net blood-vessels and lymphatic vessels of the mucous membrane; 8-lymphoid nodule.

40. USUS BESAR • Bagian proksimal (cecum, ascending colon, sebagian transverse colom): mengabsorbsi air dan elektrolit • Bagian distal (sebagian transverse colon, descending colon, rectum, dan anal): menyimpan feses, mendorong feses • Mampu menerima 500 ml cairan/hari, air diserap sehingga menjadi masa padat (feses) • pH: 7- 8

41. STRUKTUR MEMBRAN • Model lipid bilayer • Model membran globuler • Model kristal cair • Model mozaik cair

42. In the next page

44. Lipid bilayer (Davson-Danielli Model)

45. Fluid mosaic models of Singer and Nicolson

46. Integral and peripheral protein

47. Physiological Factors Governing Drug Absorbtion • Componen and properties of GI fluid • Gastric Emptying • Intestinal transit • Blood flow depend on psicological and hormonal condision, sex, age, food 5. Thickness and fluidity of membrane

48. 1. komponen dan sifat GI Fluid • pH: kecepatan disolusi, ratio ion – molekul (koef partisi), stabilitas obat • Garam empedu Garam empedu mengandung surfaktan (garam dari asam glikokolat dan asam taurokolat), membantu pembasahan obat lipofil: griseofulvin dianjurkan setelah makan kompleks neomisin dan kanamisin dengan garam empedu akan mengendap sehingga tidak bisa diabsorbsi

49. Sifat dan komponen GI Fluid (cont…) • Enzim pankreas menghidrolisis klorampenikol palmitas pankreatin dan tripsin dapat mendeasetilasi obat dengan gugus N-asetil d) Viskositas masa di lambung/di usus: ditentukan oleh makanan dan mukus, mukus sangat kental mengganggu proses disolusi berpengaruh terhadap kecepatan disolusi, kecepatan pengosongan lambung, dan transit intestinal

50. 2. Pengosongan Lambung Dinyatakan dengan: waktu pengosongan lambung, kecepatan pengosongan lambung, dan t1/2 pengosongan lambung Dipengaruhi oleh:viskositas massa lambung, suhu masa, energi yang tersimpan dalam masa lambung, dan faktor psikis Beberapa obat berpengaruh (metoklopramid) Berpengaruh pada: stabilitas obat, kecepatan obat sampai ke usus dengan A yang besar, disolusi obat (pH)