IMUNOLOŠKA NEREAKTIVNOST-TOLERANCIJA

1. IMUNOLOŠKA NEREAKTIVNOST-TOLERANCIJA

2. DEFINICIJA: • Nesposobnost organizma da imunološki reaguje na na nadražaj specifičnim Ag-om. • Prirodna (urođena)-nastala u toku intrauterinog razvoja ploda • Stečena – kasnije , u toku života • Zavisi od: imunološke kompetencije i genetske konstitucije jedinke • prirode Ag, njegove količine i načina aplikacije

3. Odgovor limfocita na antigene Aktivacija limfocita – razvoj specifičnog imunog odgovora Inaktivacija limfocita (anergija) – tolerancija Eliminacija limfocita (apoptoza) -tolerancija

4. Vrsteantigena • Imunogeni antigeni –su antigeni mikroorganizama, dovode do imunog odgovora • Tolerogeni antigeni- sopstveni antigeni indukuju toleranciju u kojoj limfociti bivaju funkcionalno inakivisani ili ubijeni • Ignorisanje –limfociti ne primećuju prisustvo najčešće sopstvenih antigena

5. Imunološka tolerancija ili specifična nereaktivost • stanje nastalo aktivnim procesom, • kontaktom imunološkog sistema sa dotičnim antigenom, • kada dolazi do pormena u specifičnom klonu limfocita u smislu njegove inaktivacije ili blokade delovanja

6. Imunološka tolerancija u užem smislu • centralna nereaktivnost, • dolazi do inaktivacije specifičnog klona limfocita, • izostaje njegovo sazrevanje i stvaranje efektora imunološke reakcije na sopstvene antigene u centralnim limfnim organima

7. Imunološka tolerancija u širem smislu • Periferna nereaktivnost • Ako je došlo do aktivacije spcifičnog klona limfocita i nastanka efektora imunološke reakcije, njihovo dalje stvaranje ili delovanje na sopstvene antigene u perifernim tkivima, zakočno raznim mehanizmima potiskivanja i imunoregulacijom

8. Nespecifična nereaktivnost Odnosi se na sve ili većinu antigena i može biti posledica: • naslednog poremećaja imunološke reaktivnosti • -urođena ili primarna imunodeficijecija, • sekundarna imunodeficijencija u toku neke bolesti, ili posle primene imunosupresiva

9. PRIRODNA (urođena) IMUNOLOŠKA TOLERANCIJA na sopstvene Ag • Razvuja se intrauterino • Kada imunološki sistem u svojoj nezreloj fazi (prenanalno i perinatalno ) dođe u kontakt sa Ag umesto da nastane sepcifična stimulacija i aktivacija određenog klona limfocita, dolazi do njegove inaktivacije • Ovakva reakcije je rezultat imunološke nezrelosti limfocita i APĆ.

10. Autotolerancija

11. Autotolerancija- sopstveni antigeni normalno indukuju toleranciju Indukcija tolerancije limfocita na određeni Ag može biti korisna u sprečavanju ili kontroli neželjene imunološke reakcije: lečenje alergija lečenje autoimunih bolesti prevencija odbacivanja transplantiranih organa

12. Urođena tolerancija • Imunološki sistem in utero dolazi u dodir samo sa sopstvenim Ag-koji su izloženi i dostupni prepoznavanju od imunološkog sistema, • ne dolazi u kontakt sa stranim Ag • Razvija se tolerancija prema sopstvenim Ag

13. kako nastaje? • nastaje intrauterino procesom eliminacijeklonova limfocita koji bi posnatalno reagovali sa sopstvenim Ag • To je Burnetova teorija klonske selekcije: • u toku sazrevanja iminološkog reagovanja i nereagovanja dolazi do pozitivne i negativne selekcije u timusu- važnu ulogu imaju timusne epitelne ćelije i druge APĆ.

14. Uloga timusa • timusni epitel, timozin i timopoetin važni su u sticanju: • imunološke kompetentnosti, • imunološke reaktivnosti • i prepoznavanju stranog i sopstvenog

15. Da je Intrauterino razvijanje tolerancije proces, dokazano I eksperimentalno • ako se u ranoj fazi intrauterinog razvoja odstrani neki organ, i čuva in vitro da bi se diferencirao, a zatim transplantira životinji u odraslom dobu , ona ga odbacuje kao stran, pošto se intrauterino nije razvila prirodna tolerancija

16. Indukovana tolerancija • inokulacijom solubilnih i korpuskularnih Ag životinjama u toku intauterinog razvoja moguće je izaivati imunološku toleranciju na Ag u posnatalnom periodu • Indukovana tolerancija na solubilne Ag trajekraće od korpuskularnih Ag, ali u oba slučaja za održavanje tolerancije neophodno je dodavati strane Ag

17. Sopstveni Ag • Sopstveni Ag zadovoljavaju uslov doživotne tolerancije: • Prisutni su in utero i dostupni su imunološkom aparatu za prepoznavanje i ostaju stalno prisutni u organizmu posnatalno

18. Imunološki sekvestrirana tkiva • Neka sopstvena tkiva anatomski su izolovana od limforetikularnog sistema, nisu nikada u kontaktu sa cirkulacijom • Ona se ne prihvataju kao sopstvena, • na njih nije nastala prirodna tolerancija u toku intrauterinog razvoja • To su: Ag uvealnog tkiva i očnog sočiva, mozga, tireoidne žlezde, majčinog mleka, spermatozoida posnatalno ako dođu u kontakt sa imunološkim sistemom nastaju autoimune bolesti

19. SPECIFIČNA TOLERANCIJA U ODRASLOM DOBU • Što je organizam imunološki zreliji u posnatalnom periodu to je teže izazvati imunološku toleranciju • Ona je moguća kod imunosuprimiranih • I ako se radi o solubilnim Ag • Facilitirajući efekat IgA i IgG 4antitela koja ne vezuju Complement: vezuju se za receptore na površini ćelija alotransplantata i sprečavaju delovanje citotoksičnih T limfocita.

20. Faktori koji utiču na toleranciju • Zrelost imunološkog sistema obrnuto je strazmerna imunološkoj toleranciji • Genetska konstitucija domaćina:osobe koje boluju od Wiskott-Aldrich-ovog sindroma ne reaguju na polisaharidne Ag • Imunološka nereaktivnost je posledica odsustva odgovarajućih gena, jer ukupnu imunološku reaktivnost nadziru geni

21. Svojstva antigena • Da li će organizam reagovati na Ag imunim odgovorom ili tolerancijom zavisi od: • prirode Ag, odnosno strukuture • Količine (doze Ag) • Put njegovog unošenja

22. Priroda antigena • Što je veća imunogenost Ag , manja je mogućnost njegovog tolerogenog delovanja • Rastorljive supstance, zaobilaze makrofage kao APĆ- lakše izazivaju toleranciju • Agregirani, slepljeni molekuli ili čestice bolji su imunogeni, mikroorganizmi i njihovi produkti-teže dovode do tolerancije

23. Relativna molekulska masa • RMM i veličina Ag obrnuto su srazmerne njihovoj sposobnosti da dovedu do tolerancije • Ag koji su polimeri, tj timus nezavisni teže dovode do tolerancije • Kada se razgrade na monomere ,postaju dobri tolerogeni (manja RMM i veličina, a specifičnost ostaje nepromenjena)

24. Tolerancija na Ag alotransplantata • Može se postići unošejem velikih doza mrtvih ćelija dotičnog tkiva ili ćelijskih ekstrakata tog tkiva pre transplantacije tzv.preimunizacija • Nasuprot tome preimunizacija živim ćelijama pojačava reakciju odbacivanja kalema

25. Način unošenja antigena • Intravensko unošenje solubilnih Ag pogoduje toleranciji • Limfociti bivaju izloženi prevelikoj dozi Ag, dolazi do blokade receptora što dovodi do njihove inaktivacije • Intradermalno i subkutano unošenje izaziva imunološku reakciju

26. Brzina zlučivanja Ag • Ag koji se brzo izlučuju iz organizma , lakše izazivaju toleranciju • Imunogeni koji su lako rastvorljivi ili sasvim nerastvorljivi ćešće izazivaju toleranciju

27. Doza antigena • Imunološka tolerancija velikih doza- veće od maksimalne je imunološka paraliza, (prevelik nadražaj imunološkog klona limfocita , bez stvaranja ćelija memorije) • Doza manja od minimalne- tolerancija malih doza

28. Celularne osnove tolerancije • Kod timus zavisnih Ag, dovoljno je da postoji tolerancija samo jedne od dve vrste limfocita (T ili B limfociti) da bi se ispoljila tolerancija • Lakše je postići toleranciju T limfocita od B limfocita • Pri toleranciji malih doza, tolerantni su T limfociti, a pri toleranciji velikih doza tolerantni su i T i B limfociti (tolerancija na nosač i hapten) • Tolerancija T limfocita nastaje ranije od B limfocita, nakon unošenja Ag i traje duže

29. Kompeticija antigena • Kompeticija raznih Ag dovodi do tolerancije na Ag • Ako se istovremeno ili nešto pre inokuliše drugi imunološki nesrodan Ag nastaje tolerancija na prvi Ag • Tolerancija izazvana ćelijama dugotrajna izazvana neživim materijama , serumskim proteinima se gubi

30. Održavanje tolerancije na sopstvene antigene • Tolerancija na sopstvene Ag je proces koji je aktivno stečen ili naučen • proces u kome su autoreaktivni limfociti eliminisani ili sprečeni da budu funkcionalno reaktivni na sopstvene Ag ili ostaju nereaktivni nakon antigenskog podsticaja • to je tzv. Centralna tolerancija • ona obezbeđuje da limfociti koji postignu funkcionalnu zrelost , napuste primarne limfatične organe i nasele periferna tkiva očišćeni od klonova koji bi mogli da reaguju na sopstvene Ag

31. Autotolerancijase indukuje • kada nezreli limfociti prepoznaju sopstvene antigeneu primarnim limfoidnim organima – centralna toleranca • kada zreli limfociti prepoznaju sopstvene antigene u perifernim limfoidnim tkivima - periferna toleranca

32. Periferna tolerancija • Autoreaktivni limfociti koji izbegnu ovaj proces selekcije i nastave sa sazrevanjem, • u perifernm tkivima, mogu da budu inaktivisani usled susreta sa sopstveim antigenima –destrukcijom-proces aktivisanja ćelijske smrti • i klonskom anergijom tj. vezivanjem Ag za specifične receptore

33. Mehanizam nastanka T limfocitne tolerancije na sopstvene Ag • Centralna tolerancija na sopstvene Ag, • odigrava se u timusu ,prilikom sazrevanja T ćelija, negativnom selekcijom • To je brisanje ili destrukcija klonova nezrelih T limfocita u timusu, koji su specifični za sopstvene Ag vezanih u kompleks sa HLA molekulima na površini timusnih ćelija

34. Centralna toleranca T limfocita • Nezreli T limfociti prepoznaju sopstvene antigene, koji su prisutni u velikoj koncentraciji u timusu, jako-visokim afinitetom– dolazi do apoptoze (negativna selekcija) • Kada sopstvenih antigena ima manje , ili kada je prepoznavanje sopstvenih antigena malog afiniteta, ne dolazi do negativne selekcije

35. Periferna ili ekstratimusna tolerancija T-ćelija neke autoreaktivne T-ćelije izbegnu negativnoj selekcji u timusu, dožive sazrevanje i dospeju u periferna tkiva u njima bivaju suprimirani ili dolazi do smrti autoreaktivnih limfocita

36. Periferna tolerancija T limfocita Indukuje se kada zreli T limfociti prepoznaju autoantigene u perifernom limfoidnom tkivu Mehanizmi periferne tolerancije su: Funkcionalna inaktivacija (anergija) Smrt autoreaktivnih limfocita Aktivna supresija autoreaktivnih limfocita

37. Anergija • Anergija je funkcionalna inaktivacija T limfocita , kada prepoznaju antigen bez odgovarajućeg nivoa kostimulatora (drugih signala) koji su neophodni za potpunu aktivaciju T –limfocita. • Za aktivaciju T-limfocita neophodna su dva signala: signal 1 je uvek antigen, signa 2 obezbeđuju kostimulatori na APĆ (B7 proteini) • Sigal 1 , bez odgovarajućeg signala 2 indukuje dugotrajnu anergiju T- ćelija ili odsustvo imunog odgovora

38. Delecija: smrt autoreaktivnih limfocita • Prepoznavanje sopstvenih antigena bez drugih signala indukuje apoptozu koja dovodi do eliminacije (delecije) autoreaktivnih limfocita

39. Aktivna supresija autoreaktivnih limfocita • Posle susreta sa antigenom, neki autoreaktivni T-limfociti mogu da se razviju u regulatorne ćelije , čija je funkcija da spreče ili suprimiraju aktivnost drugih štetnih autoreaktivnih limfocita • To su CD4+ ćelije koje luče citokine: IL-10 koji sprečava aktivaciju limfocita i makrofaga

40. Tolerancija B-limfocita • Sopstveni polisaharidi, lipidi i nukleinske kiseline su T-nezavisni antigeni , njih ne prepoznaju T-limfociti. Ovi antigeni indukuju toleranciju B-limfocita da bi se sprečila produkcija autoantitela

41. Toleranca B limfocita Sopstveni polisaharidi, lipidi, nukleinske kiseline (T-nezavisni antigeni) Sopstveni proteini Mehanizmi centralne i periferne tolerancije B limfocita su slični kao kod Tlimfocita

42. Centralna tolerancija B-limfocita • Kada nezreli B limfociti reaguju sanžno sa svojim antigenima u koštanoj srži, oni • ili umiru (negativna selekcija) • ili izmene specifičnost svog receptora

43. Centralna tolerancija B limfocita • nezreli B limfocit jako prepozna sopstveni Ag u kosnoj srži • apoptoza (negativna selekcija) • reprogramiranje receptora

44. Negativna selekcija B-limfocita • Negativna selekcije B-ćelija eliminiše limfocite koji imaju receptore visokog afiniteta za sopstvene membranske ili solubilne antigene prisutne u velikoj količini i široko rasprostranjene

45. Promena specifičnosti receptora • Nakon prepoznavanja sopstvenih antigena aktivira se rekombinacija imunoglobulinskih gena,tako da se eksprimira novi Ig laki lanac koji sa postojećim Ig teškim lancem daje nov receptor za antigen koji nije specifičan za sopstveni antigen

46. Periferna tolerancija B-ćelija • Kada zreli B-limfociti dođu u dodir sa visokim koncentracijama sopstvenog antigena u perifernom limfnom tkivu, postaju anergični i ne mogu ponovo da odgovore na taj antigen. • Ako B-ćelije prepoznaju neki antigen, a ne prime pomoć od T-ćelija (pošto njih nema ili su tolerantne), B ćelije postaju anergične. • T-nezavisni antigeni mogu da aktiviraju B limfocite bez pomoći T –ćelija samo kada takvi antigeni pokreću jake signale u B-ćelijama. • Anergične B- ćelije napuštaju limfne folikule i više se ne vraćaju u njih, dolazi do njihove apoptoze

47. Periferna tolerancija B limfocita

48. Pod normalnim uslovima tolerancija na sopstvene proteine najefikasnije se održava preko tolerancije T-ćelija. • B limfociti koji su reaktivni na sopstvene Ag mogu da prežive i da sazru, ali neće proizvoditi autoantitela visokog afiniteta, niti dovesti do autoimune bolesti zbog postojanja tolerancije T-helper limfocita.

49. Sličnosti i razlike autotolerancije T i B limfocita

50. Autoimuno reagovanje • Prisustvo antitela ili T-ćelija reaktivnih na sopstvene Ag može da bude uzrok nastanka autoimunih bolesti • Kada zakažu mehanizmi koji su odgovorni za održavanje tolerancije na sopstveno • Postoje prirodna autoantitela koja su niskog afiniteta vezivanja sa Ag, IgM klase, ne izazivaju oštećenja tkiva