Pd 催化的偶联反应

1. Pd催化的偶联反应 经典有机合成反应讲座(五) 化学合成部执行主任:马汝建 药明康德新药开发有限公司 药明康德版权所有

2. 内容简介 Pd 催化的偶联反应有较多类型，目前用途最广泛的主要有以下三类: 1. Suzuki 反应 2. Heck 反应 3. Sonogashira 反应

3. 第一部分： Suzuki 反应

4. 1. 前 言 1.1 Suzuki反应的通式 在钯催化下，有机硼化合物与有机卤素化合物进行的偶联反应，称之为Suzuki偶联反应，或Suzuki-Miyaura 偶联反应。

5. 1. 前 言 1.2 Suzuki反应的机理 Suzuki 偶联反应的催化循环过程通常认为先是Pd(0)与卤代芳烃发生氧化-加成反应生成Pd(II) 的络合物，然后与活化的硼酸发生金属转移反应生成Pd(II)的络合物，最后进行还原-消除而生成产物和Pd(0)。

6. 1. 前 言 1.3 Suzuki反应的特点及研究方向 这类偶联反应有一些突出的优点：1.反应对水不敏感；2.可允许多种活性官能团存在；3.可以进行通常的区域和立体选择性的反应，尤其是，这类反应的无机副产物是无毒的并且易于除去，这就使得其不仅适用于实验室而且可以用于工业化生产。 其缺点是氯代物（特别是空间位阻大的氯代物）及一些杂环硼酸反应难以进行。 目前，Suzuki 偶联反应的研究主要在以下几个方向：1. 合成并筛选能够在温和的条件下高效催化卤代芳烃（特别是氯代芳烃）的配体；2. 多相催化体系的Suzuki偶联反应研究；3. 应用于Suzuki 偶联反应的新合成方法研究。

7. 2. 有机硼试剂的合成 2.1 通过金属有机试剂制备单取代芳基硼酸 经典合成单取代芳基硼酸(酯)的方法是用格氏试剂或锂试剂和硼酸酯反应来制备。 这种经典方法的缺点是单取代芳基硼酸酯有进一步生成二取代硼酸，甚至三烷基硼的可能，因此反应须在低温下进行。解决这个问题的一个有效的办法是使用硼酸三异丙酯和有机锂试剂反应, 可以避免二烷(芳)基硼烷和三烷(芳)基硼烷的产生。反应完后通常加入稀盐酸酸化直接高收率地得到芳基硼酸酯。

8. 2. 有机硼试剂的合成 通过Grinard试剂制备单取代芳基硼酸示例 通过有机锂试剂制备单取代芳基硼酸示例

9. 2. 有机硼试剂的合成 2.2 通过二硼烷频哪酯制备芳基硼酸酯 对于分子中带有酯基、氰基、硝基、羰基等官能团的芳香卤代物来说,无法通过有机金属试剂来制备相应的芳基硼酸。1995年由Ishiyama率先取得了突破: 通过二硼烷频哪酯和芳基卤发生偶联反应制备相应的芳基硼酸酯 (yield: 60-98%)。这个方法还有一个突出的优点就是还可以原位制备硼酸酯, 然后“一锅法”和芳基卤反应用于芳基-芳基偶联反应。

10. 2. 有机硼试剂的合成 1. 溶剂：在极性溶剂里此偶联反应的产率可以得到很大的提高：DMSO≥ DMF > dioxane > toluene。 2. 碱：经过验证，KOAc是应用于这个反应最合适的碱，其他的如K3PO4或K2CO3这些碱性略强的碱会进一步使原料芳基卤发生自偶联反应的结果。 3. 催化剂：对于制备溴代物和碘代物相应的芳基硼酸酯，Pd(dppf)Cl2一般可以得到很好的结果，又由于其具有易于反应的后处理的优点，因此是公司目前最常用的一类催化剂。 4. 对于氯代物，2001年Ishiyama经过研究发现在Pd(dba)2/2.4PCy3(3-6mol %) 的催化下此类反应可以接近定量的进行

11. 2. 有机硼试剂的合成 通过二硼烷频哪酯制备芳基硼酸酯示例 通过二硼烷频哪酯制备芳基硼酸酯示例

12. 2. 有机硼试剂的合成 2.3 烯基硼酸酯的制备 2.4 烷基硼酸酯的制备

13. 3. Suzuki偶联的应用 1. 在整个Suzuki-coupling反应循环中，Pd(0)与卤代芳烃发生氧化-加成反应生成Pd(II) 的络合物这一步被认为是起决定作用的步骤。底物卤代芳烃中离去集团的相对活性有如下特征：I > TfO > Br >> Cl 2. 芳基和烯基上若带有集团，则吸电子集团对氧化-加成的促进作用要比给电子集团强。在Pd(II)的络合物的还原-消除得到偶联产品的步骤中，相对的速率为：aryl–aryl > alkyl–aryl > n-propyl–n-propyl > ethyl–ethyl > methyl–methyl 3. 应用于Suzuki反应的催化剂最经典的是Pd(PPh3)4，其它的有PdCl2、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2和NiCl2(dppf)等等，它们分别具有一些如后处理容易、空气敏感度低等的特点，在具体的反应上有成熟的应用。有些反应还需要另外一些高催化活性的配体的参与，它们具有的共性就是电负性较强和空间位阻大。这是因为电负性较强的配体是有利于氧化加成反应；空间位阻大的配体有利于还原消除。开发高效价廉的新催化剂和配体是一个研究的方向。

14. 3. Suzuki偶联的应用 3.1 普通的芳卤和芳基硼酸的Suzuki偶联 这一类反应是最常碰到的，所用的方法即为Suzuki偶联反应的普通操作： 在水的存在下，加入催化剂、碱和有机溶剂，加热回流一段合理的时间完成反应，但反应体系必须全程严格控制在无氧的环境下。通常如果反应可行的话，这种方法所得的产率也是较高的。 碱多用K2CO3，也有K3PO4、Na2CO3、CsF、Cs2CO3、t-BuONa等等,一般不用NaHCO3。溶剂体系一般用toluene/EtOH/H2O, 也有CH3CN /H2O或dioxane/H2O。

15. 3. Suzuki偶联的应用 3.2 大位阻芳基硼酸参与Suzuki偶联反应 芳基硼酸的立体位阻对Suzuki偶联反应的影响比芳基卤的立体位阻对Suzuki偶联反应的影响大得多。当芳基硼酸的邻位是二取代物时, 反应的速率很慢, 收率很低。加入强碱水溶液如NaOH或Ba(OH)2, 以苯和DME为溶剂对反应有显著的加速作用。碱的强度对2,4,6-三甲基硼酸的偶联反应的影响次序是:Ba(OH)2> NaOH > K3PO4 > Na2CO3 > NaHCO3。但是, 用弱碱往往比用强碱反应干净一些。

16. 3. Suzuki偶联的应用 有时候可以将大位阻芳基硼酸转化为硼酸酯，可以取得满 意的结果。

17. 3. Suzuki偶联的应用 3.3 含敏感功能团的芳基硼酸参与Suzuki偶联反应 2-醛基苯硼酸和2-碘甲苯在Na2CO3水溶液和DME中80℃反应, 目标化合物的收率只有39%. 提高收率的一个方法是: 使用相应的芳基硼酸酯代替芳基硼酸, 以无水K3PO4为碱, 用DMF作溶剂, 收率可以提高到89%。 如果芳基硼酸或芳卤本身带有其它对水敏感的集团，如易水解的酯基（尤其是甲酯，乙酯活性还低些）、氰基等等，这时也可以应用这种方法，实验证明在无水的情况下，即使碱不溶解，很多的底物也可以进行Suzuki偶联反应。

18. 3. Suzuki偶联的应用 芳基硼酸频哪酯和芳基卤代物的Suzuki偶联示例 带着酯基底物的Suzuki偶联反应示例

19. 3. Suzuki偶联的应用 3.4 杂环芳基硼酸参与Suzuki偶联反应 杂环芳基硼酸参与Suzuki偶联反应同样可以得到好的结果。 3-吡啶基二乙基硼烷是一个对空气和水份稳定的化合物,可以用来作杂环的芳化反应。

20. 3. Suzuki偶联的应用 3.5 烷基硼酸参与Suzuki偶联反应 对于芳基卤和甲基硼酸(酯)参与的Suzuki反应, 收率一般都很低。一个改进的方法是用剧毒的TlOH或Tl2CO3作碱, Suzuki反应的收率有所提高。近来有报道用甲基三氟硼酸钾代替甲基硼酸, 取得了较好的结果。这种方法突出的优点是试剂易于制备, 对空气稳定, 并且用于Suzuki偶联反应一般可以得到较好的结果。

21. 3. Suzuki偶联的应用 3.6 烯基溴参与Suzuki偶联反应

22. 3. Suzuki偶联的应用 3.7 Triflate参与Suzuki偶联反应 三氟甲基磺酸酯和芳基硼酸的偶联反应有时候会因为在反应初期, 催化剂配体PPh3容易和Triflate反应, 从而导致催化剂分解破坏为钯黑。如果在反应体系中加入和催化剂等当量的LiBr或KBr就足以阻止这种分解反应。

23. 3. Suzuki偶联的应用 3.8 芳基氯参与Suzuki偶联反应 Mitchell等报导了用dppb作钯的配体，能够有效地催化氯代芳杂类同芳基硼酸进行Suzuki反应，产率高达98%; 之后Wang Shen等用三环已基磷(PCy3)作钯的配体，发现此配体催化剂能够最有效地激活芳氯键，这可能是由于三环已基磷比三苯基磷有更多的电子，因而可以增加钯氧化插入芳氯键的能力，同时还发现在Pd(PCy3)Cl2催化下，邻对位吸电子取代芳基氯能更有效的进行反应。

24. 3. Suzuki偶联的应用 3.9 镍催化体系用于Suzuki偶联反应 Syun Satio等研究发现,在零价镍催化下氯代芳烃和芳基硼酸在80℃可高产率地发生偶联反应，零价镍由NiCl2(dppf) (10 mol%)和n-BuLi(40 mol%)“一锅”反应来制备，而氯代芳烃可带有各种吸电子或给电子基因. 此方法中镍催化剂成本低，同时选用廉价的氯代芳烃作为反应物，因而有很高的工业应用价值；也有人研究使用NiCl2(PPh3)2来催化烷基取代硼酸盐和溴代物的偶取反应，在室温下以80%的高产率合成了生物活性化合物。

25. 3. Suzuki偶联的应用 3.10 其他方法 研究发现，对某些碘代物，一些无磷配体催化剂可以在较为温和的条件下高效的催化反应，如PdCl2、Pd(OAc)2、Pd/C等。同时，也可以避免反应中配体所形成的杂质对产品分离过程产生的困扰。 Hiroa等以水作溶剂，室温下Pd/C 催化碘代苯酚与芳基硼酸的Suzuki 偶联反应取得了非常好的结果。 这个方法因为号称清洁生产，对大规模生产具有很大意义。

26. 3. Suzuki偶联的应用 D. S. Ennis等用Pd /C 做催化剂大批量的进行Suzuki-coupling反应，以生产抗抑郁药物，SB-245570。 直接Pd(OAc)2用于Suzuki偶联反应示例

27. 第二部分： Heck 反应

28. 1. Heck 反应（前言） 通常把在碱性条件下钯催化的芳基或乙烯基卤代物和活性烯烃之间的偶联反应称为Heck反应。自从20世纪60年代末Heck 和Morizoki独立发现该反应以来,通过对催化剂和反应条件的不断改进使其的应用范围越来越广泛,使该反应已经成为构成C-C键的重要反应之一。另外，Heck反应具有很好的Trans选择性。

29. 2. Heck 反应机理 研究表明，Heck反应的机理有一定的规律，通常认为反应共分四步： 1）氧化加成（Oxidative addition）: RX (R为烯基或芳基，X=I > TfO > Br >> Cl)与Pd0L2的加成，形成PdⅡ配合物中间体； 2）配位插入 Cordination-insertion）:烯键插入Pd-R键的过程； 3）β-H的消除； 4）催化剂的再生：加碱催化使重新得到Pd0L2。

30. 3. Heck 反应分类 Heck反应可以分为两大类：分子内反应和分子间反应 第一篇分子间该反应的报道是Heck 在1972年发表 Mori和 Ban于1977年首次报道了分子内的Heck反应：

31. 4. 分子内Heck反应 4.1 生成烯基取代的反应 该类反应主要用于生成环外双键。环外双键是合成上一大难题，该反应成功的应用具有重大意义。目前已有合成的报道。 该反应还被Danishefsky应用到全合成Taxol上。

32. 4. 分子内Heck反应 4.2 形成季碳中心的反应 从20世纪80年代早期研究以来Heck反应得到了广泛的应用。1989年，Shibasaki 和Overman 首先报道不对称Heck反应。 同一年，Overman及其工作组首先利用Heck 反应合成了手性季碳原子

33. 4.分子内Heck反应 像天然产物physostigmine的合成，成功的运用和Heck反应构成手性的季碳中心。

34. 4. 分子内Heck反应 4.3 多烯大环的合成 Zeigler 利用Heck反应成功合成十六元环的大环多烯化合物 也有多烯经过多次分子内Heck反应，一步构建多个碳碳键和多元环。Overman 就成功应用Heck反应一步构建了二个环和二个季碳中心。

35. 5. 分子间Heck反应 5.1 常规分子间Heck反应 端基烯烃与卤代芳香烃发生分子间Heck反应，是研究最早的一类反应。这类反应已经成为芳烃烷基化的重要反应。 该类反应在卤代物中，卤素的β位的碳原子上不能有SP3杂化的氢原子。主要是因为这类卤代物形成烷基钯络合物时，氢化钯的消除反应速度大于烯烃的加成反应，因此仅有消除产物。卤代芳烃、卤代杂环、卤化苄、卤代乙烯等都能较好的反应。但其他一些卤素的β位的碳原子上没有SP3杂化的氢原子存在的化合物由于种种原因也不能正常反应，例如：卤代甲烷、卤代乙酸乙酯、苯甲酰甲基溴等。该类反应常用碘代物和溴代物为反应底物，碘代物相对溴代物反应活性要高。氯代物反应活性很差（几乎不反应或者收率很低）。

36. 5. 分子间Heck反应 决定烯烃活性的主要因素是烯烃双键碳原子取代基的大小和数目。一般情况下，取代基越大，数目越多，反应速度越小，收率越低。 在大多数情况下，Pd-H的消除符合Curtin-Hammett动力学控制规则，即过渡态的能量反应了顺反异构体的比例。一般情况下，除非R特别小（如 –CN）,反式异构体是主要产物，（见下例）。其选择性甚至超过Wittig-Horner反应。但由于存在异构化，热力学控制时常常产生二者的混合物，从而导致例外的情况出现。

37. 5. 分子间Heck反应 5.2不对称分子间Heck反应 1992年，Tamio Hayashi等报道了手性钯催化的环状烯烃的不对称Heck芳基化反应。

38. 5.分子间Heck反应 碱对芳基化产物的对应选择性有一定的影响。 例如, 用高位阻的强碱性1，8-双（N,N-二甲氨基）萘时，其1a的对应选择性超过96%ee。 若用2，6-二甲基吡啶作碱时，1a的对应选择性为69%ee。

39. 5. 分子间Heck反应 5.3 非常用离去基团的Heck反应 5.3.1 Beller等人报道了重氮盐参与的Heck反应不需要膦 催 化剂和胺，条件温和，是很实用的芳基化反应。

40. 5. 分子间Heck反应 5.3.2 碘盐参与的Heck反应条件也比较温和，用水作溶剂反应较快，适用于一些惧怕激烈反应条件的底物。对于二芳基碘盐的Heck反应，一般常温下得到一取代的产物，回流条件下得到二取代产物。

41. 5. 分子间Heck反应 5.3.3 酰氯参与的Heck反应一般在非极性溶剂中使用弱碱即可，无需膦催化剂，而且所需钯催化剂用量极少（0.005 mol%）。

42. 5. 分子间Heck反应 5.3.4 将酸酐应用于Heck反应时20世纪末才发现的，它的优点在于不需要任何碱的存在。

43. 第三部分：Sonogashira 反应

44. 1. Sonogashira 反应（前言） Sonogashira交叉偶联反应指有机亲电试剂与末端炔烃之间的反应，是目前形成碳－碳键,合成不同炔烃（尤其是中间炔烃）的最重要方法之一。已被广泛应用在天然产物和生物活性化合物的合成和材料科学等领域。

45. 2. 早期Sonogashira反应的局限性 Sonogashira交叉偶联反应普遍采用的催化体系是钯(II)、膦和碘化亚铜组成的共同体系。钯催化偶联反应中最常用的配体为单齿、高位阻和供电子能力强的三芳基膦。 局限性之一：在氧化剂或空气存在下，金属铜盐(CuI)可导致铜－乙炔络合物的形成，它进一步引起末端炔的自身偶联反应。该副反应的存在大大降低了目标化合物的产率，特别是在末端炔难得的情况下。

46. 2. 早期Sonogashira反应的局限性 局限性之二：通常使用的含磷配体大多数对水和空气敏感，价格昂贵且有毒，反应条件苛刻，并且反应中含磷配体在升温过程中容易发生分解生成磷酸盐等，回收和合成困难，从而使整个反应成本昂贵，且反应要在惰性气体氛围下进行，因此也不利于其工业化。 局限性之三：现有Sonogashira交叉偶联反应的催化体系对反应底物也是有限制的，一般是芳基碘化物、溴化物和活化的芳基氯化物，所以发展一种高效Sonogashira交叉偶联反应的催化体系是国内外众多学者的研究目标。

47. 3. Sonogashira反应研究的新进展 最近几年，对Sonogashira反应的研究在以下几个方面取得了很大进展： 1. 新配体的引入； 2. 新型催化体系的发现； 3. 底物的种类增多； 4. 应用范围的拓展。

48. 3.1 新配体的引入 在原催化体系－Pd(OAC)2，PPh3和CuI中引入配体NHC，同时改用DMF做溶剂取得了较好的收率。

49. 3.1新配体的引入 Li等用叔胺作为钯催化Sonogashira交叉偶联反应的配体的研究情况，发现在以DABCO为配体时,不同碘代芳烃和较活泼的溴代芳烃均可以顺利地与末端炔烃发生Sonogashira交叉偶联反应,而且醋酸钯的用量可以降低至0.0001 mol%，最高催化效率可以达到720000。

50. 3.2 新型催化体系的发现 3.2.1 氢气和惰性气体环境催化体系 由于在氧化剂或空气存在下，金属铜盐(CuI)可导致铜－乙炔络合物的形成，它进一步引起末端炔的自身偶联反应。 Elangovan等人控制反应在氢气和氮气或氩气下进行，可以使副反应－末端炔的自身偶联降低到2％，较高收率地得到Sonogashira交叉偶联的产物。