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Cancer

Cancer. Invasion & Metastasis. Liver Metastasis of Lung Cancer. 主要内容. 一、概述 二、侵袭、转移的定义 三、癌转移的条件及特点 四、肿瘤转移过程 五、肿瘤转移的分子机制. 什么是转移？. 肿瘤侵袭（ Invasion) 是指恶性肿瘤细胞离开原发灶而侵犯邻近组织并继续增殖的过程。. 侵袭包括四个过程. ◆ 肿瘤细胞的增殖 ◆ 肿瘤从原发灶脱离 —E- 钙粘连素下降 ◆ 肿瘤细胞的运动性和趋化性 ◆ 血管生成与肿瘤侵袭. ◆ 肿瘤细胞的增殖.

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Presentation Transcript

  1. Cancer Invasion & Metastasis

  2. Liver Metastasis of Lung Cancer

  3. 主要内容 一、概述 二、侵袭、转移的定义 三、癌转移的条件及特点 四、肿瘤转移过程 五、肿瘤转移的分子机制

  4. 什么是转移？

  5. 肿瘤侵袭（Invasion) • 是指恶性肿瘤细胞离开原发灶而侵犯邻近组织并继续增殖的过程。

  6. 侵袭包括四个过程 ◆肿瘤细胞的增殖 ◆肿瘤从原发灶脱离—E-钙粘连素下降 ◆肿瘤细胞的运动性和趋化性 ◆血管生成与肿瘤侵袭

  7. ◆肿瘤细胞的增殖 Ki67是一种增殖相关核抗原，检测其表达能特异性识别增殖的肿瘤或正常细胞。反映细胞增殖活性的Ki 67指数(Ki67 LI)可作为判断肿瘤生长速度的指标。研究发现，传统的反映肿瘤侵袭能 力的形态学标志(如核多形性、细胞不典型性和有丝 分裂活跃等)，与垂体腺瘤增殖和侵袭性相关性较低。 而肿瘤生长速度则被认为是反映垂体腺瘤侵袭性的 客观指标 这与其具有高增殖性及高侵袭性有关。本实验应用腺病 毒作为载体介导抑癌基因PTEN体外转染人脑胶质瘤细 胞U87，检测其细胞增殖力与体外侵袭力的改变，进而探 讨PTEN作为胶质瘤基因治疗靶点的可能性。

  8. 肿瘤转移(Metastasis) • 是恶性肿瘤细胞脱离原发部位，通过各种渠道转运到不连续的靶组织中继续增殖，形成同样性质肿瘤的过程。 • 远隔部位继发瘤形成 • 继发瘤继续生长 • 继发瘤再侵袭转移

  9. 人类对肿瘤侵袭转移的认识 • 肿瘤是高度异质性的细胞群体 • 转移是一个多步骤、序贯的复杂过程 • 转移的发生是多因素相互作用的结果 （Fidler,IJSurgical Oncology Clinics of North America. 2001，10（2）：257-269）

  10. 转移有什么特点？

  11. 肿瘤转移特点 1. 不同肿瘤其转移能力有差异 低转移 基底细胞癌、脊髓瘤、 唾液腺腺样囊性癌、软骨肉瘤、 高转移 甲状腺滤泡型腺癌、黑色素瘤

  12. 2. 不同类型肿瘤其转移途径不同 淋巴道转移 癌 如肺癌、 NPC 血道转移 肉瘤、绒癌、肾癌 前列腺癌等

  13. 转移器官 原发瘤 3. 转移的器官特异性 乳腺癌 骨、脑、肾上腺 前列腺癌 骨 肺小细胞癌骨、脑、肝 甲状腺癌骨 肾癌骨、肝、甲状腺 膀胱癌脑 睾丸癌肝 … …

  14. “Seed and Soil” theory By Paget S. The distribution of secondary growth in cancer of the breast Lancet, 1889 Seed: tumor cell with metastatic potential Soil: microenviroment

  15. 转移器官特异性的机制 (1) 肿瘤细胞表型的差异 ------异质性 表现 细胞表面糖蛋白复合物、抗原、 酶活性、运动能力等 如 EGFR(-)/EGFR(+)

  16. HEx20 EBERx20 TFCx20

  17. HEx20 EBERx20 NPC65 TFCx20

  18. HEx60 EBERx60 NPC65 TFCx60

  19. 不同肿瘤移植于相同器官 同种肿瘤移植于不同器官 （2）组织器官微环境差异 实验证明 侵袭转移能力有差异 如：部位相同 小鼠胃癌、人食管癌 不同部位 皮下、肌肉和腹腔

  20. ① 继发器官脉管内皮细胞 及细胞外基质结构 ② 化学趋化因子作用 ③ 器官相关的免疫状态 ④ 各种生长因子作用 • 继发器官微环境对肿瘤细胞的特殊亲和性

  21. 鼻咽癌转移 裸鼠模型

  22. 肿瘤发生转移 需要哪些条件？

  23. 三、肿瘤细胞发生转移的条件及转移特点 （一）转移发生的条件 1.细胞变异—转移异质性 瘤细胞遗传不稳定 异质性演进 转移亚克隆优势生长 依据

  24. Clone 转移异质性实验依据1977 Fidler

  25. BALB/c nude mice 本实验室进行裸鼠体内筛选高转移癌株： CNE-2Z-H5 Nine times Spontanous metastasis Tissue culture

  26. 2. 微环境和机体免疫状态 （1）毗邻细胞 旁分泌各种生长因子， 促进肿瘤生长 （2）血液流变学改变 表现 血浆粘稠度及 红细胞密度高

  27. （3）机体的免疫反应 （4）细胞粘附性改变 瘤细胞—瘤细胞间粘附力下降 瘤细胞—细胞外基质(ECM)粘 附力增高

  28. 肿瘤转移的条件

  29. 四、肿瘤转移过程及其影响因素 Fidler

  30. （二）肿瘤血管生成 • 始于肿瘤直径达1-2mm • 与宿主血管网互相联系 （一）原发瘤的形成与生长 即正常细胞的转化和生长 • 受血管生成因子和抑制因子 共同调控

  31. （三）肿瘤细胞脱落并侵入基质 1. 瘤细胞 粘附能力改变 同质型粘附力低 异质性粘附力高 易侵袭转移

  32. 细胞粘附力与转移关系 异质粘附% 细胞系 同质粘附% 转移率% LA1 91.29 0 LAD 88.5 16 LA5 72.5 32 CNE2L4 63 13 CNE2L2 92 100

  33. 有关影响因素 • 瘤细胞间桥粒减少 • 瘤细胞表面负电荷增加 • 钙粘蛋白表达水平下降 • 瘤细胞表面受体改变 • 瘤细胞表面纤维连接蛋白减少

  34. 实验表明： 2. 瘤细胞表面负电荷增加 电泳率 细胞系 转移率% MFC-C-64 0.73μm/sec/v/cm 7.5 MFC-C-38 0.83 μm/sec/v/cm 31.4 CNE2L4 0.76 μm/sec/v/cm 13 CNE2L2 1.36 μm/sec/v/cm 100

  35. 细胞系 36h (μm/h) 转移率% 3. 瘤细胞运动能力增强 LA1 198 0 LAD 285 16 LA5 316 32 CNE2L4 16.94 13 CNE2L2 28.94 100

  36. 参与调控肿瘤细胞运动的因子 • 促进瘤细胞运动与生长，如 • EGF,肝细胞生长因子等 • 刺激瘤细胞运动而抑制其生长，如TGF,干扰素等 • 刺激肿瘤细胞运动和侵袭的因子， 如：自分泌运动因子(AMF)

  37. 主要包括 • 血浆纤维蛋白溶解酶原激活物 （Plasminogen activators,PA) • 组织蛋白酶(cathepsins) •基质金属蛋白酶 (Matrix metalloproteinase,MMPs） 4. 瘤细胞产生蛋白水解酶增加

  38. （四）瘤细胞进入脉管系统 • 新生脉管管壁不完整 • 瘤细胞通过运动、粘附、侵袭血管基底膜而进入脉管

  39. （五）瘤细胞与脉管粘附及瘤栓形成 • 循环中的瘤细胞互相粘连或与血小板粘附形成瘤栓。 • 瘤细胞通过粘附分子介导与内皮细胞粘附（选择素、整合素及其受体等） • 但瘤细胞与内皮细胞粘附有异质性

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