MODULO II SECCION IV Sistema de Clasificaci n Biofarmac utica

1. 1 MODULO IISECCION IVSistema de Clasificaci�n Biofarmac�utica

2. 2 INDICE PAGINA 1. Titulo IV-1 2. Introducci�n IV- 3 Definici�n y objetivos IV- 4 Bases te�ricas de BCS IV- 10 Factores gastrointestinales IV- 17 3. Aplicaci�n regulatoria de BCS: IND/NDA IV- 19 4. Aplicaci�n regulatoria de BCS: Productos gen�ricos IV- 32 5. Metodolog�a: IV- 37 Solubilidad IV- 38 Disoluci�n IV- 44 Permeabilidad IV- 63 6. Consideraciones adicionales en la petici�n de exenciones IV- 94 7. Ejemplos de f�rmacos clasificadas bajo BCS IV- 101 8. Casos: Productos nuevos IV- 108 Productos gen�ricos IV- 122 Determinaci�n de la permeabilidad usando m�todos in-vitro IV- 148 9. Bibliograf�a IV- 170

3. 3 1. Definici�n y objetivos 2. Antecedentes 3. Aplicaciones de BCS 4. Bases te�ricas Primera ley de Fick Par�metros que controlan la absorci�n N�mero de absorci�n N�mero de dosis N�mero de disoluci�n 5. Factores gastrointestinales a considerar 6. Conclusiones AGENDA: INTRODUCCION

4. 4

5. 5

6. 6

7. 7 BCS: marco para la clasificaci�n de f�rmacos. Clase I: Solubilidad alta (SA)- permeabilidad alta (PA). Clase II: Solubilidad baja (SB) - permeabilidad alta. Clase III: Solubilidad alta - permeabilidad baja (PB). Clase IV: Solubilidad baja - permeabilidad baja.

8. 8

9. 9

10. 10 BCS: BASES TEORICAS

11. 11 �Primera ley de Fick: absorci�n�

12. 12

13. 13 Par�metros clave que controlan la absorci�n Fracci�n de la dosis absorbida Par�metros unidimensionales Num. de absorci�n, An Num. de dosis, Do, Num. de disoluci�n, Dn Fracci�n de la dosis absorbida estimada

14. 14 Numero de Absorci�n, An Par�metro fisiol�gico el cual puede ser obtenido a trav�s de la experimentaci�n (animales, humanos)

15. 15

16. 16

17. 17

18. 18 Conclusiones Nuevo BE paradigma Reducci�n de estudios in vivo innecesarios Aumenta la calidad del producto Basado en principios cient�ficos

19. 19 APLICACION REGULATORIA DE BCS: INDs/NDAs

20. 20 AGENDA

21. 21 I. Exensiones en la etapa de IND y NDA La caracterizaci�n de Biodisponibilidad (BD) (o su exenci�n) es requerida en NDAs. BCS no es aplicable en este caso. BCS es aplicable para eximir los estudios in vivo de BE, p. ej. cuando se compara la BE de una formulaci�n usada en un estudio cl�nico clave y la formulaci�n para ser lanzada al mercado. El f�rmaco debe ser clase BCS 1, el producto farmac�utico debe disolverse r�pidamente y adem�s, los productos de prueba y referencia deben ser equivalentes farmac�uticos.

22. 22 II. Informaci�n requerida en la petici�n de una exenci�n

23. 23 A. Datos que sustenten solubilidad alta

24. 24 B. Datos que sustenten permeabilidad alta

25. 25 B. Datos que sustenten una permeabilidad alta, cont.

26. 26 2. M�todos directos para determinar la permeabilidad:, cont.

27. 27 2. M�todos directos para determinar la permeabilidad:, cont.

28. 28 C. Datos que justifiquen una disoluci�n r�pida y similar

29. 29 C. Datos que justifiquen una disoluci�n r�pida y similar, cont.

30. 30 C. Datos que justifiquen una disoluci�n r�pida y similar, cont.

31. 31 D. Informaci�n adicional

32. 32 APLICACION REGULATORIA DE BCS:PRODUCTOS GENERICOS (ANDAs)

33. 33 AGENDA Criterio actual aplicado a los productos de liberaci�n inmediata. Criterio nuevo bajo BCS Criterios a considerar en la exenci�n

34. 34 Criterio actual aplicado a los productos de liberaci�n inmediata RLD -- Libro naranja Dosis �nica y dosis m�ltiple Estudio In Vivo en ayunas para la potencia m�s alta. Formulaciones con diferentes potencias deben ser proporcionales. Si hay m�s de 4 potencias formulabas-otro estudio In Vivo.

35. 35 Criterio nuevo bajo BCS Como es que los patrocinadores de productos gen�ricos enviaran la informaci�n requerida por BCS? Disponibilidad de los datos BCS Informaci�n presente en la etiqueta de una NDA Literatura Si no, patrocinadores de gen�ricos deber�n obtener y enviar: Informaci�n referente a la solubilidad y permeabilidad del f�rmaco. Informaci�n referente a la disoluci�n de RLT y el producto de prueba. Informaci�n referente a los veh�culos

36. 36 Exenci�n de los estudios in vivo Si ambos productos (de prueba y de referencia) pertenecen a la clase I y adem�s tienen una disoluci�n alta. Se negara si la disoluci�n de ambos productos no es r�pida y comparable.

37. 37 METODOLOGIA

38. 38 SOLUBILIDAD

39. 39 AGENDA Definici�n Generalidades M�todos y An�lisis Contenido del reporte

40. 40 Solubilidad es definida en t�rminos del grado de solubilidad de la dosis m�s alta del f�rmaco en 250 ml de medio acuoso en el rango de pH 1.0 - 7.5. Un f�rmaco se considera altamente soluble si el volumen del medio acuoso es <250 mL.

41. 41 Procedimientos Determinaci�n de la solubilidad en equilibrio del f�rmaco en un medio acuoso en condiciones fisiol�gicas. - pH 1.0 - 7.5. pH = pKa; pH = pKa +1; pH = pKa - 1; pH = 1 pH = 7.5. Tres determinaciones bajo cada condici�n a 37+10.

42. 42 M�todos y an�lisis M�todo M�todo de agitaci�n del matraz M�todo de la titulaci�n (�cido/base) An�lisis Ensayo de validaci�n que indique la estabilidad del f�rmaco

43. 43 Reporte M�todo usado para determinar la solubilidad Composici�n del Buffer. M�todo anal�tico. Propiedades f�sico-qu�micas del f�rmaco (estructura, peso molecular, pKa, naturaleza del f�rmaco-�cido, base, anfoterico, neutro, etc). Solubilidad mg/ml (promedio, % cv) en funci�n del pH. Volumen requerido para disolver la dosis m�s alta en cada medio. Representaci�n gr�fica del perfil de solubilidad en funci�n del pH.

44. 44 DISOLUCION

45. 45 AGENDA Definici�n Factores que determinan el grado de disoluci�n M�todos in-vitro para determinar disoluci�n Aplicaci�n de los m�todos Requisitos para las exenciones en t�rminos de las pruebas de disoluci�n Definici�n del Factor f2 Calculo de f2 Controversias de los estudios de disoluci�n in vitro

46. 46

47. 47 Factores que determinan el grado de disoluci�n F�rmaco Formulaci�n Metodolog�a de disoluci�n Aparato de prueba agitaci�n Medio de disoluci�n Intervalo de muestreo

48. 48

49. 49 Aplicaci�n de los m�todos de disoluci�n M�todo de canastilla - C�psulas- Productos que tienden a flotar- Tabletas que tienden a formar un cono durante la desintegraci�n M�todo de paleta - Tabletas- C�psulas con una h�lice C�psulas de gelatina dura/suave: Prueba de rasgado con enzimas (Tier 2 testing with enzyme)

50. 50 Exensiones para Clase 1 productos farmac�uticos (HS y HP) con disoluci�n r�pida Prueba de disoluci�n en 12 unidades (c�psulas o tabletas) con intervalos de muestreo apropiados para generar perfiles de disoluci�n, p.ej., 10, 15, 20 y 30 minutos. Comparar los perfiles de disoluci�n de los productos de prueba y de referencia usando el factor de similitud, f2. Usar los datos promedio para calcular f2. CV debe ser < 20% a el primer punto de muestreo y < 10 % a otros puntos.

51. 51 Exenciones para Clase 1 productos farmac�uticos (HS y HP) con disoluci�n r�pida, cont. Solo un punto de muestreo es necesario si m�s del 85% del f�rmaco es disuelto. Dos perfiles (prueba y referencia) son considerados similares cuando f2 es ? 50 en los 3 medios de prueba considerados. Cuando la disoluci�n es > 85 % en < 15 minutos, los perfiles de comparaci�n no son necesarios. Ref: VP Shah, Y Tsong, P Sathe and JP Liu. In vitro disoluci�n profile comparison - statistics and analysis of similarity factor, f2. Pharm Res., 15: 889-896, 1999.

52. 52 Comparaci�n de los perfiles de disoluci�n, Factor, f2 El factor de similitud, f2, es una transformaci�n logar�tmica del reciproco de la ra�z cuadrada de la suma del error cuadratico. Es una medida de la similitud en el porcentaje de disoluci�n entre 2 curvas

53. 53 Comparaci�n del perfil de disoluci�n Factor de similitud, f2 - C�lculos

54. 54 Comparaci�n de los perfiles de disoluci�n 

55. 55

56. 56 Comparaci�n de los perfiles de disoluci�n - factor de similitud, f2 Un valor de ? 50 indica que 2 perfiles son similares Esta es un manera segura para aceptar la similitud entre dos perfiles Que hacer cuando f2< 50? Rechazar �similitud� o Revisar informaci�n adicional antes de alcanzar una conclusi�n

57. 57

58. 58

59. 59

60. 60

61. 61

62. 62

63. 63

64. 64 PERMEABILIDAD

65. 65 AGENDA Definici�n Resumen de los m�todos para determinar la permeabilidad Definici�n del transporte pasivo Descripci�n de los m�todos animales y de medios celulares Demostraci�n de la disponibilidad del m�todo El uso de est�ndares internos Mecanismos de flujo Datos que sustenten la clasificaci�n perteneciente a permeabilidad alta

66. 66 PERMEABILIDAD Un f�rmaco es considerado ALTAMENTE SOLUBLE cuando el grado de absorci�n en humanos es m�s del 90% de la dosis administrada

67. 67

68. 68 METODOS PARA DETERMINAR LA PERMEABILIDAD: EL USO DE ANIMALES Y MEDIOS CELULARES

69. 69 M�todos para determinar la permeabilidad Estudios en humanos estudios de balance de masas estudios de biodisponibilidad absoluta Estudios en animales perfusi�n intestinal in vivo perfusi�n intestinal in situ M�todos in vitro extracci�n de tejido humano o animal monocapas de c�lulas epiteliales

70. 70 El uso de segmentos de intestino y de medios celulares

71. 71 Transporte pasivo en BCS Estudios in vivo en humanos: Farmacocin�tica lineal entre la dosis y la biodisponibilidad Modelos in vivo o in situ: Falta de dependencia de la permeabilidad medida en un modelo animal en la concentraci�n inicial del f�rmaco en el fluido de perfusi�n. Modelos in vitro: Falta de dependencia de la permeabilidad medida en la concentraci�n inicial del f�rmaco en el fluido donador y la direcci�n del transporte.

72. 72 TRANSPORTE PASIV0 Efecto de la concentraci�n Efecto de la direcci�n del transporte

73. 73 METODOS DE PERFUSION INTESTINAL EN ANIMALES Conducido en animales peque�os (p. ej. ratas, conejos). Segmento del intestino es canulado y la soluci�n del f�rmaco es perfundida. La permeabilidad in situ es calculada cuando la concentraci�n del f�rmaco es analizada en el fluido colectado despu�s de la perfusi�n. Se recomienda usar un marcador (permeabilidad cero) para determinar la influencia del transporte del agua en el intestino.

74. 74 IN VITRO TISSUE FLUX CHAMBERS Segmentos de intestino aislado que han sido abiertos para formar sabanas de tejido. Montados en c�maras de difusi�n (p. ej. �ssing) con buffers oxigenados. F�rmaco es adicionado a la c�mara donadora y su aparici�n es medida en la c�mara receptora en funci�n del tiempo. El flujo a trav�s del tejido es definido como la velocidad de acumulaci�n normalizada en funci�n del �rea. Puede evaluar direcciones de transporte

75. 75 METODOS IN VITRO DE TEJIDOS SECCIONADOS Sacos de tejido invertido intestino invertido sobre un tubo y dividido en sacos de 2-4 cm viabilidad es mantenida usando agares oxigenados La cantidad de f�rmaco transportada dentro del saco es medida Sacos de tejido intestinal segmentado segmentos de varias regiones del intestino son divididas en sacos los segmentos son mantenidos en medio oxigenado la cantidad de f�rmaco transportada dentro del matraz es medida (measure amount of drug transported into vessel)

76. 76 UTILIZACION DE MEDIOS CELULARES C�lulas crecen y se diferencian hasta alcanzar confluencia en insertos de filtros microporos imitando la barrera biol�gica y f�sica de la mucosa intestinal . Separaci�n de fluidos (c�mara donadora, receptora) en el lado del �pice o lado basolateral del filtro ensamblado . Se puede evaluar la direcci�n del transporte. Sistemas altamente variables, no hay valores absolutos para categorizar f�rmacos de permeabilidad alta o baja. Tipos de c�lulas: Caco-2, HT29, TC7, HT29-18C1, T84, MDCK.

77. 77 APARATOS A UTILIZAR EN LOS MEDIOS CELULARES

78. 78 Que tan apropiado es el modelo? Establecer con f�rmacos modelo un orden jer�rquico entre los valores de permeabilidad experimental y el grado de absorci�n en humanos. La relaci�n debe ser capaz de diferenciar entre f�rmacos de permeabilidad alta o baja . Debido a la variabilidad, usar un numero suficiente de animales, usar muestras de tejido o monocapas de c�lulas para cada f�rmaco a evaluar (p.ej., n=6).

79. 79 FARMACOS MODELO Para estudios de perfusi�n animal in vivo o m�todos de medios celulares o de tejidos in vitro, 20 f�rmacos modelo son recomendados con la finalidad de establecer la disponibilidad del modelo. Los f�rmacos modelo deben ser representativos de un amplio rango de la absorci�n intestinal in vivo en humanos Permeabilidad ALTA (<50%) Permeabilidad MODERADA (50-89%) Permeabilidad ALTA (?90%)

80. 80 USO DE LOS METODOS DE PERMEABILIDAD Una vez demostrada la disponibilidad del m�todo y manteniendo el mismo protocolo, usar un m�todo para clasificar la permeabilidad del f�rmaco. Si es necesario demostrar la presencia de transporte pasivo en el f�rmaco en consideraci�n: Evaluar el f�rmaco prueba a diferentes concentraciones (p.ej., 0.01?, 0.1? y? la dosis mas alta disuelta en 250 mL), y/o Medir la permeabilidad bi-direcciones del f�rmaco de prueba (p. ej. , AP-a-BL vs. BL-a-AP)

81. 81 ESTANDARES INTERNOS Y MARCADORES Usar f�rmacos modelo con permeabilidad alta y baja como est�ndares internos (SI) cuando se eval�e el f�rmaco de prueba. Evaluar el f�rmaco de prueba conjuntamente con el SI y el marcador. Alternativamente, evaluar SI y marcador en los mismos animales, tejidos y monocapas despu�s de los experimentos con el f�rmaco prueba.

82. 82 ELECCION DE LOS ESTANDARES INTERNOS Compatibilidad con el f�rmaco prueba. Ausencia de interacciones f�sicas, qu�micas o de permeaci�n significativas Caracter�sticas de los est�ndares: Transportados a trav�s de difusi�n pasiva No metabolismo en c�lulas o tejidos Ausencia de toxicidad celular Absorci�n in vivo conocida en humanos No ser un substrato para mecanismos(s) de transporte conocido(s)

83. 83 ESTANDARES INTERNOS EN LOS EXPERIMENTOS Para clasificar una substancia y para monitorear la presencia de variaciones experimentales se recomienda usar lo siguiente con la substancia: Estandar interno (SI) con permeabilidad alta (HP-IS) SI con permeabilidad baja (LP-IS) Permeabilidad cero o usar un marcador fluido Los valores de permeabilidad del SI no deben de variar significativamente entre las dos pruebas, incluyendo aquellos conducidos para determinar la disponibilidad del m�todo.

84. 84 ASIGNACION DEL TIPO DE CLASE DE PERMEABILIDAD Seleccionar un SI-HP con una permeabilidad cercana al l�mite de la clase baja/alta (low/high class boundary). Una substancia es altamente permeable cuando su permeabilidad es igual o m�s alta que SI-HP. Si Papp del f�rmaco prueba ? Papp HP-SI F�rmaco prueba ? HP Si Papp f�rmaco prueba? Papp HP-SI F�rmaco prueba ? LP

85. 85 MECANISMOS DE FLUJO La baja o la falta de expresi�n de transportadores de flujo en modelos de permeabilidad puede conducir a una clasificaci�n err�nea de un f�rmaco sujeto a flujo. La expresi�n de transportadores conocidos en modelos de permeabilidad selectos debe ser caracterizada.

86. 86 CARACTERIZACION DE LOS MECANISMOS DE FLUJO La expresi�n de transportadores de flujo conocidos en sistemas de estudio seleccionado deben ser caracterizados. Flujo revelado a trav�s de una alta velocidad de permeabilidad del substrato en la direcci�n BL-a-AP comparada con la direcci�n AP-a-BL. Por ejemplo, ciclosporina A, vinblastina y rodamina 123 pueden ser usadas como substratos para demostrar la presencia de la bomba gp-P

87. 87 PERMEABILIDAD DE SUBSTRATOS DE TRANSPORTE O FLUJO (EFFLUX SUBSTRATES)

88. 88 INFORMACION SOBRE PERMEABILIDAD ALTA: DISPONIBILIDAD DEL METODO Descripci�n del m�todo de estudio Criterio para seleccionar l�nea celular epitelial o animal Concentraci�n (es) inicial del f�rmaco en el fluido donador Descripci�n del m�todo anal�tico para medir el f�rmaco M�todo o ecuaci�n usada para calcular el grado de absorci�n o permeabilidad Informaci�n acerca del potencial de flujo

89. 89 DATOS QUE SUPORTAN UNA PERMEABILIDAD ALTA: DISPONIBILIDAD DEL METODO Lista sobre f�rmacos modelo seleccionados e informaci�n sobre el grado de absorci�n en humanos Valores experimentales de permeabilidad para cada f�rmaco modelo (promedio DS, SD, %CV) Clase de permeabilidad BCS para cada f�rmaco modelo Representaci�n gr�fica del grado de absorci�n en funci�n de la permeabilidad (promedio ? DS o intervalo de confianza del 95%) Identificaci�n de la clase de permeabilidad (alta/baja) y est�ndares internos seleccionados para HP y LP

90. 90 EJEMPLO DE LA INFORMACION REQUERIDA PARA METODOS ANIMALES Especies animales, edad, sexo, peso Concentraci�n (s) del f�rmaco SI-HP, SI-LP, ZP o marcador de fluido Numero de animales para cada f�rmaco y concentraci�n Modelos de perfusion In situ regi�n intestinal y longitud perfundida composici�n del buffer de perfusion y velocidad de flujo Modelos In vitro de tejido seccionado regi�n intestinal usada medida del saco intestinal o arrea de la muestra de tejido composici�n del medio

91. 91 INFORMACION SOBLE LA MUESTRA USADA EN MEDIOS CELULARES L�nea celular, descripci�n, origen, numero de �paso� Composici�n del agar; r�gimen de alimentaci�n y cultivo Tipo de filtro y tama�o Densidad inicial del sembrado celular en el filtro Edad de la monocapa en el momento del experimento Composici�n del bufer de transporte y pH Concentraci�n del f�rmaco (s) SI-HP, SI-LP, SI-ZP Numero de posos para cada f�rmaco y concentraci�n (n=6) M�todo de extracci�n de las muestras y tiempos de muestreo

92. 92 DATOS SOBRE PERMEABILIDAD ALTA: COMPUESTO DE PRUEBA Datos de permeabilidad acerca del f�rmaco de prueba y de los estandares internos (promedio, DS, %CV) Informaci�n sobre la estabilidad del f�rmaco Datos que sustenten la presencia de transporte pasivo en el compuesto de prueba Procedimiento usado para establecer permeabilidad alta en la substancia de prueba

93. 93 BIBLIOGRAFIA Stewart BH, Chan OH, Jezjk, Fleisher D. Adv Drug Deliv Rev. 23:27-45, 1997 Barthe L, Woodley J, Houin G. Fundam Clin Pharmacol. 13:154-168, 1999 Models for Assessing Drug Absorption and Metabolism. Borchardt RT et al., eds. Plenum Press, NY, 1996 Delie F, Rubas W. Crit Rev Ther Drug Carr Syst. 14:221-286, 1997 Artursson P, Palm K, Luthman K. Adv Drug Deliv Rev. 22:67-84, 1996 Audus KL, Bartel RL, Hidalgo IJ, Borchardt RT. Pharm Res. 7:435-451, 1990 Bailey CA, Bryla P, Malick AW. Adv Drug Deliv Rev. 22:85-103, 1996

94. 94 Consideraciones adicionales en la petici�n de exenciones

95. 95 AGENDA Excipientes Pro-f�rmacos Permeabilidad Disoluci�n Documentaci�n Excepciones

96. 96 Consideraciones adicionales en la petici�n de exenciones

97. 97 Consideraciones adicionales en la petici�n de exenciones, cont. Permeabilidad: Falta de estabilidad en el lumen intestinal debe ser comprobada para todos los m�todos de permeabilidad excepto para el m�todo de BD absoluta. M�todos de permeabilidad directa son actualmente restringidos solamente a compuestos con transporte pasivo. El uso de m�s de un m�todo directo para estimar la permeabilidad puede ser aceptable.

98. 98 Consideraciones adicionales en la petici�n de exenciones, cont.

99. 99 Puntos adicionales a considerar durante los periodos de pre-aprobaci�n y aprobaci�n, cont.

100. 100 EXCEPCIONES Las exenciones basadas en BCS no son aplicables a: F�rmacos con un �ndice terap�utico bajo Productos dise�ados para ser absorbidos in la cavidad oral (p.ej. tabletas sublinguales o bucales)

101. 101 EJEMPLOS DE FARMACOS CLASIFICADOS BAJO BCS

102. 102 Propranolol Permeabilidad = 1.8x10-4 cm/sec alta Solubilidad = 2 mg/ml pH =8.0 Solubilidad alta, permeabilidad alta Disoluci�n r�pida Clase I : Est�ndar de disoluci�n in vitro para BE

103. 103 Cimetidina Solubilidad alta Cs = 6 mg/ml) Dosis= 800 dosis/sol=Vs=133 ml P = 0.5 x 10-4 cm/sec (permeabilidad baja) Clase III

104. 104 Solubilidad de Cimetidina

105. 105 Carbamazepina Permeabilidad = 4.3 x10-4 cm/sec : Permeabilidad alta Solubilidad = 0.26 mg/ml Dosis = 200 mg Do = 200/0.26/250 = 3.1: Solubilidad baja Por lo tanto este f�rmaco puede ser clasificado como CLASE?

106. 106 Clasificaci�n de Piroxicam Solubilidad baja (.007 mg/ml, pH=3) Dosis=20mg dosis/sol=Vs=2900 ml Do=11 Permeabilidad alta Pe = 8 x 10-4 cm./sec CLASE?

107. 107 Solubilidad de Piroxicam

108. 108 Ejemplos de casos de productos nuevos (NDAs)

109. 109 Ejemplo 1

110. 110 �Solubilidad del f�rmaco X�: Solubilidad m�s baja: 32.9 mg/ml Dosis m�s alta: 300 mg Volumen requerido para disolver la dosis m�s alta?: ? ml ? ml <� > 250 ml?

111. 111 �Permeabilidad del f�rmaco X� > 90% de la dosis es excretada sin cambios (estudio de dosis m�ltiple) Estudio de balance de masas: 90% de la dosis es eliminada sin cambios Permeabilidad > metoprolol en un modelo in situ de perfusion intestinal en rata

112. 112 �Disoluci�n del f�rmaco X�: Aparato II de la USP, 50 rpm (n=12)

113. 113 F�rmaco �X�: Estrategia a seguir para la evaluaci�n de BE

114. 114 �F�rmaco X�: Perfil de comparaci�n a pH 1.2 Todas tienen dis15min > 85% Por lo tanto, NO prueba de f2 es necesaria

115. 115 �F�rmaco X�: Perfil de comparaci�n a pH 4.5 Comparaci�n vs B/15 (f2): A/7: 82 C/27: 68 A/45: 49 C/13: 55 Comparaci�n dentro de las series (f2): A/7 vs A/45: 50 C/27 vs C/13 : 46

116. 116 �F�rmaco X: Perfil de comparaci�n a pH 6.8 Comparaci�n vs B/1 (f2): A/7: 82 C/27: 55 A/45: 52 C/13: 72 Comparaci�n dentro de las series (f2): A/7 vs A/45: 52 C/27 vs C/13: 48 (Pero no disuelto al menos 85% en 15 min)

117. 117 �F�rmaco X�: Valores de f2 < 50 Comparaciones a pH 4.5 y pH 6.8 B/15 vs A/45 : 49 C/27 vs C/13: 46 C/27 vs C/13: 48 Velocidades de disoluci�n al principio del muestreo (10- and 15- min) a pH 4.5 y 6.8 fueron m�s lentas que a pH 1.2 ?2 alta a 10 min; f2 sin muestreo a 10 min : 64 a 69 A tiempos de muestro ? 20 min, los % disuelto fueron similares en todos los medios

118. 118 �F�rmaco X�: Valores de f2 < 50 Adem�s, datos de estudios in vivo para la soluci�n versus c�psula justifican la presencia de perfiles similares Esta informaci�n proporciono evidencia de que la disoluci�n in vivo es suficientemente r�pida

119. 119 F�rmaco �X� - Preguntas Usando el sistema de clasificaci�n biofarmaceutica, a que clase pertenece el f�rmaco �X�? Hay suficiente informaci�n para soportar la exenci�n de los estudios in vivo de BD/BE?

120. 120 �F�rmaco X�- Respuestas �X�es un f�rmaco con un alto �ndice terap�utico Con una solubilidad alta Con una permeabilidad alta Las formulaciones usadas en los estudios cl�nicos se disuelven r�pidamente. Por lo tanto, F�rmaco X pertenece a la clase I de BCS.

121. 121 �F�rmaco X�- Respuestas SI. Suficiente informaci�n ha sido proporcionada para soportar el hecho de que: �X� es altamente soluble/permeable El producto se disuelve r�pidamente Los productos de prueba y referencia exhiben un perfil de disoluci�n similar (basado en la prueba f2) �X� no es un f�rmaco con un �ndice terap�utico bajo Los excipientes usados en el producto farmac�utico han sido usados en otros productos de liberaci�n inmediata aprobados por la FDA

122. 122 Ejemplos de aplicaci�n de BCS a f�rmacos genericos

123. 123 Revisi�n de una ANDA Objectivo: Evaluaci�n de la exenci�n de los estudios in vivo de BD/BE en base a BCS

124. 124 Procedimiento Identificar el producto de referencia (RLD) y determinar sus caracter�sticas en base a BCS. Determinar las caracter�sticas relevantes del producto de prueba. Determinar la posibilidad de otorgar la exenci�n Revisar los excipientes usados en el producto de prueba usando la gu�a de la FDA sobre ingredientes inactivos (IIG)

125. 125 Libro naranja Identificar el f�rmaco de referencia (RLD) Formulaci�n gen�rica 1 (producto prueba) -Dosis 50, 100 mg Ambas dosis aparecen como RLD NO perteneciente al grupo de f�rmacos con �ndice terap�utico bajo

126. 126 Caracter�sticas de las substancias (RLD) Los datos deben sustentar: - Solubilidad alta - Permeabilidad alta - Disoluci�n r�pida Clase I de BCS

127. 127 Es la substancia en la formulaci�n 1 altamente soluble? Definici�n: La dosis m�s alta (DMA) deber� ser disuelta en menos de 250 mL de medio acuoso en el rango de pH 1 a 7.5. -RLD: 50 mg y 100 mg -DMA: 100 mg -100 mg/250 mL: 0.4 mg/mL -Si la solubilidad en medio acuoso > 0.4 mg/mL, la substancia en la formulaci�n 1 es altamente soluble.

128. 128 Substancia en la formulaci�n 1: Datos sobre solubilidad Buffer pH 1.2 2 3 4.6 5 6.8 7.4 8 9 10 Solubilidad mg/mL) >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000

129. 129 Conclusi�n Substancia en formulaci�n 1 es altamente soluble.

130. 130 Es la substancia en la formulaci�n #1 altamente permeable? Definici�n: El grado de absorci�n del tracto GI en humanos es > 90% de la dosis administrada M�todo: -Estudios in vivo de perfusi�n intestinal

131. 131 Ejemplos de datos de permeabilidad

132. 132 Conclusi�n La substancia en la formulaci�n # 1 es altamente permeable

133. 133 Se disuelve r�pidamente el ingrediente activo de la formulaci�n #1? Definici�n: ?85% la cantidad del f�rmaco o ingrediente activo especificado en la etiqueta se disuelve por un espacio de 30 min usando el aparato I de la USP (100rpm) o II (50 rpm) en 900 Deben considerarse los siguientes medios: -pH HCl 0.1 N o USP SGF sin enzimas -pH 4.5 buffer -pH 6.8 buffer o USP SIF sin enzimas -12 unidades

134. 134 Similitud de la disoluci�n Calculo del par�metro m�trico F2 - Si para ambos productos de prueba y de referencia > 85% de la cantidad del f�rmaco especificada en la etiqueta se disuelve en < 15 minutos en los 3 medios de disoluci�n recomendados, entonces la prueba F2 no es necesaria.

135. 135 Datos sobre disoluci�n-Formulaci�n #1

136. 136

137. 137

138. 138 Conclusi�n Los perfiles de disoluci�n para la formulaci�n # 1 y RLD son similares.

139. 139

140. 140

141. 141 Formulaci�n gen�rica # 2 Contiene el mismo ingrediente activo que la formulaci�n 1 No presenta perfiles de disoluci�n similares a RLD

142. 142

143. 143

144. 144

145. 145

146. 146

147. 147 RECOMENDACION Debido a que los perfiles de disoluci�n de la formulaci�n # 2 no son similares a RLD, la exenci�n no puede ser otorgada. Estudios in vivo de BA/BE son necesarios para que la formulaci�n 2 puede ser aprobada para fines comerciales

148. 148 EJEMPLOS DE CASOS SOBREPERMEABILIDAD ANIMAL

149. 149 M�todos para determinar la permeabilidad en animales M�todos in vitro Modelos de medios celulares T�cnicas de saco invertido; anillos intestinales C�mara �ssing M�todos in Situ Estudios de lupa-cerrada Perfusion de paso �nico Recirculaci�n

150. 150 Comparaci�n de los Modelos

151. 151 C�mara �ssing: Descripci�n Rata, conejo, humano, etc. Segmentos de intestino separados y abiertos formando capas de tejido aplanado. Montados en c�lulas �ssing en presencia de buffers oxigenados F�rmaco adicionado a la c�mara donadora/receptora Monitorear su aparici�n en la c�mara donadora/receptora en funci�n del tiempo.

152. 152 C�mara �ssing: C�lculo de la Permeabilidad Permeabilidad efectiva puede ser calculada como: Donde = volumen de la c�mara dC/dt = velocidad del cambio de concentraci�n en la c�mara receptora A = arrea superficial C0 = Concentraci�n inicial

153. 153 C�mara �ssing: Ejemplo del c�lculo de permeabilidad C0 = 2000 ?M dC/dt = 24 ?M/hr V = 7 mL A = 0.64 cm2 Peff = 7 mL ? 24 ?M/hr /(0.64 cm2 ? 2000?M) Peff = 0.13 cm/hr = 3.6 ? 10-5 cm/sec

154. 154 Perfusion animal (rata): Descripci�n Rata con peso aprox. 200 - 300 g Canular un segmento del intestino (10-20 cm) Perfundir el segmento con una soluci�n del f�rmaco por espacio de 40 a 90 minutos a ~0.2 ml/min Colectar las muestras perfundidas y determinar la concentraci�n del f�rmaco

155. Perfusion animal (rata): C�lculo de la permeabilidad Permeabilidad efectiva puede ser calculada usando: Q es la velocidad de flujo Cin y Cout son las concentraciones de entrada y salida r es el radio del intestino de la rata (0.18 cm) L es la longitud del segmento perfundido

156. Perfusi�n animal: C�lculo de la Permeabilidad; Ejemplo Cout/Cin = 0.84 Q = 0.2 ml/min r = 0.18 cm L = 10.5 cm Peff = 0.2 ml/min ? ln (0.84) /(2?3.14?0.18 cm?10.5 cm) Peff = 4.9 ? 10-5 cm/sec

157. 157 Compuesto modelo: Naproxeno

158. 158 Compuesto modelo: Antipirina

159. 159 Compuesto modelo: Metoprolol

160. 160 Compuesto modelo: Furosemida

161. 161 Permeabilidad animal (rata): Variabilidad entre-Labs

162. 162 BCS: Conveniencia del sistema

163. 163 Compuesto modelo X: Descripci�n Dosis = 100 mg MWT = 500 Concentraci�n = 100 mg/500/250 mL = 0.0008 M = 0.8 mM Concentraciones para ser perfundidas: 0.008, 0.08, y 0.8 mM (Gu�a de BCS: 0.01, 0.1, y 1 X de la dosis m�s alta)

164. 164 Compuesto modelo X: Permeabilidad

165. 165 Compuesto modelo X: Permeabilidad

166. 166 Compuesto X: Estabilidad Soluciones de perfusi�n: 0.008, 0.08, y 0.8 mM Incubadas por 3 hrs a 37oC M�todo que indique estabilidad (Stability indicating assay) < 2% perdido en todas las soluciones, lo que sugiere suficiente estabilidad (Gu�a BCS: 5% o menos)

167. 167 Compuesto X: Resultados Conveniencia del sistema Fa vs. Peff para 20 compuestos Transportados pasivamente Peff similar a las 3 concentraciones Permeabilidad significativamente m�s alta que la del est�ndar interno metroprolol (alta permeabilidad) Estabilidad suficiente Conclusi�n: Permeabilidad alta

168. 168 Datos que sustentan una permeabilidad alta Descripci�n de los m�todos Conveniencia del sistema Lista de 20 f�rmacos o m�s Representaci�n gr�fica de Fa vs. Peff Peff del compuesto en prueba M�todo para indicar la estabilidad (Stability indicating assay) Representaci�n gr�fica conjuntamente con SI Informaci�n sobre estabilidad en la soluci�n de perfusi�n

169. 169 Permeabilidad animal: Resumen Modelos : c�mara �ssing y perfusi�n animal (rata) Demostraci�n de que tan apropiado es el sistema Adquisici�n de los datos de la permeabilidad animal Reporte de los datos

170. 170 BIBLIOGRAFIA GUIAS PARA LA INDUSTRIA Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System. http://www.fda.gov/cder/guidance BASES TEORICAS G.L. Amidon, H. Lennernas, V.P. Shah, J.R.Crison. (1995). A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: The correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability. Pharm. Res., 12:413-420. Raimar L�benberg and Gordon L. Amidon (2000). Modern bioavailability, bioequivalence and biopharmaceutics classification system. New scientific approaches to international regulatory standards, Eur J of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 50:3-12 E. Lipka and G. L. Amidon (1999). Setting bioequivalence requirements for drug development based on preclinical data: optimizing oral drug delivery systems, J of Controlled Release; 62: 41-49 

171. 171 BIBLIOGRAFIA, cont. Kaus L.C.; Gillespie W.R.; Hussain A.S.; Amidon G.L (1999). The effect of in vivo dissolution, gastric emptying rate, and intestinal transit time on the peak concentration and arrea-under-the-curve of drugs with different gastrointestinal permeabilities, Pharm Res; 16 : 272-280 . Scientific foundations for regulatory drug product quality (1997). Ed. G. Amidon, J. Robinson and R. Williams. AAPS press DISOLUCION VP Shah, Y Tsong, P Sathe and JP Liu (1999). In vitro disoluci�n profile comparison - statistics and analysis of similarity factor, f2. Pharm Res., 15: 889-896,.

172. 172