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Androgendefizit der Frau – nur Mythos oder Wahrheit

Androgendefizit der Frau – nur Mythos oder Wahrheit. Prof. J. Bitzer UFK Basel. Androgene und Frauen. Wozu haben Frauen Androgene ? Gibt es ein Androgendefizit Syndrom ? Warum ist die Diagnose so schwierig ? Welche Krankheiten gehen mit einem Androgendefizit einher ?

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Androgendefizit der Frau – nur Mythos oder Wahrheit

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  1. Androgendefizit der Frau – nur Mythos oder Wahrheit Prof. J. Bitzer UFK Basel

  2. Androgene und Frauen • Wozu haben Frauen Androgene ? • Gibt es ein Androgendefizit Syndrom ? • Warum ist die Diagnose so schwierig ? • Welche Krankheiten gehen mit einem Androgendefizit einher ? • Welchen Frauen kann eine Androgentherapie nützen ?

  3. Die mittleren Plasmawerte bei Frauen in der reproduktiven Lebensphase Reproductive Age rein quantitativ ist Testosteron 10 mal mehr vorhanden als Oestrogene Oestradiol (pg/ml) 40 ± 3 Testosterone (pg/ml) 400 ± 30 DHEA (pg/ml) 4200 ± 210 Lobo, RA (2001) Obstet Gynecol Surv 56: 361-76

  4. Lokalisierung des Androgenrezeptors bei Frauen • Gehirn (Cortex, Hypophyse, Hypothalamus, präoptische Region, Thalamus, Amygdala und Hirnstamm) • Knochen (Chondrocyten, Osteoblasten, Osteocyten und im geringeren Maß in Osteoklasten) • Skelettmuskel (Myonuklei, Fibroblasten) • Brust (Epithelzellen) • Haut (Papillarkörper, Haarfollikel) • Kardiovaskuläres System (Endothelzellen, glatte Muskelzellen, Myokard-fasern, Makrophagen, Thrombocyten) • Vulva, Vagina (Stroma- und Epithelzellen) • Endometrium (Stromazellen, glanduläres Epithel) Wilson CM et al.Mol Cell Endocrinol. 1996;120(1):51-7, Monks DA et al. J Comp Neurol. 2004;473:59-72, Copas P et al.J Womens Health Gend Based Med. 2001;10(8):785 -95, Berman JR et al. Fertil Steril. 2003;79(4):925-31, Hodgins MB et al. Br J Obstet Gynaecol. 1998;105(2):216-22, Maia H Jr et al. Maturitas. 2001;38(2):179-88, Simpson ER et al. Fertil Steril. 2002;77(Suppl 4):6-10, Zang H et al. Menopause. 2008;15(2):233-9, Ben-Hur H et al. Calcif Tissue Int. 1997;60(6):520-6, Abu EO et al. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(10):3493-7, Wiren KM et al. Endocrinology. 1997;138(6):2291-300

  5. Androgenwirkungen auf die Geschlechtsorgane Wirkungen auf die Genitalgewebe: • Androgenrezeptoren werde in großer Zahl im Vulvo-Vaginal-Gewebe (Epithel- und Stromazellen) gebildet.1 • Durch Erkenntnisse von Ratten nimmt man an, daß Testosteron eine Wirkung auf die Feuchtigkeit der Scheide und die Erregbarkeit hat.2 • Pelletier G et al. J Endocrinol. 2004;180(1):77-85; Traish AM et al. Fertil Steril. 2002;77(Suppl4):S11-8 • Traish AM et al. J Sex Med. 2007;4(3):609-19

  6. Androgenwirkungen auf die Geschlechtsorgane Wirkungen auf den Beckenboden: • Androgene haben eine anabolische Wirkung auf den Levator ani und andere Muskeln des Beckenbodens1 • Ho MH et al. Curr Opin Obstet Gynecol. 2004;16(5):405-9 • Söderberg MW et al. Acta Obstet Gynecol Scand. 2007;86(11):1377-84 ; Ewies AA et al. Hum Reprod. 2004;19(7):1622-8

  7. Androgenwirkungen im Gehirn • Androgene beeinflussen reproduktive und nicht-reproduktive Verhaltensmuster, z.B. Sexualität, Aggression, Durchsetzungsvermögen und Emotionen1 • Höhere Testosteronspiegel in älteren Frauen korrelieren mit einer besseren kognitiven Funktion2 • Birger M et al. Isr Med Assoc J. 2003;5(9):653-8, Kuepper Y et al. Behav Brain Res. 2010;206(1);93-100, Eisenegger C et al. Nature. 2010; 463(7279):356-9 • Barrett-Connor E et al. J Am Geriatr Soc. 1999;47(11):1289-93, Drake EB et al. Neurology. 2000;54(3):599-603

  8. Correlation between Bone Density and Free Testosterone Odds of Falling by Quartile of Total Testosterone Androgenwirkung im Knochen • Androgenrezeptoren wurden in Chondrozyten, Osteoblasten und Osteozyten nachgewiesen.1 • Androgene haben einen direkten, stimmulierden Effekt auf die Osteoblasten-proliferation und -differenzierung und inhibieren deren Apoptose2 • Die Androgenspiegel sind positiv mit der Knochendichte3 und negativ mit dem Hüftfrakturrisiko und dem Sturzrisiko korreliert4 • Ben-Hur H et al. Calcif Tissue Int 1997;60:520-6, Abu EO et al. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:3493-7, Wiren KM et al. Endocrinology 1997;138:2291-300 • Vanderschueren et al. Endocrine Rev. 2004;25(3):389-425 • Buchanan JR et al. J Clin Endocrinol Metab. 1988;67(5):937-43, Davidson BJ et al. J Clin Endocrinol Metab. 1988;54(1):115-20, Zborowski JV et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(10):3496-506, Tok EC et al. Maturitas. 2004;48(3):235-42 • Lee JS et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(5):1796-803; Schaap LA et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2005;63(2):152-60,Bischoff-Ferrari HA et al. Osteoporosis Int. 2008;19(9):1307-14

  9. Androgenwirkung im Skelettmuskel Endogene Androgene: • Der Alters-abhängige Verlust an Muskelmasse und -kraft ist bei postmeno-pausalen Frauen zum Teil von den Serumspiegeln des bioverfügbaren Testo-sterons und Estrogens abhängig.1 Androgentherapie • verbessert die Körperzusammensetzung und Muskelkraft in postmenopausalen Frauen3, Frauen mit Hypophysenunterfunktion4 und Frauen mit Turner Syndrom5 • Die Langzeittherapie mit 300µg/d Testosteron steigert die Muskelmasse bei HIV-infizierten Frauen, die eine niedrige Körpermasse haben. Eine kurzfristige oder niedriger dosierte Therapie zeigte keine Wirkung bei diesen Frauen6 • van Geel TA et al. Eur J Endocrinol. 2009;160(4):681-7 • Brown M. Adv Physiol Education. 2008;32:120-6 • Dobs AS et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(4):1509-16, Flöter A et al. Gynecol Endocrinol. 2005;20(3):155-60, Davis SR et al. Menopause. 2000;7(6):395-401 • Miller KK et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(3):1683-90 • Zuckerman-Levin N et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(12):4820-7 • Herbst KL et al. Fertil Steril. 2006;85(6):1794-802, Dolan Looby SE et al. AIDS. 2009;23(8):951-9, Choi HH et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(3):1531-41

  10. Androgenwirkungen in der Brust • Testosteron hemmt die durch Östrogene induzierte Brustzellproliferation.2 • Androgene zeigen eine apoptotische und anti-proliferative Wirkung in der Brust3, wohingegen Östrogene die Brustzellproliferation induzieren. • Hofling M et al. Menopause. 2007;14(2):1-8 • Zhou J et al. FASEB J. 2000;14(12):1725-30, Dimitrakakis C et al. Fertil Steril. 2002;77(Suppl 4):S26-33

  11. Was passiert bei zu wenig Testosteron ? • Die Konsequenzen niedriger Testosteronkonzentration können sein: • Minderung des allgemeinen Wohlbefindens • Depression • Verminderte Energie, Fatigue • Minderung des sexuellen Begehrens, der sexuellen Rezeptivität, der Erregung und des Orgasmus • Abnahme oder Verlust der Schambehaarung • Abnehmende Testosteronkonzentrationen können zu Osteoporose und Abnahme der Muskelmasse führen. Rosen R, et al. (2002) Ferti Steril. 77: Suppl 4Labrie F, et al. (2003) Endocr Rev. 24: 152-582 Dimitrakakis C, et al. (2004) Menopause 11: 531-535 Lobo RA (2001) Obstet Gynecol Survey. 56: 361-376 Bachmann G (2002) Fertility and Sterility.77: S72

  12. Gibt es wirklich ein klinisch relevantes Androgendefizitsyndrom bei der Frau und kann man es messen ?

  13. Praktische Überlegungen zur Messung des Testosteron-Werts • Die Testosteronmessung am unteren Ende des Konzentrationsbereichs bietet beschränkte Zuverlässigkeit • Die praktischste Methode ist die Bestimmung von totalem Testo und SHBG mit der Berechnung von freiem Testosteron (Sodergard Gleichung)

  14. Endokrinologie der weiblichen Androgene • Im Blutkreislauf zirkulierende Androgene werde von der Nebennierenrinde und von den Ovarien in unterschiedlichen Anteilen gebildet. DHEAS >90% 10% DHEA 60% Neben-nieren Ovarien Androstendion 40% 50% 25% 25% Testosteron Die Prozentzahlen zeigen die Anteile, die die Nebennieren bzw. Ovarien zum jeweiligen Serumspiegel bei prämenopausalen Frauen beitragen Adapted from Burger HG. Fertil Steril. 2002;77(Suppl 4):S3-S5 and Simon JA. Fertil Steril. 2002;77(Suppl 4):S77-82

  15. LH ACTH Regulation der Hormonbildung in den Nebennieren und Ovarien der Frau • Die Testosteronbildung in den Nebennieren und in den Ovarien ist durch Releasinghormone der Hypophyse reguliert. • Cortisol und Östradiol bewirken eine negative Rückkopplung durch Hemmung der Releasinghormonausschüttung. Östradiol Cortisol Hypophyse Θ Θ DHEAS DHEA Neben-nieren Ovarien Androstendion Testosteron Adapted from Burger HG. Fertil Steril. 2002;77(Suppl 4):S3-S5 and Brand JS et al. Int J Impot Res. 2010;22(2):91-104

  16. Intrakrinologie der Androgene • Testosteron und DHT werden in folgenden peripheren Geweben gebildet: • Fettgewebe • Brustdrüse • Gebärmutterschleimhaut • Haut • Knochen • Kardiovaskuläres System • Gehirn • Die Ausschüttung dieser Androgene in den Blutkreislauf ist normalerweise eher gering und aus diesem Grund vernachlässigbar. • Der Testosteronserumspiegel reflektiert unter Umständen nicht die lokal zur Verfügung stehenden Testosteronmengen oder die anderer Androgenmetaboliten.

  17. Intrakrinologie der Androgene • Testosterone und Androstendion können in einigen Geweben auch zu Östrogenen, Östron bzw. Östradiol, umgewandelt werden. Diese zeigen östrogene Wirkung. • Die resultierende Wirkung in spezifischen Geweben ist abhängig von der Summe der vorhandenen Einflüsse und gewebe-spezifischen Reaktionen. Sulphotransferase 7- OH-DHEA Dehydrogenase DHEAS DHEA Sulphatase 3  -OH-Dehydrogenase 4- Andro- stendion P 450-Aromatase Östron 17 -OH-Steroidoxidoreductase Dehydrogenase P 450-Aromatase Östradiol Testosteron DHT Adapted from Suzuki T et al. Endocr J. 2008;55(3);455-63, Arlt W. Eur J Endocrinol. 2006;154:1–11, and Labrie F et al. J Endocrinol. 2005;187(2):169-96

  18. Androgenproduktion bei Frauen Ovarien & Nebennieren Blutkreislauf Periphere Gewebe Gewebespezifische Umwandlung in Hormon Gewebespezifische Hormonproduktion Precursors Vorstufe Intra-krinologie Produktion Production Endocrinology Endokrinologie Hormones Hormon Periphäre Wirkung • Aus diesem Grund sind die gewebespezifischen Hormonkonzentrationen nicht unbedingt oder nur teilweise abhängig von den Serumkonzentrationen dieser Hormone. Adapted from Arlt W. Eur J Endocrinol. 2006;154:1–11

  19. Wodurch kann es zu einem Androgenmangel bei Frauen kommen ?

  20. Auswirkungen auf die Androgenbildung • Die Synthese der Androgene in den Ovarien und den Nebennieren wird durch das Alter und andere externe Faktoren (z.B. Ovariektomie, Chemotherapie) beeinflußt. Altersabhängige Veränderung der Synthese Ovarien & Nebennieren Periphäre Gewebe Blutkreislauf Gewebespezifische Umwandlung in Hormon Gewebespezifische Hormonproduktion Vorstufen Intra-krinologie Bildung Endokrinologie Hormon Peripheral Action Ovariektomie, Chemotherapie, Radiotherapie, POF, Turner

  21. Auswirkungen auf die Androgenbildung • Exogene Hormone, wie z.B. Östrogene aus der Hormonersatztherapie, können die Bioverfügbarkeit der zirkulierenden Androgene beeinflussen. Ovarien & Nebennieren Periphäre Gewebe Blutkreislauf Gewebespezifische Umwandlung in Hormon Gewebespezifische Hormonproduktion Vorstufen Intra-krinologie Bildung Endokrinologie Hormon Peripheral Action Exogene Hormone

  22. Einfluß oraler Östrogene auf die Bioverfügbarkeit von Androgenen • Exogene, orale Östrogene und Glukocortikoide induzieren die hepatische Bildung von SHBG (Sexualhormon-bindendes Globulin) • Dies erhöht den Anteil an SHBG-gebundenem, nicht-bioverfügbaren Testosteron. • Die Zunahme des Körperfetts mit dem Alter hat einen negativen Effekt auf den SHBG-Spiegel, was wiederum zu einer Erhöhung des freien, bioverfügbaren Testosterons führt Hoher SHBG-Spiegel = niedrige Testosteronbioverfügbarkeit Niedriger SHBG-Spiegel = hohe Testosteronbioverfügbarkeit SHBG SHBG T T SHBG T Oral Estrogens T T T SHBG SHBG SHBG T T SHBG T SHBG T T T SHBG T T T T bioverfügbares Testosteron SHBG-gebundens, nicht-bioverfügbares Testosteron T T Adapted from Simon JA. Fertil Steril. 2002;77(Suppl 4):S77-82

  23. Auswirkungen auf die Androgenbildung • Synthese und Metabolismus von Androgenen in periphären Geweben sind ebenfalls durch Alterungsprozesse beeinflußt. Altersabhängige Veränderung der Enzymaktivität Ovarien & Nebennieren Periphäre Gewebe Blutkreislauf Gewebespezifische Umwandlung in Hormon Gewebespezifische Hormonproduktion Vorstufen Intra-krinologie Bildung Endokrinologie Hormon Peripheral Action Altersabhängige Veränderung der Zellantwort

  24. Östrogeneinfluß auf die Androgenspiegel • In prämenopausalen Frauen werden Östrogene hauptsächlich von den Ovarien gebildet • In postmenopausalen Frauen werden Östrogene vor allem durch die Aromatisierung von Androstendion in peripheren Geweben gebildet. • Die Aromatase-Aktivität ist nach der Menopause in diversen peripheren Geweben erhöht, was zu einer Verminderung des Androstendionspiegels führt. • Dadurch wird auch der Testosteronspiegel verringert, da die Testosteron-bildung aus den Vorstufen reduziert wird. Androstendion Aromatase PRÄMENOPAUSE POSTMENOPAUSE 1,2% 3,1% Östron Simpson ER et al. Fertil Steril. 2002;77(Suppl 4):6-10

  25. Testosterontherapie bei Frauen ?

  26. Testosterontherapie • Testosteronpflaster für die Frau: • Alkoholfreies, durchsichtiges Matrixpflaster • Zweimal wöchentliche Anwendung auf dem Bauch • Enthält 8,4 mg Testosteron • Liefert 300 g/Tag Testosteron Simon JA, et al. (2005) J Clin Endocrinol Metab90: 5226–5233 Buster JE et al. (2005) Obstet Gynecol105: 944–952

  27. Testosterontherapie verbessert die Sexual- funktion bei Frauen mit HSDD Zufriedenstellende sexuelleEreignisse Persönlicher Leidens- druck Sexuelles Verlangen T-only5 SM11 SM22 NM13 ADORE6 NM24 [PDS Punktzahl] [PFSFPunktzahl für sexuelles Verlangen] [Ereignisse / 4 Wochen] **** *** *** **** ** ** *** *** *** n.s. ** *** ** *** ** *** **** ** T-only5 T-only5 SM11 SM22 NM13 SM11 ADORE6 SM22 NM13 ADORE6 NM24 NM24 Es wurde jeweils die Differenz zwischen der durchschnittlichen Änderung vom Basalwert für Frauen mit transdermaler Testosterontherapie (300 µg/d) und derjenigen für Frauen mit Plazebotherapie angegeben. • Simon JA et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(9):5226–33 • Buster JE et al. Obstet Gynecol. 2005;105(5 Pt1):944-52 • Shifren JL et al. Menopause. 2006;13(5):770-9 • Liu J et al. J Sex Med. 2008;5(S3):155-67 • Davis SR et al. N Engl J Med. 2008;359(19):2005-17 • Panay N et al. Climacteric. 2010;13(2):121-31

  28. Clinical Trials Testosterone Therapy in Women with HSDD Chirurg Menopause plus Estrogen/Prog Natürliche Menopause plus Estrogen/Prog Shifren JL etal. N Engl J Med 2000;343(10):682-8. Buster JE et al . ObstetGynecol 2005;105(5 Pt 1):944-52. Simon J et al. J ClinEndocrinolMetab 2005;90(9):5226-33 Shifren JL et al. Menopause 2006;13(5):770-9. Braunstein et al.. Arch Intern Med 2005 ;165(14):1582-9. Davis SR et al. Menopause 2006;13(3):387-96. Davis SR; APHRODITE Study Team.N Engl J Med. 2008 Nov 6;359(19):2005-17. + + + + Chirurg und natürliche Menopause ohne E/P Premenopausal Women

  29. Psychologische Veränderung Quelle Stimmung und Wohlbefinden Psychological General Wellbeing Index (PGWB) 1. Shifren JL et al. N Engl J Med 2000; 343(10):682–688 2. Davis SR et al. Menopause 2006; 13(1):37–45  Positives Wohlbefinden PGWB 2. Davis SR et al. Menopause 2006; 13(1):37–45 3. Nathorst-Boos J et al. Maturitas 2006; 53(1):11–18 4. Dupuy H. The Psychological General Well-being (PGWB) Index. In: Wenger N, Furberg C, Elinson J, editors. New York: Le Jacq Publishing; 1984. 170–183 Ängste PGWB 2. Davis SR et al. Menopause 2006; 13(1):37–45 3. Nathorst-Boos J et al. Maturitas 2006; 53(1):11–18 Selbstbild und Sorgen Profile of Female Sexual Function (PFSF) 5. Buster JE et al. Obstet Gynecol 2005; 105:944–952 6. Braunstein GD et al. Arch Intern Med 2005; 165(14): 1582–1589 7. Simon J et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90(9):5226–5233. Vitalität PGWB 2. Davis SR et al. Menopause 2006; 13(1):37–45 Leid Personal Distress Scale (PDS) 5. Buster JE et al. Obstet Gynecol 2005; 105:944–952 7. Simon J et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90(9):5226–5233 Verbesserung der psychologischen Variablen durch Testosteronbehandlung von chirurgisch oder natürlich postmenopausalen Frauen mit ausreichender Östrogensubstitution Alexander, Dennerstein, Burger & Graziottin Women's Health 2(3), 459–477, 2006

  30. Testosteronpflaster – Art und Häufigkeit von unerwünschten Nebenwirkungen • Allgemein gut verträglich, Häufigkeit der unerwünschten Nebenwirkungen allgemein mit Placebo vergleichbar • Keine klinisch bedeutende Auswirkung auf Lipide, Lipoproteinprofil, Nieren- und Leberfunktion • Keine feststellbare Veränderung bei den Serumkonzentrationen von Östradiol, Östron und SHBG • Häufigste Nebenwirkung: Reaktionen an der Applikationsstelle • 91–96 % der androgenen Nebenwirkungen waren leicht • Die Sicherheit des Testosteronpflasters für die Frau wurde in Studien mit einer Dauer von bis zu 1 Jahr und in einer Open-Label-Erweiterung mit einer Dauer von bis zu 3 Jahren nachgewiesen; es gibt wenig Informationen über die langfristige Sicherheit Simon JA, et al. (2005) J Clin Endocrinol Metab90: 5226–5233 Buster JE et al. (2005) Obstet Gynecol105: 944–952 Nachtigall L et al., European Society for Sexual Medicine Abstract #P-01-009, Dezember 2006

  31. SM 1 SM 2 Androgene Nebenwirkungen Placebo (n=279) % Testosteron-pflaster (n=283) % Placebo (n=266) % Testosteron-pflaster (n=266) % Akne 6,1 6,0 4,1 7,5 Alopezie 3,2 3,2 2,6 5,3 Hirsutismus 6,5 5,7 5,3 9,0 Stimmvertiefung 2,9 2,5 1,5 3,0 Klitoromegalie 0,0 0,0 0,0 0,4 Testosteronpflaster – Art und Häufigkeit von unerwünschten Nebenwirkungen Simon JA, et al. (2005) J Clin Endocrinol Metab90: 5226–5233 Buster JE et al. (2005) Obstet Gynecol105: 944–952 Nachtigall L et al., European Society for Sexual Medicine Abstract #P-01-009, Dezember 2006

  32. Langfristige Sicherheit von Testosteronpräparaten 1. Dimitrakakis C, et al. (2004) Menopause11: 531–535 2. Somboonporn W, et al. (2004) Endocrine Reviews25: 374–388 3. Tamimi RM, et al. (2006) Arch Intern Med166: 1483–1489 4. Nachtigall L et al., European Society for Sexual Medicine Abstract #P-01-009, Dezember 2006 • Daten zum Brustkrebsrisiko bei mit verschiedenen Testosteronpräparaten behandelten Frauen sind beschränkt, unschlüssig und widersprüchlich; weitere Studien sind erforderlich, um das Risiko zu klären1,2,3 • Derzeit liegen keine langfristigen Daten zum Gebrauch von natürlichem Testosteron über einen Zeitraum von mehr als 3 Jahren vor4 • In Anbetracht des derzeitigen Mangels an langfristigen Sicherheitsdaten sollten Entscheidungen über die Behandlung und deren Dauer auf individueller Basis erfolgen

  33. Should women receive androgen replacement therapy, and if so, how ? S R Davis: Clinical Endocrinology 2010; 72: 149-154 Indications: • Women who present with HSDD in late reproductive years and beyond • Premature ovarian failure • Surgical menopause • Adrenal insufficiency • Hypopituitarism • Chronische Erkrankungen (HIV) • Turner Contraindications: • Pregnancy and lactation • Current use of antiandrogen therapy • Hormone dependent malignancy current or past • SHBG levels below the lower limit of normal • Free testosterone level in the mid-normal range for yourng women and above

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