Le Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie EA 4258 FR CNRS 3038 INC3M - SF 4206 ICORE

1. Le Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie EA 4258 FR CNRS 3038 INC3M - SF 4206 ICORE

2. Le Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie Créé en 1974 par le Prof Max Robba Dirigé entre 1998 et 2010 par le Prof Sylvain Rault

3. Moyens Humains • 29 Personnels permanents dont 12 HDR (au 1er octobre 2012) • 7 Professeurs • 10 Maîtres de Conférences dont 5 HDR • 5 Ingénieurs de Recherche (dont 1 partagé avec le LCMT et 2 contractuels au sein du LMR) • 1 Ingénieur d’Etudes • 1 Assistant Ingénieur (partagé avec le GMPc) • 2 Techniciens • 2 Adjoints Techniques • 1 AST • 7 Personnels temporaires (au 1er octobre 2012) • 1 Ingénieur de Recherche • 1 Ingénieur d’Etudes • 3 Post-Doctorants • 2 ATER • 2 Consultants • 9 Doctorants (au 1er octobre 2012) • Nombreux stagiaires : M1, M2, IUT, Elèves Ingénieurs etc…

4. Locaux • Nouveaux locaux intégrés en janvier 2009, Bd Becquerel • sur le campus de l’UFR des Sciences Pharmaceutiques • Surfaces : 1420 m² • Bientôt voisins (rentrée 2014) du nouveau Pôle de Formation de Santé

5. Budget 2013 (hors salaires titulaires) : 899.000 euros dont 779.000 de contrats

6. Production scientifique 2012 Publications et articles d’ouvrage : 24 (Impact Factor moyen : 3,27) J Chem Inf Model Tetrahedron Behavioural Brain Research Bioorg Med Chem Org Lett Med Chem Commun Steroids Pure Appl Chem Ecotoxicol Environ Saf Molecules J Enzyme Inhib Med Chem Eur J Med Chem J Med Chem J Biomaterials Brevets : 3 Conférences dans congrès :11 Thèses soutenues : 7

7. Activités de l’Unité L’activité de l’unité est orientée prioritairement vers le domaine du Drug Design appliqué à la cancérologie et aux neurosciences en intégrant les travaux ressortant aux disciplines de la chimie médicinale, de la chimie organique, de la chimie analytique, de la biophysique, de la galénique et de la chemoinformatique, ainsi qu’à la constitution et à l’exploitation de chimiothèques. Une dernière thématique chimie-santé-environnement est en émergence. Elle a pour objectif d’estimer les risques pour la santé et l’environnement qui sont associés aux composés chimiques et de proposer le remplacement des composés jugés les plus préoccupants.

8. Organigramme fonctionnel Le CERMN s’articule autour de trois plate-formes (chimie médicinale, chemoinformatique, screening et drugabilité) dont les personnels sont répartis dans trois équipes thématiques (cancérologie, neurosciences, chimie-santé-environnement). Ces équipes bénéficient également : - des services d’une chimiothèque qui gère les nouveaux composés synthétisés (près de 15000 aujourd’hui) ainsi que leur évaluation biologique, - d’un plateau analytique pour la détermination structurale - et d’une cellule de valorisation, composée de consultants issus de l’industrie pharmaceutique, pour l’éventuelle exploitation commerciale des découvertes.

9. Organigramme fonctionnel La chimiothèque, sous certaines conditions, est également accessible aux biologistes et pharmacologues extérieurs qui souhaitent évaluer les composés qu’elle contient. Les résultats sont exploités en commun par le CERMN et le partenaire biologiste ou pharmacologue et peuvent donner lieu à de nouveaux travaux de chimie réalisés au CERMN. Enfin un Laboratoire Mixte de Recherche (LMR), entité commune entre l’Université de Caen Basse-Normandie et les laboratoires Servier, emploie depuis plus de 10 ans au sein du CERMN une équipe constituée de plusieurs personnels qui développent des programmes de recherche collaboratifs.

10. Equipe Neurosciences F Fabis, Pr (Resp) Sérotonine et Imagerie Alzheimer et MTDL Plate Forme Chimie Médicinale Equipe Cancérologie AS Voisin Chiret, MC-HDR (Resp) Stratégies Antiangiogéniques Stratégies Proapoptotiques Plate Forme Chemoinformatique Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie T Cailly, MC V Collot, Pr P Dallemagne, Pr F Fabis, Pr C Fossey, IR C Lecoutey, IR J Quintin, MC C Rochais, MC-HDR S Stiebing, TCH Equipe Chimie-Santé-Environnement R Bureau, Pr (Resp) Modèles Prédictifs en (Eco)Toxicologie Protection des Abeilles E Chosson, MC M De Giorgi, Post-doc L El Kihel, Pr S Perato, ATER M Pereira Rosenfeld, MC S Rault, Pr AS Voisin Chiret, MC-HDR LMR S Rault, Pr (Resp) X Feng, IR M Jouanne, IE S Lemaître, IR R Bureau, Pr F Dulin, Post-doc MP Halm Lemeille, MC-HDR A Lepailleur, MC-HDR A Lepailleur, MC J Sopkova, Pr R Bureau, Pr J Sopkova, Pr Plate Forme Screening et DrugabilitéA Malzert Fréon, MC-HDR (Resp); C Ballandonne, TCH; S Corvaisier, ASI; E Lohou, ATER; M Since, MC Chimiothèque S Rault, Pr (Resp); JC Lancelot, IR; A Lesnard,  IE; C Lebon, ADT; P Suzanne, IE  Plateau AnalytiqueF Fabis, Pr (Resp);R Legay, IR; JF Lohier, IE; J Sopkova de Oliveira Santos, Pr Cellule de ValorisationP Bovy, consultant; S Mignani, consultant; JM Stuzmann, consultant  Directeur : P Dallemagne, Pr Directeur-Adjoint : R Bureau, Pr Secrétariat, Comptabilité : M Feuillet, ADT ACMO Hygiène et Sécurité : C Fossey, IR Entretien : JF Ernault, ADT ; C Lebon, ADT Animation Scientifique : C Rochais, MC-HDR Communication : A Lepailleur, MC ; J Quintin, MC ; A Lesnard, IE Prospective : A Malzert-Fréon, MC-HDR ; AS Voisin-Chiret, MC-HDR Ouverture Internationale : MP Halm-Lemeille, MC Bd Becquerel 14032 Caen cedex France 33 (0)2 31 56 59 10 (tel) – 33 (0)2 31 56 68 03 (fax) www.cermn.unicaen.fr

11. L’activité de recherche principale du CERMN a trait à la découverte de principes actifs à visée thérapeutique ou diagnostique dans le domaine de la cancérologie et des neurosciences  Drug Discovery ou Drug Design, 1ère phase du cycle de vie du médicament

12. Maladie = dérèglement cellulaire que l’on peut espérer corriger au moyen d’un principe actif thérapeutique capable d’interagir avec une cible cellulaire impliquée dans le dérèglement cible = serrure, principe actif = clef

13. La cible cellulaire appartiendra soit au malade soit à un organisme infectieux • - Enzyme (catalyseur biochimique), • - Récepteur (bouton déclencheur d'événement), • - Canal membranaire (voie de communications entre cellules), • - ADN etc...

14. Le principe actif aura pour mission • - Soit de restaurer le fonctionnement de la cible devenu défaillant  la clef déverrouille la serrure (ex : antidépresseurs) • Soit d’empêcher la cible de fonctionner  la clef ferme le verrou • pour : • - éviter l'emballement du système (ex : certains antihypertenseurs) • - ou détruire le microorganisme auquel elle appartient (ex : les antibiotiques)

15. La démarche de Drug Design - Choisir une maladie En rapport avec les thématiques de l’Unité de Recherche Exemple la maladie d’Alzheimer (MA)

16. La démarche de Drug Design - Choisir une maladie - Choisir une cible cellulaire D’intérêt thérapeutique dans la maladie choisie Exemple : l’enzyme acétylcholinestérase dont l’inhibition restaure la transmission cholinergique défaillante dans la MA

17. La démarche de Drug Design • - Choisir une maladie • - Choisir une cible cellulaire • - Sélectionner une molécule hit potentiellement active sur la cible • (= hit discovery) • En fabriquant une nouvelle copie de la clef originale : me toodrug! • Exemple du composé MR26086, analogue du Donépézil (Aricept®) un médicament anti-Alzheimer

18. La démarche de Drug Design • - Choisir une maladie • - Choisir une cible cellulaire • - Sélectionner une molécule hit potentiellement active sur la cible • (= hit discovery) • Ou bien en essayant toutes les clefs déjà fabriquées au laboratoire : la fouille de chimiothèque • 3 démarches possibles

19. La démarche de Drug Design - Choisir une maladie - Choisir une cible cellulaire - Sélectionner une molécule hit potentiellement active sur la cible (= hit discovery) Ou bien en essayant toutes les clefs déjà fabriquées au laboratoire : la fouille de chimiothèque A) Fouille in vitro de toutes les molécules contenues dans la chimiothèque vis-à-vis de la cible biologique  High Throughput Screening

20. H acceptor Aromatic ring 9.4Å 6.7Å 3.7Å 11.3Å 3.8Å 8.1Å Aromatic ring Basic centre • La démarche de Drug Design • - Choisir une maladie • - Choisir une cible cellulaire • - Sélectionner une molécule hit potentiellement active sur la cible • (= hit discovery) • Ou bien en essayant toutes les clefs déjà fabriquées au laboratoire : la fouille de chimiothèque • B) Fouille in silicopar recherche de similarité structurale entre les molécules de la chimiothèque et les principes réputés actifs sur la cible (approche pharmacophorique) • Le travail des chemo-informaticiens

21. La démarche de Drug Design - Choisir une maladie - Choisir une cible cellulaire - Sélectionner une molécule hit potentiellement active sur la cible (= hit discovery) Ou bien en essayant toutes les clefs déjà fabriquées au laboratoire : la fouille de chimiothèque C) Fouille in silico par recherche d’interactions entre les molécules de la chimiothèque et la cible retenue (approche par docking) Le travail des chemo-informaticiens

22. La démarche de Drug Design - Choisir une maladie - Choisir une cible cellulaire - Sélectionner une molécule hit potentiellement active sur la cible - Démontrer l’activité in vitro du hit : In vitro veritas ! Exemple : le test d’Ellman pour évaluer l’activité inhibitrice de l’acétylcholinesterase exprimée par le hit  Hit avéré

23. La démarche de Drug Design • - Choisir une maladie • - Choisir une cible cellulaire • - Sélectionner une molécule hit potentiellement active sur la cible • - Démontrer l’activité in vitro du hit • - Transformer le hit en lead(= hit to leadchemistry) • Au tour des pharmacochimistes ! • Aménagements chimiques du hit • pour améliorer ses activités biologiques • Synthèse et tests in vitro • Sélection du lead

24. La démarche de Drug Design - Choisir une maladie - Choisir une cible cellulaire - Sélectionner une molécule hit potentiellement active sur la cible - Démontrer l’activité in vitro du hit - Transformer le hit en lead - Vérifier la drugabilité du lead (= lead optimisation)

25. Cible cellulaire La démarche de Drug Design - Vérifier la drugabilité en mesurant les paramètres physicochimiques du lead - et proposer des aménagements chimiques ou galéniques pour, le cas échéant, améliorer celle-ci : ex la vectorisation du lead sous la forme de nanoparticules

26. La démarche de Drug Design - Choisir une maladie - Choisir une cible cellulaire - Sélectionner une molécule hit potentiellement active sur la cible - Démontrer l’activité in vitro du hit - Transformer le hit en lead - Vérifier la drugabilité du lead - Enfin confier le lead aux pharmacologues

27. La démarche de Drug Design - Choisir une maladie - Choisir une cible cellulaire - Sélectionner une molécule hit potentiellement active sur la cible - Démontrer l’activité in vitro du hit - Transformer le hit en lead - Vérifier la drugabilité du lead - Enfin confier le lead aux pharmacologues Tests comportementaux in vivo notamment chez le rongeur éventuellement transgénique (ex : souris Alzheimer)

28. Principaux programmes en cours au CERMN Équipe neurosciences Recherche de principes actifs d’intérêt thérapeutique pléiotrope dans la maladie d’Alzheimer Recherche de marqueurs d’intérêt diagnostique dans la maladie d’Alzheimer

29. Principaux programmes en cours au CERMN Équipe cancérologie Recherche de perturbateurs des interactions protéine-protéine à potentialités pro-apoptotiques Recherche d’inhibiteurs spécifiques de la kinase FLT3-ITD

30. Principaux programmes en cours au CERMN Équipe chimie-santé-environnement Mise au point de modèles prédictifs en (éco)toxicologie Lutte contre les parasites des abeilles

31. Le Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie EA 4258 FR CNRS 3038 INC3M - SF 4206 ICORE Contact : Prof Patrick Dallemagne, directeur 02 31 56 68 13 patrick.dallemagne@unicaen.fr