1 / 43

FARMAKOTERAPEUTICKÉ KOMPLIKACE 2009 PharmDr. Martin Štěrba, PhD. Ústav farmakologie

FARMAKOTERAPEUTICKÉ KOMPLIKACE 2009 PharmDr. Martin Štěrba, PhD. Ústav farmakologie. Farmakoterapeutické komplikace. Nežádoucí a toxické účinky léčiv Lékové interakce Interakce léčiv s potravou Léková závislost a abusus léčiv

alda
Download Presentation

FARMAKOTERAPEUTICKÉ KOMPLIKACE 2009 PharmDr. Martin Štěrba, PhD. Ústav farmakologie

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. FARMAKOTERAPEUTICKÉ KOMPLIKACE 2009 PharmDr. Martin Štěrba, PhD. Ústav farmakologie

  2. Farmakoterapeutickékomplikace • Nežádoucí a toxické účinky léčiv • Lékové interakce • Interakce léčiv s potravou • Léková závislost a abusus léčiv • Neexistuje ideální léčivo, jehož užití by nebylo spojeno s rizikem komplikací • Znalost profilu typických farmakoterapeutických komplikací je zcela nezbytná pro bezpečné užití léčiv

  3. Nežádoucí  toxické účinky léčivterminologie • Bohužel není jednotná (nejen v české literatuře) • Nežádoucí, nechtěné, vedlejší, toxické…účinky/reakce • Účinek (effect) vs reakce (reaction): účinky léčiva vs reakce pacienta • Nežádoucí účinky léčiv(NÚ, adverse drug reaction, dle WHO) = nežádoucí a škodlivá odpověď na normální dávku léčiva užívanou pro profylaxi, diagnostiku či léčbu onemocnění • Klasifikace dle typu: A, B, C, D a E • Většinou vyžadují změnu dávkovacího schématu či vysazení lč. • Vedlejší účinky (side or collateral effects) – mírné forma NÚ, se kterou se do značné míry počítá. Výskyt často nevyžaduje intervenci • Např. mírná sedace po H1-antihistaminicích, zácpa po opioidech, sucho v ústech po antimuskarinicích) • Pozor tento termín často je též užíván jako synonymum nežádoucích účinků!!

  4. Nežádoucí  toxické účinky léčivterminologie • Toxické účinky léčiv (toxic effects) • Nežádoucí a škodlivá reakce na supraterapeutickou dávku léčiva (předávkování) • Iatrogenní – terapeutická chyba, kritická situace risk vs benefit • Suicidální pokus (antidepresiva!...) • Omyl pacienta (sumace účinků různých LP obsahující např. paracetamol, OTC léčiva), děti!!! • Non-compliance • Často spojené s morfologickými změnami, které mohou být ireversibilní • Paracelsus: dávka činí rozdíl mezi léčivem a jedem • Důsledná preklinická charakterizace toxických účinků léčiva a jeho cílů je podmínkou pro umožnění klinického hodnocení a registrace léčiva

  5. Nežádoucí účinkyTyp A (augmented) • Je vyvolán shodným mechanismem jako účinek terapeutický • vyvolán zvýšením terapeutického či jiného účinku léčiva • Přímo závisí na podané dávce léčiva (koncentraci v plasmě) • Příčinou je často nevhodně zvolené dávkovací schéma (velikost dávky a/nebo dávkovací interval) • Příčinou mohou být změny ve farmakokinetice (např. porucha eliminace či snížená vaznost na plaz. proteiny) • v důsledku patologického stavu (selhání jater, ledvin, hypoalbuminemie) • v důsledku věku (např. nižší renální eliminace ve stáří) • Příčina může být i ve farmakodynamice • predispozice či vlivem patol. stavu – pozor na KONTRAINDIKACE • či non-compliance (např. nedodržení doporučených opatření) • Jsou poměrně dobře predikovatelné (co do způsobu manifestace i pravděpodobnosti výskytu) ! • Patří v praxi mezi nejčastěji se vyskytující typ (76 % NÚ) • Většinou nemají tak závažné následky (nižší mortalita)

  6. Nežádoucí účinkyTyp A (augmented) • Příklady: • Antikoagulancia (např. warfarin, heparin) – krvácení • Antihypertensiva (např. α1-blokátory) – hypotenze • Antidiabetika (např. insulin) - hypoglykemie • 1-blokátory (např. metoprolol) • Symptomatické srdeční selhání u pacientů se systolickou dysfunkcí • Bronchokonstrikce u pacientů s CHOPN • antiepileptika blokující Na+ kanál (např. fenytoin) – neurologické příznaky - vertigo, ataxie, zmatenost • Řešení – většinou postačí redukce dávky (event. užití antagonisty) • Prevence: titrace dávek, sledování výskytu NÚ, monitorování farmakoterapie (farmakodynamický vs kinetický princip)

  7. Nežádoucí účinkyTyp B (bizzare) • Vznikají na základě: • Imunologické reakce na léčivo (alergie) • Genetické predispozice (idiosynkrazie) • Nemají přímý vztah k podané dávce • Nemají přímý vztah k mechanismu farmakologického účinku • Jsou neočekávané • Vyskytující s mnohem nižší frekvencí (0,1-0,01%) • Mívají častěji vážnější následky (i vyšší mortalita) • Řešení: okamžité vysazení léčiva a symptomatická léčba následků, • farmakologicky u alergií: antihistaminika, adrenalin, glukokortikoidy … • Prevence: obtížná, redukovat rizika lze poctivě odebranou lékovou anamnézou, volbou léčiva mimo skupiny s významným potenciálem typu B NÚ, • Alergie: kožní a jiné in vitro testy s omezeným významem, desensitizace • Idiosynkrasie: genotypizace, fenotypizace

  8. Nežádoucí účinky - Typ B Alergické reakce • Zprostředkovány imunologickým mechanismem • Vznik alergické reakce vyžaduje předchozí expozici • Molekulová hmotnost většiny léčiv (Mr<1000) nestačí pro navození imunitní odpovědi • Výjimka: nehumánní (chimerické) peptidy a proteiny • Imunogenita může být navozena • Navázáním nízkomolekulárního léčiva (jako tzv haptenu) na makromolekulární nosič – carrier • Pro vazbu je většinou nutná kovalentní vazba • Makromulekulárním nosičem jsou nejčastěji proteiny – např. plazmatické (albumin) nebo na povrchu buněk • Př. penicilin se váže kovalentně na albumin • Nizkomolekulární léčivo (prohapten) je metabolizováno na reaktivní metabolit, který se jako hapten váže na nosič • Př. sulfametoxazol se metabolizuje na reaktivní metabolit • Nízkomolekulární léčivo interaguje s receptory imunitního systému • Léčivo aktivuje T-cell receptory (TCR), interakce je podpořena MHC

  9. Nežádoucí účinky - Typ B Alergické reakce • Vliv způsobu podání lč. • Vyšší pravděpodobnost vzniku a závažnější projevy při injekčním (i.v. nebo i.m.) podání (efektivita antigen presentujícího procesu) • Relativně vysoká pravděpodobnost též při podání na kůži • Významně nižší pravděpodobnost při podání p.o. • Nejen účinná látka může být zodpovědná za navození alergické reakce • Pomocné látky LP – antimikrobiální a konzervační látky… - např: parabeny - musí být uvedeny v SPC! ! Při známé alergii je třeba při předepisování LP využít pokynu NEZAMĚŇOVAT! • Rozkladné produkty léčivé látky, event. nečistoty: - Úloha pro dozor nad LP: SUKL, FDA… - Správné užívání, skladování léčiv, dodržení expirace

  10. Nežádoucí účinky - Typ B Alergické reakce - klasifikace • Dělí dle převažujícího imunologického mechanismu do 4 skupin (Gell-Coombsova klasifikace): • TYP I (IgE zprostředkovaná reakce) • TYP II (cytotoxická reakce) • TYP III (imunokomplexová reakce) • TYP IV (opožděná buňkami zprostředkovaná reakce) • Novější klasifikace • Bere v potaz podtypy T lymfocytů (Th1/Th2, Cytotox. T lymfocyty) specifitu cytokinové signalizace a rozdílné efektory (monocyty, eaosinofily, CD8 T buňky, neutrofily) • TYP IV – a, b ,c, d

  11. Alergické reakce – TYP IIgE zprostředkovaný • Fáze senzitizace • Immunogenní komplex léčivo+nosič navodí tvorbu specifických IgE protilátek • IgE protilátka se naváže na povrch mastocytů a basofilů prostřednictvím vysokoafinitních receptorů • Spuštění vlastní alergické reakce • Po reexpozici léčiva dojde k navázání léčiva na tyto IgE protilátky a spojení dvou sousedních IgE • Degranulace mastocytů – uvolnění histaminu, leukotrienů, prostaglandinů → zánětlivá reakce • rubor, calor, dolor a tumor • Klinická manifestace: kožní vyrážka, svědění, nosní/oční hyperémie a sekrece, otok měkkých tkání, bronchospasmus, anafylaktická reakce • Časová závislost: po předchozí senzitizaci je nástup rychlý (řádově sekundy až minuty) • Příklady léčiv: peniciliny, cefalosporiny, chinolony, makrolidy, streptokinasa, salicyláty a periferní myorelaxancia, lokální anestetika

  12. Alergické reakce – TYP IIgE zprostředkovaný • Anafylaktická reakce • Komplexnější (multiorgánová) a závažnější reakce typu I • Většinou se dostavuje do 15 min po podání léčiva • První příznaky: náhlé svědění (nejčastěji palmární, plantární a axilární lokalizace) • Dále: difúzní erytém (nejdříve na trupu pak generalizovaný), vyrážka • Edém měkkých tkání (peri - orbitální, -orální, event. genitální) a laryngu (problémy s mluvením, polykáním a dýcháním) • Tlak na hrudi a dyspnoe – bronchospasmus • Hypotenze, arytmie • 75% připadá na peniciliny • Anafylaktický šok • Šokový stav v důsledku plně vyjádřeného multiorgánové anafylaktické reakce s možnou progresí do celkového kolapsu a bezvědomí • Letální v 1-2% případů • Rizikové faktory: vyšší dávka léčiva, astma a atopický terén, vyšší věk • Farmakologická léčba: adrenalin + glukokortikoidy i.v., antihistaminika

  13. Alergické reakce – TYP IICytotoxický • Léčivo (hapten) se váže na povrch buněk, které budou touto reakcí postiženy (nosič) • Produkce protilátek: IgG(IgG1 a IgG3), zřídka IgM • Po reexpozici dojde k navázání protilátky na léčivo na povrchu buněk a aktivaci komplementu nebo NK buněk (cytotox. lymfocytů) • Výsledkem je destrukce buňky a/nebo vychytání např. pomocí RES • Cíle pro cytotoxickou alergickou reakci jsou hl.: erytrocyty, leukocyty, trombocyty, hematopoetické buňky – výsledek jsou anémie a - penie • Léčiva: chinidin, heparin, sulfonamidy, cefalosporiny, peniciliny, antikonvulziva….

  14. Alergické reakce – TYP IICytotoxický • Hemolytická anemie • Spojena s cefalosporiny, peniciliny, chinidinem, levodopou, methyldopou, některými NSAIDy • Symptomy: jako u jiných anémii (bledost, únava, cyanóza, tachykardie…) + žloutenka, tmavá moč • Lab. nález: erytrocytopenie, zvýšené retikulocyty a bilirubin (nekonjugovaný); hemoglobin a hemosiderin v moči • Trombocytopenie • Spojen s heparinem (až 5% pacientů), chininem, chinidinem a sulfonamidy a novými biologickými léčivy (-maby např. bevacizumab) • Symptomy: petechiální krvácení do kůže a sliznic, projevy krvácení do GIT či urogenitálního traktu • Reversibilita: návrat k normálu 3-5 dní po vysazení

  15. Alergické reakce – TYP IIIimunokomplexový • Léčivo-nosič nebo léčivo (nehumánní protein) navodí tvorbu specifických protilátek IgG • Vzniknou komplexy IgG-léčivo(nosič) • Za normálních okolnostech jsou tyto komplexy odstraněny RES, přičemž pouze dojde k poklesu terapeutické odpovědi • Za určitých okolností (značné množství imunokomplexu, deficit rozkladné kapacity) dojde k rozvoji symptomatické reakce • Časová osa: 1-3 týdny po expozici • Frekvence: 1-3:100 000 případů

  16. Alergické reakce – TYP IIIimunokomplexový • Klinický projev:vaskulitidy a/nebo sérová nemoc, • kožní vyrážky a afekce, pruritus, horečka, artritidy/artralgie, glomerulonefritidy, lyfmadenopatie • Sérová nemoc poprvé popsána při užití cizího séra pro pasivní imunizaci – za 4-10 dnů vznikly protilátky, které s cizími proteiny utvořili komplexy obsahující komplement. Ty se pak ukládaly v postkapilárních venulách a atrahovaly neutrofily. Vzniká zánět s uvolněním proteolytických enzymů poškozující cévu i okolní tkáň • Léčiva: chimérické protilátky (např. infliximab) nebo cefalosporiny (cefaklor, cefalexin), amoxicilin, sulfametoxazol/trimetoprim, NSAIDy, amiodaron?

  17. Alergické reakce – TYP IVopožděná, buněčná reakce • Buněčná reakce zprostředkována T-lymfocyty • Obecný princip: komplex léčivo-nosič je prezentován antigen-prezentujícími buňkami T-lymfocytům s jejich následnou klonální proliferací • Při následném kontaktu s léčivem dojde k interakci s těmito T lymfocyty a uvolnění specifických cytokinů a zánětlivých mediátorů • Klinická manifestace: nejčastější je léková kontaktní dermatitida (rash) v různých formách + pruritus, tuberkulinová reakce, makulopapulární exanthemy. popř. hepatitida, • Léčiva: aminoglykosidy, peniciliny, řada dalších • Časová osa: 2-8 dní

  18. Pseudoalergické reakce • Nejsou primárně navozeny imunitní reakcí • Souvisí s přímou aktivací nebo vytěsněním histaminu a dalších mediátorů z mastocytů • IgE nejsou zvýšené • Jsou tak časté jako typ I (IgE zprostředkované) reakce • Klinická manifestace je často velmi podobná (až nerozlišitelná) od typu I • Většinou ovšem mírnější (erytém, vyrážka) • Nástup může být pomalejší než pravý typ I a může vyžadovat vyšší dávku • Vyskytují se i závažné anafylaktoidní formy • Léčiva: NSAIDs, vankomycin, opioidy, rentgenkontrastní látky

  19. Nežádoucí účinkyTyp B – idiosynkratické reakce • Nevyžadují předchozí senzitizaci • Většinou se jedná o geneticky podmíněné odchylky v metabolismu organismu nebo biotransformaci léčiv • Atypická acetylcholinesterasa abnormálně pomalu odbourává periferní myorelaxans suxamethonium. Místo 2 min (norma) může apnoe trvat až 2 hodiny • Deficit glukosa-6-fosfátdehydrogenasy – vyšší citlivost k hemolytickým anémiím (např. u chinidinu)

  20. Příklady nežádoucích účinků typu A a B

  21. Nežádoucí účinkyTyp C – Chronic (continous) use • Nejsou tak běžné jako typ A • Souvisí s kumulativní/dlouhodobou toxicitou podávání léčiva • Většinou se nejedná o kumulaci vlastního léčiva, ale morfologických a funkčních změn jím navozovaných • Vztah ke kumulativní dávce léčiva • Příklad: útlum osy hypotalamus-hypofýza-kortex nadledvin po dlouhodobém podávání glukokortikoidů • Toxicita léčiv při dlouhodobém podávání terapeutických dávek • Analgetická (NSAID) nefropatie – intersticiální nefritida, papilární skleróza, nekróza, funkčně se projevují renálním selhání či hypertenzí • Příčina: nejasná, patrně je důsledkem dlouhodobé abnormální perfuze ledvin v důsledku absence prostaglandinů (NSAID inhibují jejich tvorbu)

  22. Nežádoucí účinkyTyp C – Chronic (continous) use • Toxicita léčiv při dlouhodobém podávání terapeutických dávek • Antracyklinová kardiotoxicita – ztráta myofibril, vakuolizační degenerace kardiomyocytů, rozvoj dilatační kardiomyopatie se srdečním selháním • Příčina: neznámá, podíl ROS, zásah do mitochondriální bioenergetiky kardiomyocytů, apoptóza kardiomyocytů… • Léčba: často obtížná, ireversibilita při vážnějším a/nebo delším podávání • Prevence: redukce kumulativní dávky, terapie jen po nezbytně dlouhoudobu, monitoring, prevence non-compliance a abusu léčiv

  23. Nežádoucí účinkyTyp D – Delayed • Projevují se typicky až po delší době latence • Teratogeneze • Mutageneze/kancerogeneze • Další: např. tardivní dyskineze – při léčbě Parkinsonovy nemoci L-Dopou

  24. Nežádoucí účinkyTyp D – Teratogenita • Léčivy navozené odchylky v normálním prenatálním vývoji, které se typicky projeví se zpožděním (po narození) • Časová osa: od oplodnění vajíčka až po narození dítěte • Možné důsledky: smrt embrya/plodu, morfologické malformace, funkční defekty (včetně behaviorálních), vývojové retardace… • Předpokladem je průnik léčiva placentární bariérou • Dobře pronikají léčiva s malou molekulou (do 500) a dostatečně lipofilní • Mohou využívat transportní mechanismy • Ochranou funkci plní přítomnost efluxních transportérů (p-glykoprotein…) a CYP450 • Dle materno-fetální distribuce dělíme léčiva do 3 skupin: • Rovnoměrná distribuce léčiva mezi matkou a plodem: amoxicilin, morfin, paracetamol, nitrazepam • Vyšší koncentrace v krvi plodu: valproát, ketamin, diazepam • Vyšší koncentrace v krvi matky: prazosin, furosemid

  25. Nežádoucí účinkyTyp D – Teratogenita léčiv • Teratogenní účinky závisí na fázi vývoje plodu • Blastogeneze (0-14 den) – vliv teratogenu má buď fatální následek, nebo dojde ke kompenzaci bez větších následků • Organogeneze (15-90 den) – vliv teratogenu se projeví anatomickými malformacemi různého typu • Období vývoje fétu (90-280 den) – dokončení vývoje. Vliv teratogenu většinou nezpůsobuje výrazné anatomické malformace, ale může se projevit dílčí funkční deficit v cílové tkáni (často: CNS) • Všechna léčiva musí být testována v průběhu preklinického vývoje na teratogenitu, a to s užitím přinejmenším 2 živočišných druhu (hlodavec + nehlodavec) • interspeciální rozdíly v morfologii placenty a event atd.

  26. Nežádoucí účinkyTyp D – Teratogenita léčiv • Teratogeny jisté • Thalidomid – časté fokomélie („ploutvičkovité ruce) • Antifoláty – abortus, útlum krvetvorby • Isoretinoin a vitamin A (vyšší dávky) – srdeční vady, hydrocefalon • Warfarin – chondrodysplasie, anomálie obličeje, anomálie CNS • Valproát – defekt neurální trubice: spina bifida • Teratogeny suspektní • Tetracykliny – defekty vývoje zubů a skloviny a kostí • Lithium – srdeční malformace • Glukokortikoidy – retardace růstu, rozštěpy patra • ACE-inhibitory – renální selhání fétu, oligohydramnion, hypotenze plodu, hypoplazie plic, intrauterinní smrt • Fenytoin – fetální hydantoinový syndrom (kraniofaciální poruchy,mikrocefalon a rozštěpy patra) • Karbamazepin – kraniofaciální malformace

  27. Nežádoucí účinkyTyp D – mutagenita a kancerogenita • Mutace = náhle vzniklá a perzistující změna v genomu, která se předává dle buněčným dělením • Některé mutace mohou způsobit porušenou regulaci buněčné proliferace – kancerogeneze • 60-70% těchto jevů je navozeno chemickými látkami (tj. i léčivy) • Specifiky se dotýká všech protinádorových látek, zejména těch přímo interferujících s DNA – alkylační cytostatika, cisplatina atd. • Riziko tzv. sekundárních malignit !!! • Test na mutagenitu: in vitro Amesův test – kultivace S. typhimurium, který mutací ztratil schopnost biosyntetizovat histidin (musí být v mediu) …při testování je kmen exponován léčivu v mediu bez histidinu a sleduje se, jestli mutagenní účinek léčiva zpětně nenavodí schopnost syntetizovat histidin • In vivo testy na kancerogenitu – dlouhodobé, pracné a nákladné testování (zvl. význam u léčiv určených pro dlouhodobé užití)

  28. Nežádoucí účinkyTyp E – End of use • Tj. syndromy z vysazení léčiv, rebound fenomén • Typicky – při dlouhodobé léčbě -blokátory, dochází k up-regulaci množství receptorů • …při náhlém vysazení dojde k vystupňovaní reakce protichůdné k účinku léčiva (rebound fenomén) • Rebound tachykardie (s event. anginózními bolestmi) a hypertenze! • Další příklad: náhlé vysazení dlouhodobé systémové léčby glukokortikoidy – hrozí adrenální insuficience až krize s rizikem komatu a smrti • Abstinenční (odvykací) syndrom u léčiv vyvolávající závislost. Např. zmatenost, úzkost až tonicko-klonické křeče po benzodiazepinech • Prevence: pomalé snižování dávek po dlouhodobém podávání rizikových léčiv, vyvarovat se náhlému vysazení

  29. Nežádoucí účinky v praxi • Podle Rittera (1995) • Až 80 % NÚ lze zařadit do skupiny A • 3 % případů se musí řešit akutní hospitalizací • 2-3 % v ordinaci všeobecného lékaře • Z pohledu nemocnice tvoří nežádoucí účinky léčiv 10-20 % ošetření • mortalita se pohybuje kolem 0,3-1 % • Kromě ohrožení zdraví pacientů jsou NÚ i podstatným zdrojem další nákladů (léčba NÚ, trvalé následky, pracovní neschopnost pacienta…) • Rizikové faktory pro NÚ • věk (novorozenci, hlavně nedonošení, lidé > 60 let) • ženské pohlaví • onemocnění jater a ledvin • nežádoucí reakce v anamnéze • Výskyt • vyskytují se nejčastěji v době mezi 1.-9. dnem od zahájení farmakoterapie

  30. Nejčastěji byly zaznamenány u: DIGOXINU, ANTIBIOTIK, DIURETIK, KALIA, ANALGETIK, SEDATIV a NEUROLEPTIK, INZULINU, ASPIRINU, GLUKOKORTIKOIDŮ, ANTIHYPERTENZIV A WARFARINU

  31. ÚČINKY TOXICKÉ

  32. Toxické účinky • Jsou vyvolány vysokými jednorázovými dávkami, nebodlouhodobou expozicí, tj. vysokými kumulativními dávkami. • dávky/doba trvání jsou supraterapeutické! • Bezpečnost pro praktické užití je definována TI a terapeutickou šíří • léčiva s nízkým TI jsou zaváděna jen v případě převahy benefitu nad riziky • Mohou se projevit • jako extrémně vystupňovaný terapeutický účinek (např. předávkování antikoagulancii navodí závažné krvácivé komplikace) • nebo zcela jinými mechanismy – často méně specifické (dochází ke kovalentním interakcím vedoucím k poškození biomolekul) a nezřídka končící histopatologicky detekovatelnými morfologickými změnami, kterou mohou být ireversibilní

  33. Toxické účinky • Možné molekulární důsledky toxicity léčiv • Produkce ROS (často reaktivní metabolit) a oxidační poškození biomolekul (lipidů, proteinů, DNA) • Ca2+ overload – přetížení buňky kalciem – aktivace Ca2+ dependentních proteas, kumulace Ca2+ v mitochondriích a ovlivnění MPTP – depolarizace mitochondrií • Poškození produkce ATP – zejména dýchací řetězec • Přímé ovlivnění regulace genové exprese vybraných dějů • Aktivace proteolytických kaskád • Apoptotický signaling • Prevence: omezení vydávání léčiv (vazba na recept, event preskripční omezení), omezení množství dávek (antidepresiva), monitorování terapie • Léčba: • nespecifická léčba otrav (zabránění další absorpce, urychlení eliminace a podpora vitálních funkcí) • specifická léčba pomocí antidot – farmakologický či farmakokinetický antagonismus

  34. Hodnocení toxických účinků • Oblast společného zájmu farmakologie a toxikologie • Paracelsův postulát • Nezastupitelná úloha in vivo pokusů na experimentálních zvířatech • Nezbytná součást preklinické dokumentace, in vitro metody mají spíše podpůrný charakter • Studie akutní (TD50, LD50 –vypočet TI), subchronické (90 dnů) a chronické toxicity (1 rok) • Důležitá je volba species, věku a pohlaví a ustájení zvířat • Kontrolní skupina – dostává vehikulum jinak vše jako testovaná sk. • Randomizace do skupin • U opakovaného podání se hodnotí i event. známky kumulace léčiva, propojení s toxikokinetikou • Hodnocení celkové toxicity např. změny vzhledu, chování, hmotnostní přírůstek… • Identifikace orgánových toxicit pomocí histopatologických a biochemických event. hematologických změn

  35. Léčiva a orgánová toxicita • Nefrotoxicita • Aminoglykosidy, cyklosporin, ACE-inhibitory, NSAIDy, cisplatina, amfotericin B, paracetamol • Hepatotoxicita • Paracetamol, isoniazid, halothan, metotrexát • Neurotoxicita – vinca alkaloidy • Kardiotoxicita • antracykliny, trastuzumab, inhibitory fosfodiesterasy, katecholaminy • digoxin, antiarytmika • GIT toxicita – NSAIDy, cytostatika • Fototoxicita – piroxikam, diklofenak a sulfonamidy, hydrochlorothiazid

  36. Léčiva a orgánová toxicita- nefrotoxicita • Pozor u starších pacientů a při předchozím onemocněním ledvin • Biomarker renálních funkcí: kreatininémie • Aminoglykosidy: aktivní transport do buněk tubulů (saturabilní), uvnitř produkce ROS, zvětšení lysosomů obsahujících fosfolipidy –tubulární toxicita • Redukována glomerulární filtrace, zvýšená kreatininémie a urea – non-oligurické renální selhání • „Once daily“ • Zvláštní rizika u nedonošených novorozenců • TDM

  37. Léčiva a orgánová toxicita- nefrotoxicita • Tubulární toxicita dále: cisplatina, vankomycin • Endoteliální toxicita: cyklosporin, takrolimus • Snížená renální perfuze (vasokonstrikce): NSAIDy, cyklosporin, takrolimus, amfotericin B • Krystalurie: sulfonamidy, acyklovir NSAIDy: • Po vysoké dávce může dojít k akutnímu reversibilnímu poklesu GF (vasokonstrikce) s oligourií • Chronická analgetická nefropatie – papilární nekróza,chronická intersticiální nefritida (ischemie?). Možná ireversibilita !!! • Intersticiální nefritis (řídce) – zvýšená kreatininémie s proteinurií reversibilní (návrat k normálu po 1-3 měs)

  38. Léčiva a orgánová toxicita- nefrotoxicita • Cyklosporin • Akutní reversibilní renální dysfunkce (na podkladě vasokonstrikce) • Akutní vaskulopatie (nezánětlivé postižení arteriol a glomerulu) • Chronická nefropatie s intersticiální fibrózou U značného procenta pacientů se vyskytuje hypertenze renálního původu • Cisplatina – akutní a chronické renální selhání (fokální nekróza vícero segmentů nefronu) • Paracetamol– při předávkování: nekróza buněk proximálního tubulu • ACE-inhibitory – při vyšších dávkách, při solitérní ledvině, či bilaterální stenóze renální artérie – riziko akutního renálního selhání

  39. Léčiva a orgánová toxicita- hepatotoxicita • Nejvýznamnější: při předávkování paracetamolem • V normálních terapeutických dávkách se jedná o velmi bezpečné léčivo (OTC drug) • Při předávkování (10-15g u zdravého dospělého) dochází k život ohrožující hepatotoxicitě a nefrotoxicitě • Nositelem je reaktivní metabolit N-acetyl-p-benzochinon- imin, který po saturaci přirozeného konjugačního mechanismu (konjugace s glutathionem) je volný a navozuje oxidační stres s následnou interakcí s okolními biomolekulami – destrukce hepatocytu (nekróza) • Rizikové faktory – věk (mnohem pravděpodobnější u dětí), alkoholismus, předchozí jaterní onemocnění • Léčba: včasné i.v. podání acetylcysteinu! Donor SH skupin pro syntézu glutathionu a adekvátní konjugaci metabolitu

  40. Hepatotoxicita paracetamolu Paracet.-glucuronid Paracet. Paracet.-sulfat Reaktivní elektrofilní metabolit (NAPBQI*) GSH biomakromulekuly (proteiny!) GS-NAPBQI protein-NAPBQI exkrece hepatocelulární nekróza

  41. Léčiva a orgánová toxicita- hepatotoxicita • Dále riziko hepatocelulární nekrózy -halothan a isoniazid • Jaterní cirhóza/fibróza – methotrexát při dlouhodobém užívání • Cholestatická hepatitida: chlorpromazin, estrogeny, cyklosporin

  42. Léčiva a orgánová toxicita- kardiotoxicita • Funkční – především proarytmický účinek • Většina antiarytmik má proarytmogenní účinky • DAD po digoxinu – bigeminie, trigeminie atd. • Methylxantiny – theofylin • Tricyklická antidepresiva - amitriptylin • Léčiva prodlužující QT interval senzitizují myokard k polymorfním komorovým arytmiím typu torsade de point, které mohou být fatální • Vliv na QT interval je dnes běžně studován u nových léčiv (safety pharmacology) • V minulosti důvodem pro stažení řady léčiv: cisaprid, terfenadin… • Riziko dále přítomno i u dnes užívaných léčiv (především psychofarmaka): některá antidepresiva, antipsychotika, makrolidy, fluorochinolony…

  43. Léčiva a orgánová toxicita- kardiotoxicita • Navození kardiomyopatie a/nebo chronického srdečního selhání • Antracykliny, trastuzumab, tyrosinkinasové inhibitory (sunitinib), takrolimus, inhibitory reverzní transkriptasy • Antracyklinová kardiotoxicita • Akutní – většinou subklinické změny na EKG • Subakutní – myokarditis-perikarditis (velmi zřídka) • Chronická (projev do 1 roku) • Pozdní (projev za 1-15 let po terapii) • Chronická a pozdní forma závisí na kumulativní dávce • Možnost kardioprotekce: farmakologicky dexrazoxan nebo redukce toxicity pomocí cílené distribuce léčiva do nádoru (lipozomu) • Dosud nejznámější je „ROS and iron“ hypotéza, ale spíše mulfifaktoriální etiologie –hlavní faktor????

More Related