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第四十一章

第四十一章. 氨基苷类抗生素. 使用教材：杨宝峰主编 《 药理学 》 （六版） ( 人卫版 ). 目的要求：. 掌握氨基苷类抗生素的 共性 掌握常用氨基苷类药物的 特点及应用. 氨基糖苷类 ( aminoglycosides ) 基本结构： 氨基糖 －糖苷键（氧桥）－氨基环醇→苷类 药物分类：. 1. 天然品：. 链霉素 ( streptomycin ) 庆大霉素 ( gentamicin ） 卡那霉素（ kanamycin ） 妥布霉素 (tobramycin ） 大观霉素 (spectinomycin) 新霉素（ neomycin ）

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  1. 第四十一章 氨基苷类抗生素 使用教材：杨宝峰主编《药理学》 （六版）(人卫版)

  2. 目的要求： • 掌握氨基苷类抗生素的共性 • 掌握常用氨基苷类药物的特点及应用

  3. 氨基糖苷类 (aminoglycosides) • 基本结构： • 氨基糖 －糖苷键（氧桥）－氨基环醇→苷类 • 药物分类：

  4. 1.天然品： • 链霉素(streptomycin) • 庆大霉素(gentamicin） • 卡那霉素（kanamycin） • 妥布霉素(tobramycin） • 大观霉素(spectinomycin) • 新霉素（neomycin） • 西索米星（sisomicin） 2. 半合成品： • 阿米卡星(amikacin) • 奈替米星(netilmicin）

  5. 第一节 氨基苷类抗生素aminoglycosides • 天然氨基苷类 • 链霉素(streptomycin) 庆大霉素(gentamicin) • 卡那霉素(kanamycin) 妥布霉素(tobramycin) • 西索米星(sisomicin) 新霉素(neomycin) • 小诺米星(micronomicin) 大观霉素(spectinomycin) 半人工合成氨基苷类 阿米卡星 (amikacin) 奈替米星(netilmicin)

  6. 氨基糖苷类抗生素的共性 ①抗菌谱广：主为需氧G－菌等 ②抗菌作用机制：主为抑制细菌蛋白质 合成的多个重要环节 ③体内过程：p.o难吸收，主要以原型经 肾排，尿中药物浓度高 ④不良反应: 耳毒性 肾毒性 过敏反应 神经肌肉阻断作用

  7. 【抗菌作用】静止期杀菌 • 杀菌作用有浓度依赖性.有明显的抗生素后效应（PAE） • 在碱性条件下抗菌活性增强 • 对各种需氧G－杆菌，高度抗菌活性 • 对G-球菌较差 • 对MRSA和MRSE有较好抗菌活性 对各组链球菌作用微弱 • 对肠球菌、厌氧菌不敏感

  8. 铜绿假单胞菌只对庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素敏感，其中以妥布霉素为最强铜绿假单胞菌只对庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素敏感，其中以妥布霉素为最强 • 结核杆菌对链霉素、卡那霉素敏感

  9. 【抗菌作用机制】 (一)阻碍细菌蛋白质合成 ： 1.抑制70S始动复合物的形成 2.选择性与30S上P10结合→A位歪曲→“三联密码”错译→异常无功能的蛋白质合成 3.阻碍终止因子（R）与核蛋白体A位结合→已合成的肽链不能释放 4.阻止70S核蛋白体解离→核蛋白体的耗竭 （二) 离子吸附作用→胞膜缺损→胞膜通透性↑→细胞内重要物质外漏→细菌死亡

  10. 【药动学】 1.吸收： • 化构中含碱性基团，为强有机碱，制剂都是硫酸盐。其极性大（有高极性阳离子），解离度大，脂溶性小，水溶性大，p.o很难吸收 • 多采用i.m，吸收迅速而完全。30～90min达Cmax

  11. 2.分布： • 血浆蛋白结合率均较低，链霉素为35%，其他多在10%以下 • 在肾皮质和内耳内、外淋巴液可有较高浓度蓄积，且药物浓度下降缓慢，易引起肾毒性和耳毒性 • 主要分布于细胞外液，不能透过血脑屏障；可透过胎盘屏障

  12. 3.排泄： • 氨基糖苷类在体内不被代谢，约90%以原形经肾小球滤过，尿药浓度极高，约为血浆峰浓度的25～100倍 • t1/22~3 h。当肾功能减退（无尿）时，其浓度与t1/2均明显增加（>正常人的20－40倍）

  13. 正常和无尿豚鼠庆大霉素皮下注射50mg/kg后血清（A）和外淋巴液（B）的药动学庆大霉素浓度用生物测定法，每点为6只动物的均值，无尿动物于给药前3小时切除肾脏正常和无尿豚鼠庆大霉素皮下注射50mg/kg后血清（A）和外淋巴液（B）的药动学庆大霉素浓度用生物测定法，每点为6只动物的均值，无尿动物于给药前3小时切除肾脏

  14. 【耐药性】 1.产生灭活酶（钝化酶，modifying enzyme）： • 此为耐药性的主要机制 • 本类之间有交叉耐药性 2.膜通透性的改变： • 细胞外膜膜孔蛋白结构改变 • 氧依赖性主动转运系统改变 3.靶位蛋白的修饰作用： • 由于核糖体30s亚基上S12蛋白质中的一个氨基酸被替代→→链霉素的亲和力↓

  15. 【临床应用】 1.主要用于敏感需氧G－杆菌所致的全身感染：脑膜炎、呼吸道感染、泌尿道感染、皮肤软组织感染、胃肠道感染、烧伤、创伤感染及骨关节感染等 2.与广谱半合成青霉素、第三代头孢菌素及氟喹诺酮类等联用→协同作用

  16. 【不良反应与注意事项】 1．耳毒性： ①前庭神经功能障碍： • 其发生率依次为： • 新霉素＞卡那霉素＞链霉素＞西索米星＞阿米卡星≥庆大霉素≥妥布霉素＞奈替米星

  17. ②听神经损伤： • 其发生率依次为： • 新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞庆大霉素＞妥布霉素＞奈替米星＞链霉素 • 忌与速尿、利尿酸、万古霉素或顺铂等耳毒性药同服

  18. 2．肾毒性 • 主经肾排，并大量聚集在肾皮质，主要损害近曲小管上皮细胞 • 年老、剂量过大以及与其他肾毒性药物如呋塞米、多粘菌素、两性霉素B等合用时容易发生 • 在常用量时各药对肾毒性的顺序为： • 新霉素＞卡那霉素＞庆大霉素＞妥布霉素＞阿米卡星＞奈替米星＞链霉素

  19. 3．神经肌肉阻滞作用 • 心肌抑制、BP↓、肢体瘫痪和呼吸衰竭 1）产生原因： ①药物与Ca2+络合→体液Ca2+水平↓ ②药物与Ca2+竞争→ 神经末梢释放ACh ↓ 并使后膜对Ach的敏感性↓ 2）治疗：服用葡萄糖酸钙和新斯的明 3）肌肉麻痹严重程度的顺序依次为： 新霉素＞链霉素＞卡那霉素＞奈替米星＞阿米卡星＞庆大霉素＞妥布霉素

  20. 4．变态反应：严重致过敏性休克防治措施：同青霉素4．变态反应：严重致过敏性休克防治措施：同青霉素 5．其他反应 • 偶见血清GPT（ALT）↑ • 面部及口周发麻，周围神经炎 • BPC ↓、N.↓、贫血

  21. 氨基苷类对酶的稳定性与不良反应比较 不良反应 药物 对灭活 酶稳定性 过敏反应 耳毒性 肾毒性 N-M接头 阻断 链霉素 + ++ ++/+++ + ++ 卡那 + + ++/+++ ++ ++ 庆大 ++ + ++ ++ ++ 妥布 ++ + +/++ +/ ++ ++ 阿米 +++ + ++ ++ ++ 西索 ++ + ++ +/++ ++ 奈替 +++ + + + ？

  22. 常用氨基糖苷类抗生素的 特点及应用

  23. 链霉素(streptomycin) 1.为一线抗结核病药 2.也用于其他敏感菌引起的感染 3. 治疗鼠疫和兔热病：首选药。与四环素伍用可产生协同作用，是目前治疗鼠疫的最有效手段 4. 治疗溶血性链球菌、草绿色链球菌及肠球菌等引起的心内膜炎或肠球菌感染：与青霉素联用

  24. 庆大霉素(gentamicin) 1.为各种G－杆菌感染的主要抗菌药，在氨基糖苷类中为首选药 2. 治疗严重的肺炎球菌、铜绿假单胞菌、肠球菌、葡萄球菌或草绿色链球菌感染： 与青霉素或其他抗生素合用 3.术前预防和术后感染，以及局部用于皮肤、粘膜表面感染和眼、耳、鼻部感染等 4. β内酰胺类与庆大霉素之间存在配伍禁忌，不可放在同一输液瓶内滴注

  25. 阿米卡星(amikacin) • 抗菌谱最广，其突出优点： • 是对许多肠道G－菌和铜绿假单胞菌所产生的钝化酶稳定 • 主要用于治疗对其他氨基苷类耐药菌株（包括铜绿假单胞菌）所致的感染

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