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西安交通大学医学院第一附属医院心内科 田 刚

胰岛素抵抗与心肌病. 西安交通大学医学院第一附属医院心内科 田 刚. 概 述. 众所周知，糖尿病会增加患者心力衰竭风险 越来越多的证据表明，胰岛素抵抗 （ Insulin Resistance ， IR ） 也是心力衰竭的发病原因之一. 概 述. 胰岛素抵抗 指一定量的胰岛素产生的生物学效应低于预计的正常水平 即 胰岛素在促进靶器官的葡萄糖摄取和利用方面的作用减低 而导致一系列病理生理改变. 3. 概 述. 胰岛素抵抗与非缺血性心肌病之间有很大的关联 在非缺血性心肌病患者中普遍存在胰岛素抵抗 胰岛素抵抗不仅能促进心力衰竭的发展，也是心衰患者预后不良的预测因子

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Presentation Transcript

  1. 胰岛素抵抗与心肌病 西安交通大学医学院第一附属医院心内科 田 刚

  2. 概 述 • 众所周知，糖尿病会增加患者心力衰竭风险 • 越来越多的证据表明，胰岛素抵抗 （Insulin Resistance，IR）也是心力衰竭的发病原因之一

  3. 概 述 • 胰岛素抵抗指一定量的胰岛素产生的生物学效应低于预计的正常水平 • 即胰岛素在促进靶器官的葡萄糖摄取和利用方面的作用减低而导致一系列病理生理改变 3

  4. 概 述 • 胰岛素抵抗与非缺血性心肌病之间有很大的关联 • 在非缺血性心肌病患者中普遍存在胰岛素抵抗 • 胰岛素抵抗不仅能促进心力衰竭的发展，也是心衰患者预后不良的预测因子 • 有学者提出 “胰岛素抵抗性心肌病”概念 （Insulin-resistant Cardiomyopathy）

  5. 心衰与心功能正常者空腹胰岛素敏感性 与对照组相比， 心衰患者空腹 胰岛素水平、 去甲肾上腺素 和血游离脂肪酸 含量较高，胰岛 素敏感性减低 Ronald M. Witteles,et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:93–102

  6. 发病机制 • 心肌能量代谢改变 • 炎症反应 • 自主神经支配改变 Ronald M. Witteles,et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:93–102

  7. 心肌的能量代谢 • 底物利用---细胞摄取游离脂肪酸和葡萄糖 • 氧化磷酸化---线粒体呼吸链产生能量 • ATP的转运和利用---将能量转运至肌原纤维被消耗 心脏将储存在脂肪酸和葡萄糖中的化学能转化为肌原纤维中肌动蛋白-肌球蛋白相互作用的机械能以维持正常运作

  8. 发病机制---心肌能量代谢改变 心脏主要依靠对3 种底物代谢获得能量：游离脂肪酸、 葡萄糖和乳酸 在正常心脏，主要依靠游离脂肪酸作为代谢底物 在缺血、缺氧情况下，心脏转为主要依靠葡萄糖作为代谢底物 胰岛素抵抗时，葡萄糖代谢减少，游离脂肪酸代谢增加 Ronald M. Witteles,et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:93–102

  9. 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗引起的代谢异常 高胰岛素血症非代谢效应 发病机制

  10. 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗引起的代谢异常 高胰岛素血症非代谢效应 发病机制

  11. 胰岛素抵抗对心脏代谢危害 • 抑制葡萄糖代谢，使ATP产生减少，心肌能量供应贫乏； • 胰岛素抵抗时游离脂肪酸代谢被激活，多余的游离脂肪酸可转化为三酰甘油，并促进脂质沉着； • 游离脂肪酸含量增高可进一步抑制 Akr-1活性，加重胰岛素抵抗，并由此产生正反馈； • 胰岛素抵抗时葡萄糖转运因子（GluT）产生减少，使葡萄糖利用减少； • 胰岛素抵抗时过氧化物酶体增殖激活受体（PPAR）激活，使游离脂肪酸代谢增加

  12. 胰岛素抵抗心肌病特点 • 底物流发生改变：脂肪酸氧化增多，葡萄糖氧化减少 • 心肌胰岛素信号发生改变 • 氧化应激显著增加 • 内质网应激显著增强 • 纤维信号分子过度表达

  13. 心肌灌注 葡萄糖摄取 Ronald M. Witteles,et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:93–102

  14. 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗引起的代谢异常 高胰岛素血症非代谢效应 发病机制

  15. 高胰岛素血症非代谢效应与心衰 • 引起内皮素（ET-1）水平升高 • 激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)---钠水滁留 • 促进纤溶酶原激活物抑制因子（PAI-1）的产生---凝血 • 高浓度胰岛素可引起内皮细胞前列环素(PG－2)和C型利尿肽(CNP)的释放减少 ---扩血管利尿↓

  16. 发病机制---炎症反应 • 胰岛素抵抗可使炎症反应激活 • 表现为体内内皮素、肿瘤坏死因子-α浓度增加 • 炎症反应时氧自由基产生增加也可促进心肌病的形成

  17. IS活性 CA cAMP 酪氨酸激酶活性 糖原合 成降低 糖原磷酸化酶活性 蛋白激酶活化 糖原合成酶活性 GLU 摄取 GLUT-4 活性 发病机制---交感神经激活 • 胰岛素抵抗病人体内儿茶酚胺浓度增高 • 交感神经激活可通过促使心肌凋亡、心肌纤维化、心肌坏死等加速心肌病的形成 可加重胰岛素抵抗，从而形成正反馈

  18. 胰岛素抵抗引起心肌病发病机制 胰岛素抵抗 磷脂酰肌醇-3 激酶活性受抑制 PPAR激活 炎症反应 交感神经激活 葡萄糖转运 因子产生减少 Akr-1活性受抑制 葡萄糖代谢减少 游离脂肪酸代谢增加 能量产生减少 心脏扩大，心肌病

  19. IR 胰岛素抵抗 引起的代谢异常 高胰岛素血症非代谢效应 CHF 胰岛素抵抗心肌病发病机制

  20. If overweight, lose weight. Limit alcohol to 1-2 drinks per day.  Physical activity Eat foods low in fat & calories. Stop smoking! 治 疗---改善生活方式

  21. 治 疗 • 血管紧张素转换酶抑制剂 • 血管紧张素受体拮抗剂 • 他汀类

  22. 治 疗---β受体阻滞剂 • 对胰岛素抵抗不利 • 卡维地洛有一定的改善胰岛素敏感性的作用 • β受体阻滞剂降低心脏氧耗；改善心脏能量供求失衡

  23. 治 疗---代谢治疗 增加葡萄糖代谢，抑制脂肪酸代谢 对预防和治疗胰岛素抵抗性心脏病非常重要 • 曲美他嗪 • 哌克昔林 • 雷诺拉嗪 • 左卡尼丁

  24. 治 疗---代谢治疗 曲美他嗪对胰岛素抵抗小鼠心肌脂质沉积的影响 Acta Pharmacol Sin, 2010;31(5):560-569

  25. 曲美他嗪对胰岛素抵抗小鼠心肌氧化应激的影响曲美他嗪对胰岛素抵抗小鼠心肌氧化应激的影响 治 疗---代谢治疗 Acta Pharmacol Sin, 2010;31(5):560-569

  26. 曲美他嗪抑制游离脂肪酸氧化的关键酶从而抑制脂肪酸代谢促进葡萄糖代谢曲美他嗪抑制游离脂肪酸氧化的关键酶从而抑制脂肪酸代谢促进葡萄糖代谢 曲美他嗪不能降低血糖和改善胰岛素抵抗,但能显著改善胰岛素抵抗心肌病 曲美他嗪对非缺血性心肌病的疗效优于缺血性心肌病 提示能量供应缺乏是非缺血性心肌病的关键所在

  27. 治 疗---治疗糖尿病药物 • 二甲双胍 • 阻止非心衰胰岛素抵抗心肌病病人葡葡糖代谢恶化 • 引起乳酸性酸中毒---已有心衰者不推荐使用

  28. 治 疗---治疗糖尿病药物 • 噻唑烷二酮类药物 • 增加心肌葡萄糖代谢 • 激活PPAR-γ增加胰岛素敏感性和减少脂肪酸代谢 • 间接改善胰岛素抵抗对心肌的影响 缺点：钠水潴留； 罗格列酮增加心肌梗死发生， 吡格列酮未有不良报道 28

  29. 治 疗---治疗糖尿病药物 • 胰岛素 • 增强葡萄糖代谢抑制脂肪酸代谢的作用 • 但胰岛素并不能解决胰岛素抵抗问题 • 引起高胰岛素血症 29

  30. 治 疗---治疗糖尿病药物 • 高血糖素样多肽 • 是肠促胰岛素的一种 • 有促进胰岛素分泌和改善胰岛素敏感性的作用 • 动物研究表明高血糖素样多肽可改善左心室功能 • 须静脉滴注使用 30

  31. 小 结 胰岛素抵抗 • 产生的内环境变化和代谢异常 • 体内代偿过度激活(儿茶酚胺、肾素-血管紧张素-醛固酮系统等) • 机体对压力／容量负荷过重、药物／毒素、心动过速的耐受减低 促进胰岛素抵抗心肌病的发生和发展 改善心肌氧供需比例有望改善左心室射血分数

  32. 小 结 • 胰岛素抵抗心肌病是一个值得关注和研究的问题 • 胰岛素抵抗心肌病机制涉及能量代谢、炎症、氧化应激等，是心力衰竭研究的新方向，也为临床医生的治疗提供了新思路 • 胰岛素抵抗作为非缺血性心肌病的基础病因之一，针对胰岛素抵抗和代谢调节为治疗靶目标，能否改善其预后，仍有待更多的临床试验

  33. 谢 谢

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