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灭菌制剂与 无菌制剂. 药剂教研室 张娜. 本章要求. 1 ． 了解洁净室的净化标准、净化室的设计以及空气净化技术、基本设备。 2 ．掌握灭菌与灭菌技术的原理、应用及基本概念。 3 ．掌握冷冻干燥的基本原理及影响因素。 4 ．了解注射剂的分类、特点、质量要求，常用溶剂和附加剂，常用设备。 5 ．掌握注射剂与滴眼剂的制备工艺过程及其基本理论、基本概念和常用术语。 6 ．掌握热原的概念、性质、组成、污染途径及除去方法。. 第一节 概述. 注射剂是指药物制成的供注入人体内的灭菌溶液、乳浊液或混悬液，以及供临用前配置成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。.
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灭菌制剂与 无菌制剂 药剂教研室 张娜
本章要求 • 1．了解洁净室的净化标准、净化室的设计以及空气净化技术、基本设备。 • 2．掌握灭菌与灭菌技术的原理、应用及基本概念。 • 3．掌握冷冻干燥的基本原理及影响因素。 • 4．了解注射剂的分类、特点、质量要求，常用溶剂和附加剂，常用设备。 • 5．掌握注射剂与滴眼剂的制备工艺过程及其基本理论、基本概念和常用术语。 • 6．掌握热原的概念、性质、组成、污染途径及除去方法。
第一节 概述 • 注射剂是指药物制成的供注入人体内的灭菌溶液、乳浊液或混悬液，以及供临用前配置成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。
一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类 • 1．灭菌制剂：系指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。 • 2．无菌制剂：系指采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。
一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类 • 3．种类：注射用制剂，如注射剂、输液、注射粉针等； • 眼用制剂，如滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂和凝胶剂等； • 植入型制剂，如植入片等； • 创面用制剂，如溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂等； • 手术用制剂，如止血海绵剂和骨蜡等
二、灭菌与无菌技术 • 药剂学中灭菌的目的是既要除去或杀灭微生物，又要保证药物的稳定性、治疗作用和用药安全。灭菌是药剂制备中一项重要的操作，对于注射剂、眼用制剂等无菌制剂更是不可缺少的环节。
（一）物理灭菌技术 • 1. 干热灭菌法 • 加热主要是破坏蛋白质与核酸的氢键,导致蛋白质变性或凝固、核酸破坏，酶失活，从而使微生物死亡。细菌的芽孢较繁殖体耐热，因此灭菌应以杀灭芽孢为标准。干热灭菌法包括火焰灭菌法和干热空气灭菌法两种。 • （1）火焰灭菌法 直接在火焰中灼烧的灭菌方法。将灭菌物品通过火焰3～4次，每次20秒以上。
（2）干热空气灭菌法 在高温干热空气中进行灭菌的方法。干燥状态下微生物有较强的耐热性，需高温长时间才能达到灭菌目的。《中国药典》2000年版规定的干热灭菌条件为160～170℃2h以上，170～180℃1h以上，250℃ 45min以上。
2.湿热灭菌法 • 采用高温饱和水蒸气或沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法。由于蒸气潜热大，穿透力强，因此灭菌效率高，灭菌温度低，时间短。 • （1）热压灭菌法 采用大于常压的饱和水蒸气杀灭微生物的方法。为热力灭菌中最有效，用途最广泛的方法。灭菌条件为：115.5℃（67Kpa），30min；121.5℃（97Kpa），20min；126.5℃（139Kpa），15min。在规定的时间和温度内对细菌的繁殖体和芽孢有效。
影响湿热灭菌的因素： • ①微生物种类、发育阶段和数量 • ②蒸汽性质 • ③注射液的性质和灭菌时间 • ④其它：细菌的耐热性也受注射液pH的影响，一般处于中性药液中耐热性最大，碱性药液次之，酸性不利于微生物生长；一些注射液中含有营养物质，如糖类、蛋白质等，对微生物可能具有保护作用，增强其耐热性。
（2）流通蒸汽灭菌及煮沸灭菌法 • 流通蒸汽灭菌法是在不密闭的容器内，用 100℃流通蒸汽灭菌的方法。煮沸灭菌法是把灭菌物品放入沸水中煮沸灭菌的方法。一般灭菌时间为30～60min 。不能保证杀灭所有的芽孢，因此必要时应加入适当的抑菌剂。本法一般用于消毒或不耐高热制剂的灭菌。
（3）低温间歇灭菌法 • 将灭菌的制剂或药品，用60～80℃加热1h，将其中的细菌繁殖体杀死，然后室温放置24h，让其中的芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌，如此加热和放置操作连续进行3～5次，至全部芽孢消灭为止。此法适用于必须加热灭菌又不耐高热的制剂或药品。应用本法灭菌的制剂或药品，必要时可加入适当的抑菌剂，以提高灭菌效力。
3．滤过灭菌法 • 滤过灭菌法是指用滤过方法除去微生物的方法，是一种机械除菌法。 • 一般选用孔径0.22μm或0.3μm的微孔薄膜滤器或G6号垂熔玻璃漏斗。 • 主要适用于对热不稳定的药液、气体、水等的灭菌。
4．射线灭菌法 • （1）紫外线灭菌法 是指用紫外线照射灭菌的方法。用于灭菌的紫外线波长为200～300nm，最强为254nm。紫外线直线传播，较易穿透清洁空气或洁净的水，故仅适用于空气或表面灭菌。
4．射线灭菌法 • （2）辐射灭菌法 辐射灭菌是指用γ射线灭菌的方法。γ射线通常可由60Co产生。灭菌剂量一般为2.5×104Gy。适用于热敏物料和制剂，如维生素、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药制剂、药用包装材料和高分子材料。
4．射线灭菌法 • （3）微波灭菌法 是指用微波照射后产生的热能杀灭微生物的方法。微波是指频率300MHz～300kMHz的电磁波。适用于液体和固体物料。
（二）化学灭菌法 • 本法是指用化学药品直接作用于微生物而将其杀死的方法。 • 化学杀菌剂仅对细菌繁殖体有效，不能杀灭芽孢。 • 化学杀菌剂的效果除与其本身的性质有关外，还与微生物的种类及数量、物体表面的光滑程度或多孔性有关。
1.气体灭菌法 • 制药工业上用的杀菌气体，多用环氧乙烷。 • 环氧乙烷的杀菌作用是基于其烷化剂的性质，使菌体蛋白的-COOH，-NH2，-SH，-OH中的H被-CH2-CH2-OH所置换，对细菌代谢产生不可逆的损害。 • 环氧乙烷可用于塑料容器、对热敏感的固体药物、纸或塑料包装的药物、橡胶制品、注射筒及注射针头等的灭菌
环氧乙烷具可燃性，当与空气混合，空气含量达3.0%（V/V）时即可发生爆炸。因此，一般用12%的环氧乙烷与88%氟氯烷烃的混合气或10%环氧乙烷与90%二氧化碳混合气。保持一定时间后，抽真空排除环氧乙烷，然后通无菌空气完全排除环氧乙烷。环氧乙烷具可燃性，当与空气混合，空气含量达3.0%（V/V）时即可发生爆炸。因此，一般用12%的环氧乙烷与88%氟氯烷烃的混合气或10%环氧乙烷与90%二氧化碳混合气。保持一定时间后，抽真空排除环氧乙烷，然后通无菌空气完全排除环氧乙烷。
对操作室内的灭菌，常用甲醛蒸气。 • 每立方米空间用40%甲醛溶液30ml， • 室内相对湿度宜高，以增进甲醛的灭菌效果。
2.药液消毒法 • 常用的有0.1%～0.2%新洁尔灭溶液，约2%苯酚或甲酚皂溶液，75%的酒精等。 • 主要用于物体表面，包括无菌设备、无菌室的地面、墙面、台面的消毒等。
（三）无菌操作法 • 无菌操作法是整个操作过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。 • 无菌操作室或无菌操作所用的一切器具、材料及环境，均需采用适当的方法灭菌，无菌操作在无菌操作室或无菌操作柜内进行。 • 无菌操作室目前多采用层流空气洁净技术。
1. 无菌操作室的灭菌 • 无菌操作法制备的产品，最后一般不再灭菌，因此为防止操作过程中的污染，首先应对无菌操作室进行灭菌。 • 可用蒸气熏蒸，并结合紫外线灭菌的方法。室内的用具、地面、墙面、台面等，应用药液消毒法消毒。 • 能用热压灭菌法或干热灭菌法灭菌的用具尽量用热压灭菌法或干热灭菌法灭菌。
2.无菌操作 • 无菌操作的人员进入无菌操作室前要洗澡并换上无菌操作服。用具、设备等均应严格灭菌。无菌操作法制备的产品，一般要加入抑菌剂。 • 小量无菌产品的制备，可采用层流洁净工作台，也可在无菌操作柜内进行。
（四）灭菌参数 • 1.D值 微生物的杀灭速度符合一级过程， • 即：lgNt = lgN0 – kt/2.303。 • 式中，N0为原有微生物数； • Nt为灭菌时间为t时残存的微生物数； • k为杀灭速度常数。 • LgNt对t作图得一直线， • D为该直线斜率的负倒数。
D值的物理意义为 • 在一定温度下杀灭微生物90%或残存率为10%时所需的灭菌时间。
2.Z值 • 在一定范围内（100～138℃）lgD与温度T之间呈直线关系 • Z值为降低一个lgD值所需升高的温度数。即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度。
3.F值 与F0值 • F值即整个灭菌过程效果相当于T0温度下F时间的灭菌效果。F值用于干热灭菌。 • F0值即把所有温度下灭菌效果都转化成121℃下灭菌的等效值。F0值只用于热压灭菌。
三、空气净化技术 • （一）概述 • 空气净化系指以创造洁净空气为目的的空气调节措施。 • （二）洁净室空气净化标准 • 1．含尘浓度：即单位体积空气中所含粉尘的个数（计数浓度）或毫克量（重量浓度）。
2．净化方法： • （1）一般净化：以温度、湿度为主要指标的空气调节，可采用初效过滤器。 • （2）中等净化：除对温度、湿度有要求外，对含尘量和尘埃粒子也有一定的指标。可采用初、中效二级过滤器。 • （3）超净净化：除对温度、湿度有要求外，对含尘量和尘埃粒子有严格要求，含尘量采用计数浓度。需采用初、中、高效三级过滤器。
（三）空气净化技术 • 空气滤过是空气净化的关键措施之一。 • 1．过滤方式 空气滤过属于介质滤过，可分为表面滤过和深层滤过。 • （1）表面过滤：系指大于过滤介质微孔的粒子被截留在介质表面，使其与空气得到分离的方法。常用的过滤介质有醋酸纤维素、硝酸纤维素等微孔滤膜。 • （2）深层过滤：系指小于过滤介质微孔的粒子被吸附在介质内部，使其与空气得到分离。常用的过滤介质有玻璃纤维、天然纤维、合成纤维、粒状活性炭、发泡性滤材等。
空气滤过的机理： • 当含有粉尘的空气通过具有很多细孔的滤过介质时，粉尘被孔壁吸附或截留而与空气分离。其滤过机理复杂，主要有以下几种： • （1）拦截作用： 当粒径大于纤维间的间隙时尘粒被纤维截留的作用。 • （2）吸附作用：小于过滤介质微孔的粒子与纤维发生接触被吸附，
（2）吸附作用 • ①静电作用 含尘气流通过纤维时，由于摩擦产生静电作用使尘粒沉积在纤维表面。 • ②分子间范德华力 尘粒与纤维分子间范德华力使尘粒截留在纤维表面。 • ③惯性作用 空气通过纤维层的弯曲通道时，由于尘粒的惯性较大，可脱离弯曲流线与纤维碰撞而附着。惯性作用随气流速度及尘粒粒径的增加而增大； • ④扩散作用 尘粒随空气围绕纤维表面作布朗运动时，因扩散作用使与纤维碰撞而附着。这一作用在尘粒较小，空气流速低时更为明显。
空气滤过的影响因素有： • ①粒径大小 粒径越大，惯性、拦截作用越大，粒径越小，扩散作用越显著。 • 中间粒径的滤过效率较低，因此常以中间粒径的粒子来检查高效滤过器的效率。 • ②滤过风速 风速越大，惯性作用强，但风速过大，易将纤维表面附着的尘粒 • 吹出，且风速过大滤过的阻力增加；风速小扩散作用强，能捕集小尘粒，滤过的阻力也小。
空气滤过的影响因素有 • ③介质纤维直径和密实性 纤维越细，越密实，则接触面积越大，惯性作用与拦截作用越强，但滤过的阻力增加。 • ④附尘 随着滤过的进行，在纤维表面沉积的尘粒可增加拦截效果，但尘粒有再次飞散的可能，因此需要定期清洗滤过介质。
3．空气滤过器洁净室的设计 • ①空气滤过器空气滤过器往往以单元形式制成，即把滤材装进金属或木材框架内组成一个单元滤过器。 • ②气流形式与洁净度 高效滤过器的洁净空气气流有层流式和乱流式。
层流是指空气流线平行，又称平行流，常用于100级的洁净区。层流是指空气流线平行，又称平行流，常用于100级的洁净区。 • 层流有垂直层流和水平层流两种。 • 乱流是指空气气流具有不规则的运动轨迹，也称紊流。这种流动，送风口只占洁净室断面很小一部分，送入的洁净空气扩散到全室稀释含尘空气达到净化目的，乱流只能达到10万级洁净度。
3．空气滤过器洁净室的设计 • ③局部净化措施 洁净室造价很高，而且无法彻底消除操作人员人为造成的污染，局部净化措施可解决这一问题。如100级洁净度的局部区域（洁净操作台）安装在1万级的洁净室内。 • ④对进入洁净室的人与物的要求
四、冷冻干燥技术 • （一）概述 • 冷冻干燥是将含有大量水分的物料预先进行降温，冻结成冰点以下的固体，在真空条件下使冰直接升华，以水蒸气的形式除去，从而得到干燥产品的技术。
（二）冷冻干燥的原理 • 冷冻干燥是将含有大量水分的物料（溶液或混悬液）先冻结至冰点以下（通常-10℃～-40℃）成固体，然后在高真空条件下加热，使水蒸气直接升华而干燥。
第二节 注射剂 • 一、注射剂的定义、分类 • 注射剂是指药物制成的供注入人体内的灭菌溶液、乳浊液或混悬液，以及供临用前配置成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。
二、注射剂的特点 • 注射剂是应用最广泛的剂型之一，具有以下特点： • ①药效迅速、作用可靠 直接注入血管或组织，无吸收过程或吸收过程很短，无首过作用，剂量准确，因而疗效迅速可靠； • ② 适用于不宜口服的药物 不能通过消化道吸收、首过作用强烈、对消化道刺激性大等药物均可制成注射剂；
二、注射剂的特点 • ③适用于不能口服药物的病人 ； • ④可发挥局部定位作用。 • 缺点是： • ①使用不便；注射疼痛； • ②制造过程复杂。
三、注射剂的给药途径 • 常见的给药途径包括静脉注射、 • 肌内注射、皮下注射、皮内注射， • 动脉注射、脊椎腔注射、穴位注射、 • 腹腔注射和关节腔内注射。
无菌 无热原 澄明度 安全性 渗透压 pH 稳定性 降压物质(安全) 四、注射剂的质量要求
