应激与疾病 stress

应激与疾病stress 广州中医药大学病理教研室

主要讲述内容 概述发生机制功能代谢变化应激与疾病

目的要求 • 掌握应激，应激原，应激性溃疡，急性期反应蛋白，热休克蛋白的概念 • 掌握应激反应的发生机制 • 熟悉应激性溃疡的发生机制 4. 熟悉应激时机体的变化

概述 应激与应激原定义特性全身适应综合征

应激概念的发展 19世纪末 Claud Bernard 内环境稳定学说 1929年 Connon 紧急学说 20世纪30年代末 Selye 应激综合征

应激概述(1) 定义应激（stress）: 机体受到各种强烈或有害刺激后出现的非特异性全身反应。应激原（stressor）: 能引起机体出现应激反应的刺激因素。外环境因素：感染、缺氧、创伤、手术内环境因素：高热、失血良性应激心理社会因素：压力 → 劣性应激

应激概述(2) 躯体:过冷、手术创伤\饥饿、炎症等心理:紧张、恐惧、悲伤等应激特性 (1)普遍性与非特异性普遍性为主的神经内分泌改变及一系列功能代谢的改变蓝斑-交感-肾上腺髓质系统下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统非特异性

应激概述(2) • 应激特性 • (2)防御性与损伤性并存，并可相互转化防御性:是机体整个适应、保护机制的重要组成部分,可提高机体的准备状态,有利于机体的fight or flight 损伤性:过强or持续时间过长的应激原对机体有害,可导致应激性疾病

应激概述(2) • 应激特性 • (3)应激原需要有一定的强度与时间一种因素要成为应激原,必须要有一定的强度和时间,但各人的强度和时间可以有明显的不同.

应激特性 • (1)普遍性与非特异性 (2)防御性与损伤性并存，并可相互转化 (3)应激原需要有一定的强度与时间

举例 考试是否会引起应激？结合自身情况，理解应激的几个特性！

应激的意义： 适度的应激反应可加强机体准备状态，提高对内外环境的适应能力，维持机体的自稳态。过度的应激原和过度的应激反应导致疾病甚至死亡。

全身适应综合征(GAS) • 定义: 应激原持续作用于机体, 应激可表现为一个动态的连续过程 , Selye将其称为全身适应综合征警觉期抵抗期衰竭期？和应激的定义对比，思考二者关系分期

GAS分期(1) 警觉期: 防御阶段 , 以交感-肾上腺髓质系统的兴奋为主 , 伴有肾上腺皮质激素的增多 , 有利于机体的fight or flight BP升高；心跳、呼吸加快；心脑、骨骼肌血流量增加

GAS分期(2) 抵抗期: 抵抗\适应阶段,以肾上腺皮质激素分泌为主,以交感-肾上腺髓质系统兴奋为主的反应逐渐消退。代谢率增高、炎症与免疫反应减弱

GAS分期(3) 衰竭期: 肾上腺皮质激素持续升高,机体内环境明显失衡再度出现警觉期症状，重者可出现应激相关疾病，导致休克、死亡等

应激发生的机制 神经内分泌反应细胞体液反应

神经内分泌反应(机制1) 蓝斑-交感-肾上腺髓质系统下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统其他激素

机制1 蓝斑-交感-肾上腺髓质系统 1、组成：中枢：脑干蓝斑及去甲肾上腺素能神经元外周：交感-肾上腺素髓质系统 2、效应： 3、意义：积极消极

与室旁核CRH神经元有联系 2、效应：应激的急性反应/唤起/防御（1）蓝斑：警觉、兴奋/紧张、焦虑情绪反应去甲肾上腺素 →上行：投射大脑边缘系统应激 → →下行：脊髓侧角调节交感神经系统和肾上腺髓质系统的功能，调控启动（2）去甲肾上腺素能神经元：（3）交感-肾上腺髓质: 交感兴奋去甲肾上腺素肾上腺髓质兴奋肾上腺素警觉期

机制1 蓝斑-交感-肾上腺髓质系统 1、组成：中枢：脑干蓝斑及去甲肾上腺素能神经元外周：交感-肾上腺素髓质系统 2、效应： 3、意义：积极消极

3、意义 应激原蓝斑-交感-肾上腺髓质系统兴奋儿茶酚胺分泌增多交感神经活动过强防御作用消极影响提高中枢兴奋性促进其他激素分泌增强心功改善组织供血血液重分布保证心脑血供升高血糖改善供能扩张支气管增加摄氧胃肠、肾缺血性损伤能量消耗增加心血管应激性损伤

下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统 1、组成：中枢：下丘脑（室旁核）、腺垂体外周：肾上腺皮质调控情绪行为 ACTH↑GC↑ 2、效应：下丘脑-垂体：CRH、ACTH ( 中枢）肾上腺皮质： GC（外周） 3、意义：积极消极

机制2 下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统 (-) 短反馈 CRH ACTH 肾上腺皮质刺激下丘脑腺垂体 (-) 长反馈 GC • 正常时系统的调节

下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统 1、组成：中枢：下丘脑（室旁核）、腺垂体外周：肾上腺皮质调控情绪行为 2、效应：下丘脑-垂体：CRH、ACTH 肾上腺皮质： GC 3、意义：积极消极

下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统 GC分泌增加的意义 • 对物质代谢的影响促进糖原分解\肌肉蛋白质分解\脂肪分解，加强糖异生，以糖代谢为中心,保证葡萄糖对重要器官(心\脑)的供应 • 对循环系统的影响增强血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性原因:增加受体数量和调节信息传递过程增加心肌收缩力 • 抗炎、抗过敏抑制许多化学介质\炎性因子的生成、释放和激活,如前列腺素\白三烯\血栓素

应激原 CRH和ACTH分泌增多 GC分泌增多防御作用消极影响抑制炎症、减轻组织损伤升高血糖增加能量供应改善心血管功能蛋白质分解过多负氮平衡抑制免疫、感染增加抑制组织再生影响创伤愈合

其他激素 1. 胰高血糖素和胰岛素应激性高血糖 2. β-内啡肽（调控应激；避免过强应激镇痛） 3. 醛固酮和抗利尿激素（血容量的维持） 4. 生长激素急性、生理应激 ↑ 慢性、心理应激 ↓

社会心理应激 躯体应激大脑皮质外周感受器边缘系统下丘脑 CRH 脑桥蓝斑垂体 ACTH 肾上腺皮质肾上腺髓质 GC↑ 儿茶酚胺↑ 应激时的神经内分泌反应

应激发生的机制 神经内分泌反应细胞体液反应

细胞体液反应(机制2) 急性期反应蛋白(APP) 热休克蛋白(HSP)

机制2 急性期反应蛋白(APP) 应激时,由于感染、炎症或组织损伤等原因使血浆中某些蛋白质浓度迅速升高，这种反应称为急性期反应，这些蛋白质为急性期反应蛋白，属分泌型蛋白质。

机制2 急性期反应蛋白 • 合成部位主要：肝细胞其它：单核巨噬细胞、成纤维细胞等 • 主要构成蛋白酶抑制剂凝血与抗凝血蛋白运输蛋白补体其他（C反应蛋白）

抑制蛋白酶，避免蛋白酶对组织的过度损伤 • 清除异物和坏死组织（CRP） • 抗感染、抗损伤、促进细胞修复 • 其他:影响凝血和纤溶、清除氧自由基以及结合、运输功能急性期反应蛋白 • 功能 1. 应激时机体对外界刺激的保护系统 2. 不利影响(代谢紊乱、贫血、生长迟缓等）

细胞体液反应(机制2) 急性期反应蛋白(APP) 热休克蛋白(HSP)

机制2 热休克蛋白定义: 在热应激或其他应激时细胞新合成或合成增加的一组蛋白质，又称为应激蛋白。 1962年 Ritossa 发现 1974年 Tissieres 命名分类 : Morimotor将其分为四个家族 HSP90(80-90KD); HSP70(66-78KD)☆; HSP60; 小HSP(15-39KD) • 性质 : 原核、真核基因序列高度同原性（进化上十分保守）

促进正确折叠、移位或修复 与尚未折叠的肽链结合机制2 热休克蛋白 C端 → 相对可变的基质识别序列（1）基本结构： N端 → 具有ATP酶活性的高度保守序列（2）基本功能：细胞结构的维持、更新、修复和免疫，增强应激原的耐受能力和抵抗能力。分子伴娘

与新生的\未折叠\错折叠或聚集的蛋白质结合 参与应激时受损蛋白质的修复或移除 • 加速正确的肽链折叠和重折叠 • 使某些蛋白质聚集物解离在蛋白质水平起到保护和防御作用 • 促使某些变性蛋白的降解和清除 HSP(3) 分子伴娘细胞内一类能介导其它蛋白正确装配,其本身却不具功能的最终装配产物的组成成分。 HSP70是主要的伴侣蛋白之一

HSP70结构示意图 ATP酶结构域基质识别结构域（高度保守）（可变区） N 450氨基酸残基 C 200氨基酸残基蛋白酶敏感位点

应激时功能代谢变化 各系统变化 • 代谢变化高代谢率、糖原分解、肌肉蛋白质分解、脂肪分解、糖异生增加

应激时功能代谢变化 • 中枢神经系统 • 应激反应的整合、调控中心，应激时出现活跃的神经传导和神经内分泌变化，精神神经症状。 • 免疫系统 • 免疫系统与神经内分泌系统共同形成现代应激理论的神经内分泌免疫调节网络。急性应激时免疫反应增强，而持久强烈的应激则抑制免疫。

应激时功能代谢变化 • 心血管系统 • 心率加快、心收缩力加强、心输出量增加、血压升高等。 • 消化系统 • 胃肠血管收缩、粘膜缺血，出现粘膜糜烂、溃疡、出血；患者食欲下降，甚至厌食；某些个体可有特殊症状。

应激时功能代谢变化 • 血液系统 • 全血和血浆粘度升高，外周血白细胞增多等利于应激时抗感染、抗损伤、抗出血。 • 泌尿生殖系统 • 水、钠排出减少，有利于维持循环血量，过度应激可致泌尿功能障碍，内环境紊乱。

主要讲述内容 概述发生机制功能代谢变化应激与疾病

应激与疾病 几个名词 • 应激性疾病应激起主要致病作用的疾病，如应激性溃疡 • 应激相关疾病应激作为其发生发展的重要原因或诱因的疾病，如原发性高血压、冠心病等

主要内容 1. 应激与躯体疾病 • 应激性溃疡原发性高血压、冠心病 • 应激与心血管疾病心肌梗死与猝死 2. 应激与心理精神障碍认知功能 • 心理性应激反应及异常情绪反应社会行为反应 • 精神创伤性应激障碍

应激性溃疡 • 定义严重疾病或创伤(包括大手术)和其他应激情况胃、十二指肠黏膜的急性病变主要表现: 胃\十二指肠黏膜的糜烂\浅溃疡出血少数溃疡可较深或穿孔

应激性溃疡 应激与疾病 • 胃黏膜缺血（基本条件） • 胃腔内H+向黏膜内的逆向弥散（必要条件）发生机制缺血→血流中的HCO3-不足→胃黏膜屏障破坏缺血→弥散至黏膜内的H+不能被中和或带走缺血→胃粘膜上皮再生能力降低 • 其它 : GC分泌增多，胃上皮细胞更新减慢 • 胆汁返流

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