İleri Evre KHDAK’de İDAME Tedavisi

1. İleri Evre KHDAK’de İDAME Tedavisi Ufuk Yılmaz Dr./İzmir TTD , 2-6 Nisan 2014 Antalya

2. Çıkar Çatışması • Klinik araştırma : Astra Zeneca, Roche, Novartis, BI • Konuşmacı Desteği; Astra Zeneca, Bilim • Kongre desteği: PFO, Roche , Bilim

3. İleri evre KHDAK’nin tedavisinde platin bazlı, 2 ilaçlı kemoterapi kombinasyonları, BSC’ye göre yaşam süresi hayat kalitesi ve semptom kontrolünü düzeltir. • Medyan YS 8–10 ay, 1-yıl yaşam oranı %33 ve PFS 3–5 aydır.

4. Docetaxel2002 Gefitinib2003 First-line Second-lineThird-line Not approved ErlotinibPemetrexed2004 Docetaxel1999 PaclitaxelGemcitabine1998 Bevacizumab2006 Vinorelbine1994 12+ Medianoverallsurvival,months Carboplatin*1989 Cisplatin*1978 ~8–10 ~6 ~2–4 1970 1980 1990 2000 Best supportive care Single-agent platinum Doublets Bevacizumab + PC Standard Therapies *Label does not include NSCLC-specific indication History of Therapy in Advanced NSCLC:FDA Approval Dates Food and Drug Administration. At http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm. Accessed August 28, 2006.; National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Practice Guidelines in Oncology. Non-small cell lung cancer v2.2006. Accessed August 28, 2006. Schrump et al. Non-small cell lung cancer. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2005.

5. Arm A* q 3 wk Paclitaxel: 135 mg/m2, day 1 Cisplatin: 75 mg/m2, day 2 RANDOM I ZE • Stage IIIB or IV • NSCLC • Stratified by: • Extent of disease • PS • Weight loss • Brain metastases Arm B q 4 wk Cisplatin: 100 mg/m2, day 1 Gemcitabine: 1000 mg/m2, days 1,8,15 Arm C q 3 wk Docetaxel: 75 mg/m2, day 1 Cisplatin: 75 mg/m2, day 1 Arm D q 3 wk Paclitaxel: 225 mg/m2, day 1 Carboplatin: AUC=6, day 1 *Control arm. ECOG 1594: Treatment Schema Schiller JH et al. N Engl J Med. 2002;346:92-98

6. 1.0 Cisplatin + Paclitaxel Cisplatin + Gemcitabine Cisplatin + Docetaxel Carboplatin + Paclitaxel 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 30 0 5 10 15 20 25 Months ECOG 1594 Survival by Treatment Group Schiller JH et al. N Engl J Med. 2002;346:92-98

7. RANDOM I ZE Docetaxel: 75 mg/m2 IV + Cisplatin: 75 mg/m2 IV q3 wk • Stratification by: • Stage IIIB or IV • Geographic region q3 wk Docetaxel: 75 mg/m2 IV + Carboplatin: AUC 6 IV Vinorelbine: 25 mg/m2 IV d 1, 8, 15, 22 + Cisplatin: 100 mg/m2 IV d 1 q4 wk Premed: Dexamethasone 8 mg PO bid  6 doses (first dose on evening prior to docetaxel infusion) for the docetaxel groups. TAX 326: Schema Fossella FV et al: JCO 2003

8. 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Docetaxel/Cisplatin Vinorelbine/Cisplatin P = .044, Adjusted Log-Rank 1-yr Survival 46 vs 41% 2-yr Survival 21 vs 14% Cumulative Probability 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Survival Time (months) TAX 326: SurvivalDocetaxel/Cisplatin vs. Vinorelbine/Cisplatin Fossella FV et al: JCO 2003

9. Study N ORR(%) MST (mos) SWOG 9509 Carbo-Pac 208 25 8.0 Cis-Vino 202 28 8.0 EGOG 1594 Cis-Pac 292 21.3 8.1 Cis-Gem 288 21 8.1 Cis-Doce 293 17.3 7.4 Carbo-Pac 290 15.3 8.3 Italian Study Cis-Gem 205 30 9.8 Carbo-Pac 201 32 9.9 Cis-Vino 201 30 9.5 EORTC 08975 Cis-Pac 159 31 8.1 Cis-Gem 160 36 8.8 Gem-Pac 161 27 6.9 TAX 326 Doce-Cis 408 NA 10.9 Doce-Carbo 406 NA 9.1 Cis-Vino 404 NA 10.0 The Bottom Line: Metastatic NSCLC

10. CP  6* PD First-line Stage IIIB/IV NSCLC (N = 842) Non-squamous cell CP  6 + Bevacizumab (15 mg/kg q3wk), then Bevacizumab until PD PD • Primary end point: Survival • Exclusion criteria: Squamous cell histology, CNS metastases, active cardiovascular disease • Accrual complete April 2004 C: carboplatin; P: paclitaxel *No crossover allowed in this trial Phase III Trial of Paclitaxel/Carboplatin Plus Bevacizumab (E4599)

11. 100 Hazard ratio = 0.77, P = 0.007 Median survival: 12.5 vs. 10.2 months Survival at 1-year: 52% vs. 44% Survival at 2-years: 22% vs. 17% 80 60 Patients surviving, % 40 20 Carboplatin and paclitaxel Carboplatin and paclitaxel + bevacizumab 0 0 6 12 18 24 30 36 Months Bevacizumab with Chemotherapy in NSCLC Survival Sandler et al. NEJM 2006

12. Hedefe yönelik tedaviler bir grup hastada PFS, cevap oranı ve hayat kalitesi yönünden ilave düzelmeler sağlamıştır.

13. 1. Sıra Kemoterapiye devam etmek

14. Sıra Kemoterapiye devam etmek (Park JO, JCO 2007;25(33);5233)

15. 1. Sıra Kemoterapiye devam etmek (Park JO, JCO 2007;25(33);5233) PFS OS

16. Günümüz Türkiye Uygulaması 4-6 siklus platin bazlı kemoterapi (SH’da 4 siklus yeterli, cevap alınan olgularda 6 siklus olabilir) 3 ayda bir BT ile ilaçsız izlem ve/veya yakınması olursa başvuru

17. Günümüz Türkiye Uygulaması • Progresyon geliştiği dönemde 2.sıra kemoterapi • OS uzar, hayat kalitesi bozulmadan semptomda düzelme • Yaklaşık %50-60’ı 2.sıra KT alır

18. Yıllar İçinde 2. sıra KT Kullanımı

19. 2. sıra KT Yararlı; Fakat %50’si 2. sıra KT Alamıyor, Neden? • Progresyon geliştiğinde performansı düşük • Ölüm • Hasta kabul etmez • Eşlik eden hastalıklar

20. Kimler 2. sıra KT alamıyor (J Thorac Oncol. 2010;5: 540–5)

21. İdame Tedavisinde Amaç

22. İDAME TEDAVİSİ Continuation Switch (erken 2. seri) İndüksiyon KT rejiminde bulunan 1 veya 2 ilacı kullanmaya devam et İlk sıra KT aldıktan sonra, hemen farklı bir ilaç ile tedaviye devam

23. İlave ilacın Erken Kullanılmasının Teorik Yararı ? • Spontan mutasyon ile dirençlı tümör hücrelerinin, zamanla sayıları artmadan (Goldie-Coldman hipotez) switch ile etkili olmak • Yavaş çoğalan ve daha dirençli hücrelere (Norton-Simon hipotez) uzun antitümör ilaç ile max. etki sağlamak. • Metronomik KT (düşük doz-devamlı), tümör kan damarı oluşumunu azaltmak. (Antiangiogenik ajanlar-Cyc, Dox, haftalık Taxan, Vinca vs) • Metronomik KT ile immünmodulatuvar etki (Regulatuvar T cell), antitümör immün yanıtı arttırmak.

24. İlave ilacın Erken Kullanılmasının Pratik Yararı ? • 2. sıra tedaviyi alamayacak olan PS düşük veya ölen hastaları ilaçtan yararlandırabiliriz. • Klinik ve radyolojik takip sıklığı ve tipi (BT vs Stnd grafi) ve lokal tercihler • Hızlı klinik kötüleşme • Progresyonu geç tanımlama dezavantajından kurtulabiliriz (RECIST kriterleri).

25. Progresyonu Tanımlamakta Geç Kalırmıyız ?

26. DEĞİŞTİRMEDEN İDAME

28. %35-65’i idame tedavisine randomize edildi. • Progresyonda tedavi %16-76 oranında verildi. • Bazıları sadece nonskuamöz histoloji (Paramount-avaperl-pointbreak)

31. Lancet Oncol. 2012;13(3):247-55.

32. PARAMOUNT: Final overall survival resultsJCO2013;31(23):2895-902 • Pemetrexed ölüm riskinde %22 azalma • HR, 0.78; 95% CI, 0.64-0.96; P = .0195 • Medyan OS: Pemetrexed, 13.9 ay ; plasebo, 11.0 ay. • OS tüm alt gruplarda düzeldi; TY/KY(n = 234) HR; 0.81 (95% CI, 0.59 -1.11) Stabil Hast. (n = 285) OS HR; 0.76 (95% CI, 0.57 - 1.01).

33. Randomized, Phase III Study of Gemcitabine or ErlotinibMaintenance Therapy Versus Observation, With PredefinedSecond-Line Treatment, After C-GemInduction Chemotherapy in Advanced NSCLC. Perol et al.JCO 2012

34. Randomized, Phase III Study of Gemcitabine or ErlotinibMaintenance Therapy Versus Observation, With PredefinedSecond-Line Treatment, After C-GemInduction Chemotherapy in Advanced NSCLC. Perol et al.JCO 2012 • Gem; PS 0, ORR, 2nd sıra pem kullanılan hastalar OS yarar gördü. • Erlotinib; PS 0, 2nd sıra pem kullanılan hastalar OS yarar gördü. • Erlotinib, EGFR-IHC durumu önemli değil.

35. DEĞİŞTİREREK “SWITCH“ İDAME

37. SATURN: First-line Platinli Kemoterapi Sonrası Erlotinib İdamesi Stratifikasyon faktörleri: EGFR IHC (pozitif/ negatif/belirsiz) Evre (IIIB / IV) ECOG PS (0 / 1) KT rejimi (cis+gem /karbo+doc /diğer) Sigara (şimdiki/önce /hiç) Bölge Erlotinib 150 mg/day PD KT almamışileri NSCLC (N = 1949) 4 siklus first-line platinli doubletKT * Non-PD (n = 889) 1:1 Placebo PD Zorunlu tümör örneklemesi Primer sonuç kriterleri: • Bütün hastalarda PFS • EGFR IHC+ tmlü hastalarda PFS İkincil sonuç kriterleri: • Bütün hastalarda ve EGFR IHC+ tümörlülerde OS, EGFR IHC- tümörlülerde OS ve PFS; biomarker analizleri; güvenlik; semptom ilerlemesi zamanı; QoL *Cisplatin/paclitaxel; cisplatin/gemcitabine; cisplatin/docetaxel; cisplatin/vinorelbine; karboplatin/gemcitabine; karboplatin/docetaxel; karboplatin/paclitaxel Cappuzzo F, ve ark. Lancet Oncol. 2010;11:521-529.

38. SATURN: Tedavi Gören Popülasyonda OS* 1.0 Risk oranı: 0.81 (95% CI: 0.70-0.95; logaritmikP = .0088) OS; 12,0 vs 11,0 ay 0.8 0.6 Erlotinib (n = 438) Plasebo (n = 451) OS İhtimali 0.4 0.2 11.0 12.0 0 33 21 30 36 15 6 12 27 24 3 9 18 0 Ay *OS randomizasyon zamanından idare fazına kadar ölçülmüştür. Cappuzzo F, ve ark. Lancet Oncol. 2010;11:521-529.

39. SATURN; PFS (~44 vs 14 hf); EGFR Mut + vs Mut -

40. İdame Tedaviden Kim Fayda Görür?

41. Performans durumu • Brodowicz et al.; PS ≥ 2 (Karnofsky PS ≤ 80) hastalarda “continuation”idame gemcitabine PFS’de de yarar görülmedi (PFS 3,8 vs 3,9 ay) • Belani et al; Hastalarının%60’ı PS 2 hastalardan oluşuyordu. PFS ve OS’da “continuation”idame gemcitabine yarar sağlamadı.

42. PARAMOUNT Performans DurumuJ Thorac Oncol. 2014;9: 205

43. 1. Seri Kemoterapiye Yanıt • SATURN ; erlotinib (switch) OS yararı indüksiyon sonrası SH için (HR = 0.72 SH vs HR = 0.90 TY/KY) • JMEN; Pem (switch) OS yararı indüksiyon sonrası SH için (HR = 0.68 SH vs HR = 0.90 TY/KY) • Fidias et al.; Docetaxel (Switch), indüksiyon sonrası TY/KY için (HR = 0.61 TY/KY vs 1.02 SH) • PARAMOUNT ; Tümör yanıtının derecesi continuation idamenin yararında belirleyici değildir.

44. Progresyonda Tedavi Olasılığı • Progresyonda kemoterapi alabilir ise idame ve 2. sıra KT OS ler arasında fark yok (OS 12.5 ay) (Fidias et al)

45. Histolojik Özellikler • SATURN; (erlotinib) Adenoca OS için HR:0.77, Skuamöz OS için HR 0.86 Perol et al (IFCT-GFCP) erlotinib için histolojide fark yok JMEN ; (Pemetrexed) Nonskuamöz PFS HR 0.47 4.4 vs 1.8 ay OS HR 0.70 15.5 vs 10.3 ay Skuamöz PFS HR 1.03 2.2 vs 2.5 ay OS HR 1.07 9.9 vs 10.8 ay

46. Moleküler Özellikler • SATURN; EGFR mut + de erlotinib idamesi ile PFS HR 0.10 • ATLAS; KRAS + ise PFS HR 0.93 KRAS wild ise PFS HR 0.67

47. Hayat Kalitesi; PARAMOUNT; EQ-5D Gridelli et al. JTO 2012 ;7(11):1713 • Kaynak kullanımı (CSF/Antibiyotik/ERT) artar • Yan etkiye bağlı hastaneye yatış artar

48. Maliyet ve Sağlık Giderleri • US; ICER 122,371$, hemodializ için ICER 129,090 $[Lee et al. 2009] • Swiss; ICER 106,202 € (~ 139,000 $), Ödenebilirlik sınırı 72,000 € [Matter-Walstra et al. 2012] • Japan; ICER 150,115 $. Ödenebilirlik sınırı 43,478 $. • UK; ICERof 47,000 £ (~ 72,000$) [Learn and Bach, 2010] • Swiss; ICER €68,886 (UK ilaç fiyatları ile) [Matter-Walstra et al. 2012].

49. Cost-Effectiveness of Pemetrexed as First-Line MaintenanceTherapy for Advanced Nonsquamous NSCLC Klein R JTO 2010 • Ciuleanu T, et al. Maintenance pemetrexed plus BSC versus placebo plus BSC for NSCLC : a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet 2009;374:1432. • ICER ; (%90 olasılıkla)100.000-150.00 $/PLYG arasındadır. • 0.26 LYG (14 HF) 32.000 $ • ICER 122.371 $

50. Metanaliz Sonuçları • 2009 meta analiz 7 çalışma 1559 pts (Lima JP) PFS HR:0.75 p<0.001, OS HR:0.97 P=0.65 • 2009 metaanaliz 13 çalışma 3027 pts (Soon Y) PFS HR 0.75 P<0.001, OS HR;0.92 P=0.03 • 2011 metaanaliz 8 çalışma 3736 pts (Zhang X) Switch PFS; HR 0.67, Switch OS HR 0.85 P<0.001 Cont PFS HR: 0.53, Cont OS HR 0.88 P=0.12 • 2012 metaanaliz 12 çalışma 4286 pts (Behera M)