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M.D.Anderson 对既往 50 年新诊断 AML 患者治疗总结 NCCN 治疗指南变迁的启示

内容. M.D.Anderson 对既往 50 年新诊断 AML 患者治疗总结 NCCN 治疗指南变迁的启示. AML （ Non-M3 ）治疗进展及 NCCN 指南变迁启示. 天津血液病研究所 肖志坚. M.D. Anderson 回顾. M.D. Anderson 癌症中心对 1965 至 2010 年间 录入 MDACC 白血病数据库的病例进行回归性分析 数据库中包括共计 3631 例 新诊断的非 APL 的 AML 患者， 294 例 CBF-AML 以及 237 例 APL 患者 此分析中共纳入 80 种 不同的化疗方案.

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M.D.Anderson 对既往 50 年新诊断 AML 患者治疗总结 NCCN 治疗指南变迁的启示

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Presentation Transcript

  1. 内容 • M.D.Anderson对既往50年新诊断AML患者治疗总结 • NCCN治疗指南变迁的启示

  2. AML（Non-M3）治疗进展及NCCN指南变迁启示 天津血液病研究所 肖志坚

  3. M.D. Anderson回顾 • M.D. Anderson癌症中心对1965至2010年间录入MDACC白血病数据库的病例进行回归性分析 • 数据库中包括共计3631例新诊断的非APL的AML患者，294例CBF-AML以及237例APL患者 • 此分析中共纳入80种不同的化疗方案 2012ASH ，Abstract No.2606

  4. 每十年，AML患者的预后都能获得改善 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 生存概率 P<0.001 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 月 2012ASH ，Abstract No.2606

  5. ＜60岁患者预后明显提高 P<0.001 中位OS (月) 1960 1970 1980 1990 2000 2010 年 2012ASH ，Abstract No.2606

  6. AML患者预后逐步改善 每10年中位总生存率 1年OS率 中位OS (月) 1年OS率 (%) 1960 1970 1980 1990 2000 2010 年 1960 1970 1980 1990 2000 2010 年 在过去50年，AML患者OS有了显著增加，特别是在20世纪 90年代加入IA方案后，OS率有了更加明显的增加趋势 （P＜0.001） 2012ASH ，Abstract No.2606

  7. 诱导治疗：大剂量的Ara-C方案较常规剂量方案，明显改善缓解率和OS诱导治疗：大剂量的Ara-C方案较常规剂量方案，明显改善缓解率和OS 100 80 60 40 20 0 P=0.0001 P=0.002 P=0.06 % 周 OS CR CR持续时间 2012ASH ，Abstract No.2606

  8. 诱导治疗：大剂量Ara-C方案并未增加＜60岁患者的早期死亡率诱导治疗：大剂量Ara-C方案并未增加＜60岁患者的早期死亡率 前8周早期死亡率 含≥ 1g/m2Ara-C方案 含<1g/m2Ara-C方案 早期死亡率 (%) < 60岁患者 ≥ 60岁患者 2012ASH ，Abstract No.2606

  9. 诱导治疗：IDA方案CR率显著高于柔红霉素方案 100 80 60 40 20 0 P=0.005 含伊达比星方案 含多柔比星方案 P=0.06 周 % OS CR 1、在等量的Ara-c基础上，比较IDA12mg/m2和DNR45mg/m2的CR和OS。IDA方案CR显著提高，OS有明显改善的趋势。 2、自90年代后，M.D.Anderson将IA方案（IDA 12mg/m2X 3d+Ara-c 1.5g/m2 X3d）作为新诊断AML诱导治疗的支柱方案（Backbones） 2012ASH ，Abstract No.2606

  10. 以IA方案为基础，加用靶向药物或G-CSF可进一步改善患者预后以IA方案为基础，加用靶向药物或G-CSF可进一步改善患者预后 100 80 60 40 20 0 (n=56) (n=58) (n=137) (n=84) 周 % CR CR持续时间 OS 2012ASH ，Abstract No.2606

  11. IA方案改善预后优于FA及FAI方案 100 80 60 40 20 0 周 % CR CR持续时间 OS 当排除CBF- AMLs后，FA和FAI方案的各项结果均不如AI为基础的方案 2012ASH ，Abstract No.2606

  12. 小结 M.D.Anderson 对50年来近4000例新诊断AML患 者治疗情况进行总结： 1、自1960年以来，每十年AML治疗的预后都会获得提高。归因于大剂量Ara-C和IDA (Over DNR)的应用和支持治疗的进步 2、在支柱化疗方案的基础上添加某些靶向药物(如索拉菲尼、SAHA、G-CSF及替吡法尼)可能会进一步改善非APL、非CBF AML患者的预后

  13. NCCN AML治疗指南变迁的启示

  14. NCCN 2004 诱导缓解治疗 年龄<60岁--- 诱导治疗方案均为2B类推荐 没有标明蒽环类药物的种类和剂量 蒽醌类MTN是诱导治疗推荐药物

  15. NCCN 2007 诱导缓解治疗 年龄<60岁---经典“7+3”诱导治疗方案成为1类推荐 标明蒽环类药物的种类，但没有标明剂量 蒽醌类药物 MTN是诱导治疗推荐药物

  16. NCCN 2008 诱导缓解治疗 年龄<60岁--MTN不再是NCCN指南诱导治疗推荐药物

  17. AML-12主要研究内容 1、 AML-12是一个多中心、随机对照的前瞻性III期临床实验研究。 2、患者来源：1994年11月～2002年5月间入组的2,934例初发AML患者或继发性AML（非M3）。 3、比较两种不同化疗方案ADE、MAE之间的疗效： 在Ara-c 100mg/m2 d1～10联合VP-16 100mg/m2 d1～5的基础上，加用 柔红霉素 50mg/m2X 3d 米托蒽醌 12mg/m2X 3d

  18. ADE/MAE化疗方案疗效分析 CR率、诱导早期死亡率、RFS、OS均无差异； MAE复发率较ADE组低，但是CR期间的死亡率有增高的趋势，因此，二者8年OS相似

  19. 两种化疗方案化疗血象和支持治疗比较 所有P值均提示两组显著性差异 对比ADE组，MAE组中性粒细胞、血小板恢复时间明显较慢，所需要的输血量、抗生素治疗时间和住院天数也较多。

  20. AML12研究主要结论 MAE与DAE方案的CR率、早期诱导死亡率和RFS均无差异； 两组OS无差异。MAE组复发危险性较低，但是CR期间骨髓抑制明显，死亡率有升高的趋势； 即使与50mg/m2的DNR相比，12mg/m2的MTN没有体现疗效上的优势，骨髓抑制更明显。 －－－NCCN指南自08年之后不再推荐MTN作为诱导治疗用药

  21. THE AML COLLABORATIVE GROUP.BJH,1998,103:100-109

  22. THE AML COLLABORATIVE GROUP.BJH,1998,103:100-109

  23. THE AML COLLABORATIVE GROUP.BJH,1998,103:100-109

  24. THE AML COLLABORATIVE GROUP.BJH,1998,103:100-109

  25. THE AML COLLABORATIVE GROUP.BJH,1998,103:100-109

  26. THE AML COLLABORATIVE GROUP.BJH,1998,103:100-109

  27. 诱导治疗中使用其它蒽环类和蒽醌类药物? 随机研究对比DNR（45～60mg/m2）与其它蒽环类药物： Acla、AMSA、MTN等进行诱导化疗 就OS而言，均未能确定等效剂量下优于DNR 因此，自2007年NCCN治疗指南开始，诱导治疗蒽环类药物明确只包含去甲氧柔红霉素（IDA）和柔红霉素（IDA），不包括其他蒽环类药物及蒽醌类 Wiemik PH,et al.Blood.1991;77(8):28 Mandelli F,et al.Cancer.1991;27(6):750 Hansen OP,et al.Leukemia.1991;5(6):510 Arlin Z,et al.Leukemia.1990;4(3):177

  28. NCCN 2010 诱导缓解治疗 年龄<60岁---第一次标明蒽环类药物的种类以及明确的剂量 12mg/m2的IDA以及60～90mg/m2的DNR是1类推荐 45mg/m2的DNR不再是诱导治疗推荐剂量

  29. 标量DNR vs 大剂量DNR（<60岁成人）

  30. E1900研究 • 本研究是一个开放的、多中心、随机对照的前瞻性III期临床研究 • 患者来源：2002年12月～2008年11月间入组的657例初发的非M3的AML患者，中位年龄48岁（17～60岁）；患者来自美国的99家医疗机构； • 目的：评价大剂量柔红霉素对成年AML患者的缓解率和长期生存的影响 • DNR 45mg/m2 ×3d，Ara-C100mg/m2×7d • DNR 90mg/m2 ×3d，Ara-C100mg/m2×7d • 研究发起单位为成立于1955年的美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG） N Engl J Med 2009;361:1249-59.

  31. E1900研究主要结果 大剂量柔红霉素组CR率显著升高，中位OS显著延长 CR 中位OS 大剂量柔红组： 70.6% 23.7月 标量柔红组： 57.3% 15.7月 P值 P<0.001 P=0.003 N Engl J Med 2009;361:1249-59.

  32. E1900研究分层分析结果 中低危组 高危组 • 高剂量DNR组，中低危患者获益明显 • 高剂量DNR组，高危组获益不显著 N Engl J Med 2009;361:1249-59.

  33. E1900研究分层分析结果 对年龄≥50岁及WBC≥10,000/mm3患者OS改善不显著（P>0.05） N Engl J Med 2009;361:1249-59.

  34. 标量及大剂量柔红主要结论 在<60岁成人中，大剂量柔红的疗效较标量柔红显著提高，CR显著升高、OS显著延长；中低危患者获益明显。 这一研究结果直接导致了2010年NCCN V.2指南对于柔红霉素剂量的更新，淘汰了“标量”柔红。 Therefore, dose intensification of an anthracycline should be considered for all patients below the age of 60 years, at least until a better induction regimen is found. ——Fernandez HF, et al. N Engl J Med. 2009 One point should be a clear: daunorubicin 45 mg/m2×3 is no longer the standard of care in AML patients under the age of 65 years. ——Popovic P，et al. Blood，2011 N Engl J Med 2009;361:1249-59.

  35. 标量IDA vs 大剂量DNR（<60岁成人）

  36. JALSGAML201研究 患者来源：2001年12月～2005年12月间的129家中心入组的1,064例AML初发患者（非M3），15～64岁（中位47岁）。 研究目的：比较大剂量DA（总量250mg/m2）和标量IA的疗效和副作用。 化疗方案： Ara-C 100mg/m2 d1-7加上以下药物： DNR 50mg/m2d1-5（ DA方案） IDA 12 mg/m2 d1-3 （ IA方案） Blood.2011; 117: 2358-65

  37. 大剂量DA和标量IA的CR率相似 Blood.2011; 117: 2358-65

  38. 大剂量DA和标量IA的OS 与 RFS相似 Blood.2011; 117: 2358-65

  39. JALSGAML201研究的主要结论 大剂量DA、标量IA之间的疗效相似，具有相似的CR率 两组OS、RFS等疗效指标相似 该研究增加了亚洲人蒽环类剂量调整和随机对照的数据 Blood.2011; 117: 2358-65

  40. NCCN 2011年诱导缓解治疗 稳定了2010年指南所做的调整，未进一步更改

  41. NCCN历年指南：善唯达Ⓡ一线地位从未改变 • 自2008年后，米托蒽醌不被推荐用于一线治疗 • 自2010年后，柔红霉素60mg/m2以下不被推荐用于一线治疗 • 历年NCCN指南的变迁：善唯达是唯一不变的一线用药 NCCN GuidelineTM Acute Myeloid Leukemia Guideline Version 2. 2011. NCCN GuidelineTM Acute Myeloid Leukemia Guideline Version 1. 2006. NCCN GuidelineTM Acute Myeloid Leukemia Guideline Version 1. 2008. NCCN GuidelineTM Acute Myeloid Leukemia Guideline Version 2. 2010.

  42. IDR = 伊达比星 半衰期11－25小时 IDR-ol = 伊达比星代谢产物：醇化伊达比星 半衰期41－69小时

  43. 醇化伊达比星 柔红霉素 醇化阿霉素 代谢产物（IDA-OL）与原型具有同样的抗瘤活性 Ames MM, Spreafico F. Leukemia 1992;6(Suppl 1):70-75.

  44. 淋巴细胞白血病耐药细胞系 髓细胞白血病耐药细胞系 1000 伊达比星 伊达比星 荧 光 100 柔红霉素 柔红霉素 10 1 min 30 60 120 30 60 120 伊达比星在MDR细胞中的药物存留 Berman E, McBride M. Blood 1992;79:3267-3273.

  45. 总结 • M.D.Anderson对既往50年AML治疗方案进行回顾，证实大剂量Ara-C和IDA (Over DNR)的应用和支持治疗的进步，推动了患者的预后逐步改善 • NCCN自07年以来，依据循证医学证据，对AML（非M3)诱导治疗阶段药物的应用进行了一系列改变 • 对蒽环类药物剂量的再评估取得进展---45mg/m2剂量的DNR已不再被推荐，12mg/m2的IDA一直是一类推荐 • 米托蒽醌不再是诱导治疗阶段推荐药

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