Glukokortikoider; Farmakodynamik och farmakokinetik

1. Glukokortikoider;Farmakodynamik och farmakokinetik G Tobin 2013

2. KORTIKOSTEROIDER • 21-kolsteroid-hormon från kolesterol • produceras i binjuren • Glukokortikoider kraftfullaste medlen för behandling av inflammatoriska sjukdomar CH2OH C = O OH HO O

3. antiinflammatorisk & immunosuppressiv behandling vid astma infl tarmsjukdomar allergisk rhinitis eksem allvarliga allergiska läkemedelsreaktioner rheumatoid arthrit organtransplantationer Vid vissa cancerformer Hodgkin’s disease Substitutionsterapi vid binjurebarksinsufficiens Kortikosteroider används för:

4. Adrenalin Symp stim ACTH Kortisol Ang II Aldosteron [K+]

5. Adrenalin Mineralkortikoider Glukokortikoider Androgener

7. The hypotalamic-pituitary-adrenal axis

8. Regleringen av glukokortikoider (kortisol)

10. The hypotalamic-pituitary-adrenal axis Hypotalamus corticotrophin releasinghormone (CRH) Hypofysen corticoptrophin (ACTH) Binjurebark glukokortikoider, mineralokortikoid (RAAS)

11. Kortikosteroidderivat • Aktiviteten av kortikosteroider beror på en hydroxylgrupp på kol-11. • De vanliga kortikosteroiderna, kortison and prednison, är inaktiva tills omvandlats till sina motsvarande 11-hydroxyl föreningar kortisol and prednisolon.

12. Verkningsmekanism av kortokosteroider • Steroider verkar på receptorer i cytoplasman • Den aktiverade receptorn bildar ett steroidreceptorkomplex • I cellkärnan binder komplexet till “steroidresponsive elements” i DNA • Inducerar eller undertrycker transkription av specifika gener

13. Regulatoriska: negativ feedback på hypofys och hypothalamus Metabola: a) minskat cellulärt upptag av glukos, samt ökad glukoneogenesis (hyperglukemi) b) proteinkatabolism och minskad syntes c) ökad lipolys d) hämning av vitamin D3-medierad induktion av osteocalcingenen i osteoblaster Antiinflammatoriska och immunosuppressiv Effekter av glukokortikoider

14. Icke-adapterande (innate) reaktion – medfödd och icke-immunologisk; ospecifik Adapterande immunoreaktion – specifik reaktion på visst stimuli (agens) Inflammation

15. Glukokortikosteroider Icke-adapterande reaktion Vaskulära effekter; Permeabilitetsökning, Vasodilatation Komplementsystemet Antigen presenting cell TNFalfa NF-KB IL-1 NF-KB + IkB Cellmedierade effekter; Diverse celler (neutrofiler, monocyter, lymfocyter Endotelceller, mastceller, makrofager) ger Prostaglandiner Bradykininer Histamin NO Cytokiner M fl IkB Toll receptor

16. Möjlig hämning av inflammationsvägar • Kortikosteroider verkar genom en mängd olika mekanismer : • Minskar cytokinproduktion • Inducerar IkB produktion – binder Nf-kB • Syntes och frisättning av lipocortin-1 (fosfolipase A2-inhibitoriskt glykoprotein; kallas även annexin) • Minskar histaminfrisättning

17. Glukokortikosteroider ThP Th1 Adapterande immunoreaktion B-lymfocyt Th2 Antigen presenting cell ab IL-4 IL-2 antigen IL-2 Sensitiserad T-lymfocyt Cytokiner (IL-2, IFN) Makrofager Cytotoxiska T-celler

18. Glukokortikoider: Inhibition avtranskriptionenavcytokiner T ex Il-1 och Il-2 Muromonab-CD3 CD-3 antikropp på T-lymfocyter Ciklosporin A: Inhibition avtranskriptionenavcytokiner T ex Il-2 Cytotoxiskaochantiproliferativa lm

19. Immunosuppressiva medel inhiberar cell- eller humoral-medierade immunsvar (adapterade reaktion) Antiinflammatoriska medel motverkar ickespecifika inflammatoriska celler såsom makrofager, neutrofiler, basofiler och mastceller (icke-adapterade reaktioner) Kortikosteroider har både antiinflammatorisk och immunosuppressiv effekt Antiinflammatorisk vs immunosuppressiv effekt

20. Minskat infektionssvar Hämning av endogen GC syntes Metabola effekter Iatrogent Cushings syndrom Tillväxthämning hos barn Osteoporos Eufori Katarakt Oral svampinfektion Magsår? M fl Biverkningar

21. Cushing patient Addison patient

22. Oralt, IV eller IM Hydrokortison bundet till kortikosteroid-bindande globulin (77 %; ej syntetiska) Lägre bindning till albumin, som binder båda typer. Hydrokortison 10 % obundet i plasma Halveringstid: 90 min Biologisk effekt efter 2-8 h Farmakokinetik

23. Relativa biologiska effekter

24. Gränsvärde för sänkt endogen GC produktion: prednisolon >20 mg i 3 w Kan kräva extra tillförsel vid svår stress, inkl op. Ev varannandagsterapi; ofta omöjligt pga grundsjukdomen Nedtrappning vid utsättande Behandlingsregimer

25. Varannandagsterapi

26. Metotrexat - Förstahandsval! Verkningsmekanism: En antimetabolit och cytostatika. T ex vid RA1.    Hämmar folatomsättning, nödvändigt för celldelning ==> Antiproliferativt. 2.    Hämmar adenosinnedbrytning ==> Aktiverar adenosinreceptorn ==> Minskad IL-2 sekretion ==> hämmar B/T cells aktivitet (tros vara lågdoseffekt). Biverkningar: God effekt i förhållande till biverkningar. Teratogent – utsätts innan graviditet! Cytotoxiska lm

27. Används ej mycket i Sverige pga biverkningar! Verkningsmekanism: Antiinflammatoriskt, kanske via hämning av makrofager/fibroblaster. Biverkningar: Vanligt! Diarré, hepatit, neuropati, encefalopati, benmärgsdepression. Guldsalter

28. CiklosporinVerkningsmekanism: Hämmar kalcineurin, (signalmolekyl) ==> Minskad syntes av IL-2 ==> minskat T-cellssvar. Hämmar immunsvar men ej den akuta inflammationen. Biverkningar: Hämmar även p-glykoprotein (effluxpump) vilket ökar risken för ackumulering av läkemedel.  Kan ge huvudvärk, hypertoni, illamående. Kan användas under graviditet vid strikt indikation.

29. 1.    Etanercept - löslig rekombinant TNF-receptor dimer länkad till IgG för längre T1/2. Har högre affinitet för TNF-α än den endogena receptorn ==> hindrar TNF-α från att verka på membranbundna TNF-receptorer. 2.    Infliximab – Monoklonal musantikropp mot TNF-α. Risk för utveckling av autoantikroppar.  3.    Adalimumab – Human monoklonal antikropp mot TNF TNF hämmare:

30. IL-1-receptorantagonist: Anakinra: Neutraliserar IL-1 genom kompetitiv bindning till IL-1-receptorn.