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HISTORIA

HISTORIA. Descrito por primera vez en 1907 por el médico alemán Alois Alzheimer En un paciente de 51 años que falleció tras 5 años de demencia Hasta 1970 – 1980 Estudio a nivel molecular Actualmente : 50% De los casos de demencia. INCIDENCIA DE LA EDAD EN LA ENFERMEDAD.

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Presentation Transcript

  1. HISTORIA Descrito por primera vez en 1907 por el médico alemán Alois Alzheimer En un paciente de 51 años que falleció tras 5 años de demencia Hasta 1970 – 1980 Estudio a nivel molecular Actualmente : 50% De los casos de demencia

  2. INCIDENCIA DE LA EDAD ENLA ENFERMEDAD Ages Prevalence 65-74 = 3% 75-84 = 18.7% 85+ = 47%

  3. PREFERENTEMENTE APARICIÓN ESPORÁDICA EVOLUCIÓN RAPIDA Y GRAVE IMPLICACIÓN DE FACTORES GÉNICOS

  4. PATOLOGÍA • DETERIORO GRADUAL Y PROGRESIVO * MEMORIA * FUNCIONES COGNITIVAS CON UNA SERIE DE SÍNTOMAS ALTERACIONES * LENGUAJE * EMOCIONALES - ANSIEDAD - DEPRESIÓN

  5. ALTERACIONES CARACTERÍSTICASSON ESENCIALMENTE : • MUERTE NEURONAL • PÉRDIDA DE SINAPSIS • APARICION DE ESTRUCTURAS ABERRANTES * PLACAS SENILES * OVILLOS NEUROFIBRILARES • OTRAS ESTRUTURAS • Cuerpo Hirano y de Lewy

  6. ANÁLISIS DE EVIDENCIAS DE LA MUERTE CELULAR Y DEMENCIA EN AD • 1) PÉPTIDO Aβ • Induce apoptosis • 2) PROTEÍNA CINASA GSK3 • Responsable de la fosforilación de Tau • 3) TRATAMIENTO CON COLCHICINA • Desestabilización microtúbulos • 4) CICLINAS -> CDK • Responsables de la fosforilización de Tau • Generación de radicales libres

  7. PÉRDIDA DE SINAPSIS • La AD se caracteriza por una gran pérdida de sinapsis • Marcador para diagnóstico asociado a la pérdida sináptica que caracteriza AD • PROTEÍNA DE CITOESQUELETO ESPECTRINA

  8. MECANISMOS DE DEGENERACIÓN EN LA AD • ANATOMÍA PATOLÓGICA * La AD suele confirmarse cuando en el examen post mortem (biopsia y autopsia) del cerebro de los pacientes aparecen 2 estructuras aberrantes : - ovillos neurofibrilares - placas seniles En regiones determinadas del telencéfalo

  9. 1. PLACAS SENILES • Formadas por el péptido Aβ • Que se deriva de la APP (PROTEINA PRECURSORA AMILOIDE)

  10. 2. OVILLOS NEUROFIBRILARES(NFT) • COMPUESTOS POR UNA FORMA MODIFICADA DE LA PROTEÍNA ASOCIADA A MICROTÚBULOS (Tau) • Son estructuras fibrilares que aparecen en el interior de ciertas neuronas en degeneración • Permanecen después de la muerte neuronal en el espacio extracelular

  11. LOCALIZACIÓN DE LAS ESTRUCTURAS Se encuentran en determinadas regiones del cerebro * CORTEZA ENTORRINAL * HIPOCAMPO * NEOCORTEZA ASOCIATIVA Implicadas en los mecanismos que gobiernan - memoria - emociones * Corteza motora y sensitiva no se alteran

  12. FACTORES GENÉTICOS4 loci genéticos – susceptibilidad a enfermedad

  13. APP • Codificada por un gen localizado en el cromosoma 21. • Varias isoformas consecuencia del procesamiento alternativo del ARN precursor. • Estructura: - Glucoproteínatransmembranal770 aa • Péptido señal • Largo dominio extracelular • Dominio transmembranalhidrofóbico • Cola citoplasmática

  14. Función • Dominio de alta homología al de la familia de inhibidores de serina proteasas • Receptor de la superficie celular cuyo ligando se desconoce. • Mediar la adhesión de células neuronales y neuronales. • Participa en la retención de la memoria a través de efectos sobre la estructura sináptica.

  15. Procesamiento de APP:Péptido Aβ, vía amiloidogénica. • 40-43 aminoácidos. El formador de placas: 42 aa: • . • Peso molecular: 4514.10 Da - 2 hélices α. • Parte del dominio transmembranal y parte del extracelular de la proteína precursora de amiloide (APP). • Surge de cortes proteolíticos de APP en posición. • Son liberados al espacio extracelular. • Proteasas responsables: γ- secretasa y β-secretasa • En altas concentraciones es tóxico. • Aumenta la producción de radicales libres. • Apoptosis. • Insoluble en el medio extracelular, formando agregados.

  16. Péptido βPP, vía no amiloidogénica • Surge de corte proteolítico en posición 16-17 de APP. • Proteasas responsables: γ-secretasa y α- secretasas. Función: -Protección contra estrés oxidativo

  17. PROTEÍNA TAU • Proteína asociada a microtúbulos (MAP) altamente soluble. • Abundante en las neuronas del SNC. • Estructura no ordenada • Seis isoformas humanas. • Modula la estabilidad de microtúbulosaxonales. • Principal componente de los filamentos apareados helicoidales (PHF).

  18. Composición • Región amino-terminal: Alta heterogeneidad entre las isoformas con uno, dos o ningún inserto. • Región rica en prolinas: Implicada en el empaquetamiento en haces de los microtúbulos. • Región de unión a los microtúbulos: Consta de tres o cuatro secuencias de 32 aminoácidos que se repiten en tándem. • Región carboxilo-terminal: Región muy conservada. Favorece la polimerización de la tubulina.

  19. Filamentos apareados helicoidales (PHF) • Principales componentes de los ovillos neurofibrilares (NFT). • Estructuras altamente insolubles y resistentes a la digestión enzimática. • Son agregados de la proteína Tau anormalmente fosforilada, con menor capacidad de unión a microtúbulos. • Propiedades de Tau-PHF diferentes a proteína Tau normal. • Menor movilidad electroforética (60-68 kDa frente a 50-65 kDa) • Más acídica (pI 5,5 – 6,5 frente a pI 6,5-8,5) • Mayor insolubilidad

  20. FOSFORILACIÓN DE PROTEÍNAS TAU • Hiperfosforilación en residuos Ser y Thr. • Cinasas: MAP cinasa, sistema cdk5/p35 y GSK-3. • Fosfatasas: PP2A Y PP2B • Otras modificaciones postraduccionales: Glucosilación y ubiquitinación

  21. Proteína Tau durante el desarrollo • Tau fetal sólo presenta una isoforma con tres repeticiones de unión a tubulina • Menor afinidad de unión a microtúbulos • Mayor grado de fosforilación • No se agrega formando filamentos • Sitios fosforilados anormalmente comunes en PHF – Tau y Tau fetal

  22. Causas del desencadenamiento de AD: 1-Factores genéticos 2-Alteración de factores neurotróficos 3-Alteración inmunológica 4-Alteracción de transporte axonal 5-Alteración de neurotransmisores 6-Alteración del metabolismo energético 7-Productos tóxicos endógenos y exógenos 8-Traumas

  23. Factores genéticos • -mutaciones en gen de la proteína precursora de amiloides (cromosoma 21). • -En el cromosoma 19, herencia del alelo E4 del gen de la alipoproteína E • -En el cromosoma 14, se asignó una forma agresiva de Alzheimer familiar con una edad de comienzo precoz. Gen mutado en 5 posiciones diferentes en 14 casos de Alzheimer precoz. • -En el cromosoma 1, mutaciones relacionadas con Alzheimer familiar no relacionadas con las mutaciones anteriores. Homología entre las mutaciones de este gen y las del gen del cromosoma 14.

  24. APO E • Factor de riesgo • Participan en el transporte de colesterol y otros lípidos. • Alto contenido de hélice alfa • Se sintetiza sobre todo en hígado y cerebro • Hay tres isoformas de APO E: E2,E3 Y E4

  25. Diferencias entre las diferentes isoformas de APOE APOE2: Cys112/Cys158 APOE3: Cys112/Arg158 APOE4: Arg112/Arg158

  26. Diferencias cuando se une el péptido de beta amiloide

  27. Cambio estructural de APOE4 por beta amiloide

  28. Posible implicación de metales en enfermedad del Alzheimer • Aluminio: podría actuar como catalizador para la agregación de proteínas • Cinc: parece promover los depósitos de beta amiloide, ya que se puede unir al beta amiloide precipitándolo • Cobre: se encuentra en las placas de beta amiloide

  29. BIBLIOGRAFÍA • PROTEIN DATA BANK (PDB) • In silicoanalysis of theapolipoprotein E and theamyloidβpeptideinteraction : misfoldinginducedbyfrustation of thesalt bridge network (PLOS COMPUTATIONAL BIOLOGY) Jean-Didier Maréchal, SebastianWärmländer, Astrid Gräslund • Journal of InorganicBiochemistry. J.R.Walton, M.X,Wang • Journal of theNeurologicalSciences. M.A.Lovell , J.D.Robertson, W.J. Teesdale • Del envejecimiento a la enfermedad del Alzheimer. Continua Neurológica. R.Alberca, F.Bermejo (Publicacion de la Sociedad Española de Neurología) • Demencia. American academy of NEUROLOGY. Dr. Adolfo Cassan • Patología Molecular . Francesc González. Sastre, Joan J,Guinovart – Ed. MASON

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