Dr. Ramon Salazar Institut Català d´Oncologia (ICO) H. Duran i Reynals

1. Mejora de las opciones en el tratamiento de la neoadyuvancia de CCR metastásico con la integración de los nuevos agentes Dr. Ramon Salazar Institut Català d´Oncologia (ICO) H. Duran i Reynals

2. Contenidos • Objetivos neoadyuvancia • Dianas EGFR y VEGF • Rdos de eficacia en neoadyuvancia de Cetuximab y Bevacizumab • Cómo podemos mejorar los resultados actuales • combinaciones más eficaces • ensayos en población específica de neoadyuvancia • identificación de biomarcadores predictivos de respuesta farmacológica • identificación de factores pronóstico de buena o mala evolución tras la cirugía

3. Introducción M1 hepáticas 85% 15% Irresecables Resecables ? Quimioterapia + NA Quimioterapia + NA Depende de la selección previa de pacientes en cada serie 5% 5-year survival 25-50% 5-year survival

4. Respuesta radiológica & resecabilidad Studies including selected patients(liver metastases only,retrospective) (r=0.96; p=0.002) Los casos que responden mejor a la neoadyuvancia tienen mayor resecabilidad y mejores resultados a largo plazo Justifica que la RR se pueda considerar un objetivo principal en este contexto clínico Las diferencias de las 2 rectas justifican estudios en población de pacientes seleccionados L Studies including all patients with mCRC (solid line) (r=0.74; p<0.001) Folprecht et al. Ann Oncol 2005;16:1311–1319.

5. 3 categorías • Pacientes no seleccionados • Pacientes con M1 hepáticas • Pacientes con M1 hepáticas potencialmente resecables • La aleatorización es necesaria para comparar regímenes neoadyuvantes

6. EGFR: receptor del factor de crecimiento epidérmico Bad Akt mTOR GSK-3 FKHR • La unión de ligandos específicos al EGFR activa el receptor y genera una cascada de transducción de señales a través de sus 2 vías principales PI3k/AKT y Ras/Raf/MAPK que finalmente estimulan la proliferación, progresión del ciclo celular, reparación, invasión y angiogénesis • Muchos tumores humanos lo expresan en su superficie (>75% de CCR M1) • Confiere mal pronóstico • Su inhibición puede conseguirse mediante anticuerpos contra la parte externa o pequeñas molécular inhibidoras de su dominio TK interno TGF- EGF Grb2 Sos K K Shc Shc Grb2 Sos PI3K Ras PTEN Raf MEK1/2 MAPK p27 D1 Cyclin Survival Proliferation Cell cycle progression Mayer (1993),Hemming (1992), Salomon (1995); Messa (1998);Goldstein (2001), Cunningham (2003) invasion Angiogenesis

7. Cetuximab IgG1 (anticuerpo quimérico) Se une al receptor EGFR con gran afinidad Previene la unión de ligandos (EGF & TGF- ) Bloquea la transdución de señales e induce inmunidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) Ensayos randomizados positivos en CCR H&N Bevacizumab IgG1 (anticuerpo humanizado) Se une a todas las isoformas del ligando VEGF-A Previene la unión de VEGF-A a VEGFR1 & 2 Bloquea los efectos angiogénicos en las células endoteliales Ensayos randomizados positivos en +QT: colon, mama, pulmón monoterapia: TNEs y Renal ANTI EGFR & ANTI VEGF Avastin [package insert]. South San Francisco, California: Genentech Inc., 2005. Presta L, et al. Cancer Res. 1997;57:4593-4599.

8. +/- C225 ensayos aleatorizadosComparación de respuestas 1Van Cutsem E, et al. ASCO 2007 (Abstract No. 4000); 2Venook AP, et al. ASCO 2006 (Abstract No. 3509) 3Bokemeyer C, et al. ASCO 2007 (Abstract No. 4035); 4Helbling D, et al. ESMO 2006 (Abstract No. 3280)

9. VEGF: factor de crecimiento vasculo-endotelial • Se une y activa receptores de gran afinidad localizados mayoritariamente en el endotelio vascular • Es un potente mitógeno de las células endoteliales-promueve la formación de nuevos vasos sanguíneos • 3. Aumenta la permeabilidad vascular de manera muy potente, 50000 veces > que la histamina • 4. Promueve la activación del interruptor angiogénico para la progresión e invasión tumoral • 6.Y sus receptores VEGFR1&2 están expresados en gran variedad de tumores y correlacionan con mal pronóstico, también en CCR. Maeda, 2000, Amaya, 1997, Ishigami, 1998

10. Targeting the VEGF Pathway VEGF trap Bevacizumab (Avastin) VEGF VEGF Receptor RTK inhibitors Angiogenesis and Tumor Growth Large amount of pre-clinical pharmacological evidence of antitumoral activity

11. Cetuximab IgG1 (anticuerpo quimérico) Se une al receptor EGFR con gran afinidad Previene la unión de ligandos (EGF & TGF- ) Bloquea la transdución de señales e induce inmunidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) Ensayos randomizados positivos en CCR H&N Bevacizumab IgG1 (anticuerpo humanizado) Se une a todas las isoformas del ligando VEGF-A Previene la unión de VEGF-A a VEGFR1 & 2 Bloquea los efectos angiogénicos en las células endoteliales Mejora la BD de la QT Ensayos randomizados positivos en +QT: colon, mama, pulmón monoterapia: TNEs y Renal ANTI EGFR & ANTI VEGF Avastin [package insert]. Genentech Inc., 2005. Presta L, et al. Cancer Res. 1997;57:4593-4599. Wildiers H, et al. Br J Cancer 2003;88:1979–86

12. BVZ + QT & cirugía con intención curativa (BEAT) Pacientes con M1 hepáticas exclusivas 20 15 10 5 0 19.2% Curative surgery 15.2% 14.5% 14.3% 14.3% 12.2% 11.5% 11.2% No residual disease (R0) 9.7% Patients (%) n=102 n=33 n=50 n=81 n=67 n=28 Bevacizumab + CT (all) Bevacizumab CT incl. Oxaliplatin Bevacizumab CT incl. Irinotecan (n=704) (n=349) (n=230) Berry S.ECCO 07

13. Complicaciones post-quirúrgicas por bevacizumab Análisis retrospectivo de 1,186 pacientes con CRC metastático BVZ no incrementa las complicaciones post-quirúrgicas. Se recomienda un intérvalo de 6 semanas entre la última dosis y la IQ. Kesmodel, et al. ASCO GI 2007

14. +/- BVZ ensayos aleatorizados.Comparación de respuestas PFS OS Avastin + IFL IFL Avastin + 5-FU/LV 4.4 4.7 Hurwitz et al., 2004 10.0% 5.2% Avastin + 5-FU/LV 5-FU/LV 3.2 3.3 Kabbinavar et al., 2005 9.6% Avastin + FOLFOX FOLFOX Avastin 2.4 2.1 Giantonio et al., 2005 12.6% 0 20 40 60 80 100 Response rate (%) 1Hurwitz, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42 2Giantonio, et al. J Clin Oncol 2005;23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2) 3Kabbinavar, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697–705

15. Estudio fase III de XELOX/FOLFOX-4 ± Avastin (NO16966): cirugía con intención curativa Patients with liver mets only:Liver resection ChT+placebo ChT+BVZ RR 38% 38% 19.2 12.9 Percent of patients n=178 n=177 XELOX / FOLFOX + placebo XELOX/FOLFOX + Avastin Saltz, et al. WCGC 2007

16. Cómo podemos mejorar • Ensayos clínicos de combinaciones más eficaces • Ensayos clínicos más específicos en la selección de pacientes • M1 hepáticas exclusivas irresecables pero potencialmente resecables • Identificación de biomarcadores predictivos de respuesta farmacológica • Identificación de factores moleculares predictivos de beneficio tras la cirugía hepática de las M1 hepáticas

17. Combinaciones més eficacesBOND2 vs BOND1: Comparación control histórico Saltz L, et al. Presented at: 2005 Gastrointestinal Cancers Symposium; January 27–29 2005; Hollywood, FL, USA. Abstract XXX. Available at http://www.asco.org

18. Ffox o Ffiri + BVZ +Cetuximab +Cetuximab + BVZ CALGB SWOG N=2289 XELOX+BVZ XELOX+BVZ+Ctx R CAIRO (DUTCH) N=756 R Ensayos randomizados en 1ª línea en pacientes irresecables no seleccionados PACCE: CIERRE PREMATURO RR TTP SVG QT + BVZ 41% 10.5m - QT+ BVZ+ Panitumumab 39% 9m 18.6m R

19. FOLFOX+Ctx FOLFOX+Ctx+BVZ EORTC BOS N=80 R QT adyuvante (mismo esquema) Cirugía Ensayos randomizados en 1ª línea en pacientes seleccionados Selección de pacientes: M1 hepáticas exclusivas, irresecables FOLFOX4 FOLFOX4+Cetuximab TTD N=136 R Ctx + Folfox Ctx + Folfiri CELIM N=108 R Selección de pacientes: M1 hepáticas exclusivas, resecables

20. Candidatos a biomarcadores predictivos de eficacia farmacológica (ASCO/ECCO 07´) • #10502 KRAS mutation is highly predictive od cetuximab resistance in C-R cancer • #4132 KRAS mutation preclude tumor shrinkage in cetuximab treated C-R cancer (Gral Poster C-R.Van Cutsem group) • #4021 Kras mutation and EGFR&ERB2 FISH C225 predictive resp. • #10569 EGFR & HER2 gene copy number by FISH predictive of cetuximab resp. in C-R ca (Gral p T biol & H Gen.V Cutsem group) • #4120 EGFR gene copy number by FISH predictive factors of clinical benefit to cetuximab in C-R ca (Gral Poster C-R TTD study) • #4121 EGFR mRNA levels por RT-PCR predictive of clinical outcome in cetuximab treated C-R cancer (Greek Group) • #4106 EGFR mRNA expression strongly correlated in M1 & Primary. (Gral Poster C-R, Yamamoto-penultimo autor- group) • # ECCO 2007 K-ras mutated: 0% RR to Panitumumab • #4113&4128 Molecular markers & Phgenomic analysis of BOND2-cetu/BVZ+/-CPT1: germline polymorphisms involved in angiogenesis pathway(HIF-1&), EGFR pathway (FCGR2A,3A), and rtPCR mRNA: the expression levels of VEGFR2 and NRP1 were predictive

21. 1,0 TP53 status TP53 wt (n=45) ,8 TP53 mutated (n=46) ,6 cumulative survival ,4 ,2 P=0.017 0,0 0 20 40 60 80 100 120 months after hepatic resection Candidatos a factores predictivos de beneficio de la cirugía de resección de M1 hepáticas Mutations in TP53 are a prognostic factor in colorectal hepatic metastases undergoing surgical resection. In Carcinogenesis 2007. D G. Molleví, T Serrano, M M. Ginestà, J Valls, J Torras, M Navarro, E Ramos, JR Germà, E Jaurrieta, V Moreno, J Figueras, G Capellà,y A Villanueva.

22. 1,0 TP53 mutated; ≥3 metastases (n=21) TP53 wt; <3 metastases (n=34) TP53 mutated; <3 metastases (n=25) 0,8 TP53 wt; ≥ 3 metastases (n=11) 0,6 Cumulative survival 0,4 P=0.009 0,2 0,0 0 20 40 60 80 100 120 Time (months after hepatic resection) TP53 status & #metastases Mutations in TP53 are a prognostic factor in colorectal hepatic metastases undergoing surgical resection. In Carcinogenesis 2007. D G. Molleví, T Serrano, M M. Ginestà, J Valls, J Torras, M Navarro, E Ramos, JR Germà, E Jaurrieta, V Moreno, J Figueras, G Capellà,y A Villanueva.

23. Nature Conferences 3-6 Oct 2007 • Genetic screening in colorectal hepatic metastases to identify new specific molecular markers • Laura Padullés, David G. Molleví, Núria Baixeras, María Martínez-Iniesta, Álvaro Aytés, Emilio Ramos, Ramón Salazar, Miguel A Peinado, Josep R Germà, Gabriel Capellà and Alberto Villanueva • STIM2 and PI4K2B genes are over-expressed in 4p15.1 region in human colorectal and hepatic metastases. • Alvaro Aytés , David G. Molleví , Marga Nadal , August Vidal , María Martínez-Iniesta, Laura Padullés, Matilde Navarro, Javier G. Del Muro, Enric Condom, Ramón Salazar, Miguel A. Peinado, Josep R Germà, Gabriel Capella and Alberto Villanueva

24. Conclusiones • La evidencia procedente de estudios randomizados con Bevacizumab y Cetuximab en combinación con QT de primera linea en CCR, indica que mejora las tasas de Rta y probablemente la resecabilidad de las M1 hepáticas de los regímenes con los que se combina • Esta capacidad para inducir respuestas y su patrón de toxicidad les sitúan como buenos candidatos para ser incluidos en esquemas de QT neoadyuvante de las metástasis hepáticas del CCR • Debemos mejorar su índice terapéutico mediante la validación de factores moleculares específicos predictivos de respuesta • Series analizadas como la del ICO sugieren que un índice pronóstico clinico-molecular pude ser un instrumento útil en la seleccion de pacientes para cirugia hepatica curativa en el futuro • La incorporación de nuevas moléculas a los esquemas de QT neoadyuvante se debe basar en ensayos clínicos aleatorizadosmultidisciplinares diseñados específicamente en esta indicación clínica • Población seleccionada con M1 hepáticas como única localización M1 • Potencialmente resecables