AŞIRI DUYARLILIK REAKSİYONLARI

1. AŞIRI DUYARLILIK REAKSİYONLARI PROF.DR. MEHMET TEKEREKOĞLU

2. Bağışıklık yanıtı konakçı için zararlı, abartılı ve uygunsuz tepkimelere neden olmuşsa bu duruma aşırı duyarlılık denir. Belirtileri kişi için tipik olup; o kişinin duyarlı olduğu özgül antijenle teması halinde ortaya çıkar. Kişinin antijenle ilk teması olguyu duyarlı hale getirir, yani antikor üretimini uyarır ve daha sonraki temaslarda allerjik yanıtlar ortaya çıkar.

3. Aşırı duyarlılık tepkimeleri dört ana tipe ayrılır Tip I IgE etkin olduğu antikor aracılı tepkime Tip II IgG ve IgM etkin olduğu antikor aracılı tepkime Tip III IgG ve IgM etkin olduğu antikor aracılı tepkime Tip IV Hücre aracılı tepkime

4. TİP I: ANİ (ANAFİLAKTİK) AŞIRI DUYARLILIK Bazı kişilerde yabancı antijenlerle tekrar karşılaşma sonrasında; hızla gelişen, enflamasyonla seyreden, IgE antikoru ve mast hücresi aracılı damar ve düz kasların tepkisidir. Ani aşırı duyarlılık tepkileri allerji yada atopi olarak da adlandırılır. Bu tepkileri geliştirmeye yatkın kişilere atopikdenilir.

5. TİP I: ANİ (ANAFİLAKTİK) AŞIRI DUYARLILIK Bu tip tepkiler kişilerde çeşitli dokuları değişik şiddetlerde etkileyebilir. Saman nezlesi, besin allerjileri, astım ve anafilaksi ani aşırı duyarlılık reaksiyonlarının en sık görülenleridir.

6. TİP I: ANİ (ANAFİLAKTİK) AŞIRI DUYARLILIK Olay bir antijene karşı IgE antikorunun üretilmesi ile başlar. Daha sonra bu IgE antikoru mast hücresi yüzeyindeki Fc reseptörüne bağlanır. Antijenle tekrar karşılaşıldığında bağlı bulunan IgE antikoru antijenle çapraz bağ oluşturup, mast hücresinden mediyatörlerin salınmasına neden olur. Mast hücresinden salınan bazı mediyatörler hızlı bir şekilde damar geçirgenliğini artırıp, düz kasları kasarak klinik bulguların oluşmasına yol açarlar.

7. TİP I: ANİ (ANAFİLAKTİK) AŞIRI DUYARLILIK Damarsal ve düz kas reaksiyonu, duyarlı kişilerde dakikalar içerisinde gelişebilmektedir. Mast hücrelerinin diğer mediyatörleri ilerleyen saatlerde nötrofil ve eozinofillerin reaksiyon bölgesine toplanmasına neden olurlar. Sonucunda ise doku hasarı gerçekleşir.

8. TİP I: ANİ (ANAFİLAKTİK) AŞIRI DUYARLILIK Atopik bireyler, normal kişilerde IgE yanıtına neden olmayan antijenlere karşı fazla miktarda IgE antikoru üretirler. Fazla IgE üretiminin ve ani aşırı duyarlılık yatkınlığın altında kuvvetli genetik bir temelin ve birçok değişik genin etkileyici rol oynadığı düşünülmektedir.

9. TİP I: ANİ (ANAFİLAKTİK) AŞIRI DUYARLILIK Mast hücreleri tüm dokularda bulunur. Allerjenin vücuda giriş yolu hangilerinin aktive olacağını belirler. Solunan allerjenler, bronşların submukozal dokularındaki mast hücrelerini, yutulan allerjenler ise bağırsak duvarlarındakileri aktive eder.

10. TİP I: ANİ (ANAFİLAKTİK) AŞIRI DUYARLILIK Mast hücreleri üç tip cevaba neden olurlar. 1. Granül içeriklerinin hızlı salınımı (degranülasyon) 2. Lipid mediyatörlerin yapımı ve salgılanması 3. Sitokinlerin yapımı ve salgılanması

11. TİP I: ANİ (ANAFİLAKTİK) AŞIRI DUYARLILIK • Histamin en önemli amin olup, kılcal damarlarda genişlemeye, damar geçirgenliğinde artış, düz kaslarda geçici kasılmalara neden olur. • Proteazlar, dokularda yerel hasara sebep olur. • Prostaglandinler, vasküler dilatasyona, • Lökotrienler uzun süreli düz kas kasılmalarına neden olurlar. Histamin

12. TİP I: ANİ (ANAFİLAKTİK) AŞIRI DUYARLILIK Mast hücre madiyatörlerinin çeşitli dokulardaki etkilerine bağlı olarak, ani aşırı duyarlılık reaksiyonları değişken klinik ve patolojik özellikler sergilerler. Saman nezlesinde görülen hafif reaksiyonlar, allerjik rinit ve sinüzit, astım solunan polen allerjilerine karşı gelişen çeşitli immun yanıtlardır.

13. TİP I: ANİ (ANAFİLAKTİK) AŞIRI DUYARLILIK Anaflaksi; ani aşırı duyarlılığın en ağır formu olup, larenks dahil birçok dokuda ödem, kan basıncında ani düşüklük meydana gelir. Bu reaksiyon sistemik bir antijene karşı yaygın mast hücre degranülasyonu sonucu kan basıncındaki ani düşüş ve hava yolu tıkanıklığı ölüme yol açabilir.

14. Anafilaktoid reaksiyonda allerjenin kendisi doğrudan degranülasyona neden olur. Özet Olarak

15. Tip I Aşırı Duyarlılık Atopi Allerjik astım Saman nezlesi Ürtiker Serum anafilaksisi Böcek sokması İlaç allerjileri

16. TİP II SİTOTOKSİK AŞIRI DUYARLILIK Özellikle IgG ve IgM sınıfı antikorlar tarafından oluşturulur. Bu reaksiyonlar yüzey zarlarında özgül antijen taşıyan hücrelerde ortaya çıkar. Hedef hücre yüzeyindeki antijenlere karşı oluşmuş IgG sınıfından antikorlar hedef hücreyle Fab kısmı ile birleşir. Antikorun serbest kalan Fc kısmına killer, natural killer, makrofaj, monosit, nötrofil, eozinofil, trombosit gibi fonksiyonel killer hücreler ve kompleman bağlanır.

17. TİP II: SİTOTOKSİK AŞIRI DUYARLILIK Hedef hücreye bağlanmış, IgG ve IgM türü antikorlar, komplemanı klasik yoldan aktive ederek, iki yönden hücreye zarar verir. • Komplemanı C1q’dan C9’a kadar aktive ederek, hedef hücre erimesini sağlar. • Kompleman aktivasyonunda hedef hücre yüzeyinde C3b ve C3d parçalarının depolanması ve bunlara karşı reseptörü olan, nötrofil, makrofaj ve eozinofillerin bağlanmasında etkili olurlar.

18. Komplemana bağlı lizis NK hücrelerine bağlı lizis

19. TİP II: SİTOTOKSİK AŞIRI DUYARLILIK Transfüzyon reaksiyonları İnsan eritrositlerinde en az 20 kan grubu ve 200 den fazla antijenik determinant vardır. Kendinde bulunmayan kan grup antijenlerine karşı ya doğal olarak antikorlar vardır, ya da özellikle transfüzyondan sonra antikorlar oluşur.

20. Antijenler yönünden alıcı vericinin kan gruplarının uyuşması gerekir. Bu bakımdan transfüzyondan önce çapraz karşılaştırmalar (cross-matched) yapmak gerekir. Çünkü uygun olmayan kan transfüzyonları sonucu, ölüme kadar giden transfüzyon reaksiyonları görülür. Akut reaksiyonlardır. Ateş, hipotansiyon, sırt ağrısı, göğüste sıkışma, bulantı, kusma görülür.

21. TİP II: SİTOTOKSİK AŞIRI DUYARLILIK Reaksiyonun şiddeti antijen ve antikorun miktarı ile ilişkilidir. Eritrositler agglütine olur, kompleman aktivasyonu sonucu intravasküler hemoliz olur. Eritrosit hasarı, dolaşım şoku ve böbreklerde akut tübüler nekroz oluşur. Bazen alıcıda, verici antijenlerine karşı, doğal olarak antikor olmayıp, verilen yabancı antijenlere karşı antikor oluşur. Bu durumda günler ve haftalar sonra anemi ve sarılık belirtileriyle transfüzyon reaksiyonları çıkar.

22. ABO uyuşmazlığı. Verici eritrositlerine karşı Ig M tipi antikorlar oluşur. Ig M eritrositlerle birleşir ve kompleman aktive olur C3a ve C5a ile şok ve hemoliz oluşur.

23. TİP II: SİTOTOKSİK AŞIRI DUYARLILIK Yenidoğanın Hemolitik Hastalığı Anne eritrositleri Rh negatif, bebek Rh pozitif eritrositlere sahip ise, anne Rh antijenine karşı, IgG sınıfından antikorlar oluşturur. Bu antikorlar sonraki hamilelikte plasentadan geçer ve fötusun eritrositlerini tahrip eder. Annenin ilk doğumunda fazla antijenik uyarım olmadığı için ilk bebek bu hastalığın etkisinden kurtulur. Daha sonraki gebeliklerde, tekrarlanan immünizasyonlar sonucu, fötus daha ağır zararlarla karşılaşabilir. Rh uyuşmazlığı olan anneye birinci doğumdan sonra anti-Rh antikorları verilerek profilaksi yapılır.

25. Rh (-) anne, Rh (+) çocuğa ikinci kez hamile kaldığında ilk doğumda oluşan Ig G tipi antikorlar fetusun eritrositleri ile birleşir. Kompleman aktive olur. Annede indirekt Coombs, bebekte direkt Coombspozitiftir.

26. TİP II: SİTOTOKSİK AŞIRI DUYARLILIK Otoimmün Hemolitik Anemiler Eritrositlere karşı oluşan otoantikorlar, kişinin kendi eritrositleri ile birleşerek hemolize ederler. Otoimmün hastalık tanısı Coombs testi ile yapılır. Yani eritrosit yüzeyinde otoantikor varsa, anti insan Ig serumuyla agglütine olur. Kan hücrelerine karşı ilaçlarla oluşan Tip II aşırı duyarlılık İlaç tedavisi (penisilin, fenasetin, kinidin, Hidralazin) sırasında eritrosit ve trombositlere karşı oluşan otoantikorlar, bu hücrelerin harabiyetine yol açar. İlaçlar konak dokusunu değişme uğratıp; konak hücre DNA’sına yönelik otoantikorların üretimini artırmaktadır.

27. İlaçlar konak dokusunu değişme uğratıp; konak hücre DNA’sına yönelik otoantikorların üretimini artırmaktadır.

28. TİP II: SİTOTOKSİK AŞIRI DUYARLILIK Hiperakut Graft Atılım Reaksiyonu Özelliklle böbrek transplantasyonlarında, kan grup uyuşmazlığı olan kişilerde bu tür reaksiyon çıkabilir. Böbrek dokusunda ABO kan grup antijenleri bulunur. Vericinin kan gruplarına karşı alıcıda antikor varsa, transplantasyondan sonraki ilk 24 veya 48 saat içinde transplant kapillerinde trombuslar, nötrofil infiltrasyonu ve glomerül kapiller harabiyetiyle hiper akut atılım reaksiyonu oluşur.

29. TİP II: SİTOTOKSİK AŞIRI DUYARLILIK Ateşli romatizmada A grubu streptokoklara yönelik antikorlar kalp dokusu ile çapraz tepkime verir. Goodpasture sendromunda, böbrek ve akciğer bazal membranlarına karşı antikorlar bu zarlara bağlanır ve komplemanı etkinleştirir. Kompleman yapıtaşı C5a tarafından buraya çekilen lökositlerden salınan proteazlar, zarlarda ağır hasarlara neden olur.

30. Bazı infeksiyonlar; örn. Mycoplasma pneumoniae infeksiyonu, eritrosit antijenileri ile çapraz çapraz tepkime veren antikorlar üretip; hemolitik anemi ortaya çıkarabilir.

31. Myastenia GravisKaslardaki asetil kolin reseptörlerine karşı oluşan antikorlar, asetil kolinin reseptörle birleşmesini engellerler.Lambert-Eaton hastalığıKalsiyum kanal reseptörlerine karşı oluşan antikorlar asetil kolin salınmasını engellerler.PemfigusEpidermal bileşkede bulunan desmozom proteinlerine karşı oluşan antikorlar hücresel adezyonu bozarak epidermisi parçalarlar.

32. Özet Olarak

33. Tip II Aşırı Duyarlılık Kan transfüzyonu, Rh uyuşmazlığı, Good pasture, Pemfigus vulgaris, Myastenia Gravis, Akut Romatizmal Ateş, Lambert-Eaton, Mycoplasma enf.

34. TİP III: İMMUN-KARMA AŞIRI DUYARLILIĞI Buradaki esas, kanda oluşan antijen-antikor bileşiklerinin dokulara yapışması, kompleman aktivasyonu, trombositlerin lökositlerin enzimatik etkisiyle dokuların zarar görmesidir. Organizmada immün kompleksler her zaman belli düzeyde oluşmakta, RES ile sürekli ortadan kaldırılmaktadır. Çok miktarda veya sık sık verilen antijenlerle dolaşımda uzun süre kalan immünkompleksler kolayca temizlenemezler ve organlarda, dokularda depolanırlar.

36. TİP III: İMMUN-KARMA AŞIRI DUYARLILIĞI Genelde arter duvarlarında, böbrek glomerüllerinde, eklem sıvılarında depolanırlar. Vaskülit, nefrit, arthrit denilen patolojiler oluştururlar. İmmün kompleksler C3a ve C5a’nın ortama çıkmasını sağlarlar. Bunların kemotaktik ve anaflatoksik etkileri vardır. Bu etkilerle mast hücrelerinden ve bazofillerden vazoaktif aminler salınır, bunların etkisiyle damar geçirgenliği artar. PMNL’ler olay yerine göç ederler. İmmün kompleksler, Fc reseptörlerine trombositlerin bağlanarak biribirlerine yapışmalarına, mikrotrombuslerin oluşumuna neden olurlar.

37. TİP III: İMMUN-KARMA AŞIRI DUYARLILIĞI Olay yerine gelen PMNL, immün kompleksleri fagosite etmek isterler. Ancak dokulara yerleşmiş kompleksleri fagosite edemezler. Bu kez dışarıya lizozomal enzimler salarlar. Eğer salınan bu enzimler kanda bulunurlarsa, serumdaki enzim inhibitörleri tarafından kolayca nötralize edilirler. Ancak, bu enzimler doku ve organların hemen yakınına salındıklarında serum inhibitörleri etki edemez, eksositoz sonucu doku zedelenmeleri olur.

38. TİP III: İMMUN-KARMA AŞIRI DUYARLILIĞI Arthus reaksiyonu Organizmaya bir antijen yüksek düzeyde IgG oluşuncaya kadar tekrar tekrar verilirse ve daha sonra o antijen deri altı veya deri içine zerkedilirse, 1-2 saatte eritem ve ödem oluşur, 3-6 saatte maksimuma ulaşır, 12 saatte söner. Olay, immünkomplekslerin, komplemanı aktive etmesiyle başlayan, küçük damar duvarlarında trombosit ve PMNL’lerin toplanmasıyla hasara yol açan yerel bir inflamasyondur. Reaksiyon, antijenin verildiği enjeksiyon yerinde oluşur. Örn. İnsülin enjeksiyonu yapılan diabetiklerde, insülin preparatındaki antijenik yapılara karşı oluşmuş IgG türü antikorlar, yüksek seviyedeyseler arthus tipi reaksiyon oluşur.

39. TİP III: İMMUN-KARMA AŞIRI DUYARLILIĞI Serum hastalığı Geçmişde difteri, tetanoz gibi hastalıklarda tedavi için hayvanda hazırlanmış antitoksik serumlar verilirdi, ayrıca günümüzde bazı ilaçların zerkinden sonra da meydana gelmektedir. Hayvan serumu ile çok miktarda antijen verildiğinden insanın kendi serumunda antikor oluşur. Serum hastalığı birkaç günden iki haftaya kadar değişen bir süre içinde ateş, ürtiker, eklem ağrısı, lenfadenopati, splenomegali ve eozinofiliye neden olur. Antijen bağışıklık sistemince elendikden sonra belirtiler giderek düzelir.

40. TİP III: İMMUN-KARMA AŞIRI DUYARLILIĞI İmmün karma hastalıkları Glomerülonefrit: A grubu beta hemolitik streptokokların nefritojenik serotiplerinin infeksiyonundan haftalar sonra başlar. Ag-Ak kompleksi oluşur, kompleman aktive olur ve serum seviyesi düşer. İmmünfloresan mikroskopide glomerül bazal zarlar boyunca immünglobülin ve C3’ün öbek öbek birikmesi görülür. Nötrofil göçü gerçekleşir ve yangı olayı başlar.

41. Enfektif endokardit, serum hastalığı, hepaitit B gibi bazı viral infeksiyonlarda Ig ve C3 depolanması görülebilir. IgA nefropatisi immün karma nefropatilerinin dünyada en sık görülen şekillerindendir. İmmünohistolojik olarak IgA depolanması görülür. Etyoloji belli değildir.

42. TİP III: İMMUN-KARMA AŞIRI DUYARLILIĞI Romatoid Artrit:Eklemlerin kronik yangısal otoimmün bir hastalığıdır. Eklem sıvısında IgG’nin Fc kısmına bağlanan IgM ve IgG, yani romatoid faktör denilen antikorlar bulunur. Sinovial zarlar ve kan damarlarında normal IgG ve romatid faktör içeren immün karmalar bulunmakta olup; bunlar komplemanı etkinleştirmekte, PMNL buraya çekerek yangıyı başlatmaktadır.

43. Sistemik lupus eritematozus: Birçok organı ve özellikle yüz derisi, eklemler ve böbreği tutan kronik yangısal bir otoimmün hastalıktır. DNA ve hücre çekirdeğinin diğer yapı taşlarına karşı antikorlar oluşur. Bu antikorlar, komplemanı etkinleştiren immün karmalar yapar. Kompleman etkinleşmesi, enzimleri salan ve dolayısıyla dokuyu tahrip eden nötrofilleri çeken C5a oluşturur.

44. Tip III İmmün karma aşırı duyarlılığı

45. Tip III Aşırı Duyarlılık Arthus, Serum Hastalığı, Çiftci Akciğeri, Romatoid Arthrit, SLE, PAN, Skleroderma AGN Hepatititin eklem belirtileri Endokarditteki damar dışı lezyonlar

46. TİP IV: GECİKMİŞ (HÜCRE-ARACILI) AŞIRI DUYARLILIK IV tip aşırı duyarlılık, diğerlerinden farklı olarak, antikorların aracılığıyla olmayıp, T hücreleri aracılığıyla oluşur. Antijenlerin duyarlı T hücreleriyle temasa gelmeleriyle sitokinler salgılanır. Bu sitokinler içinde makrofaj göçünü inhibe eden ve lezyon yerinde tutan ve aktive edenler etkili olurlar. (MAF, MIF) Yanıt gecikmiştir; yani antijenle temasdan saatler, günler sonra başlar ve çoğunlukla günlerce sürer.

47. TİP IV: GECİKMİŞ (HÜCRE-ARACILI) AŞIRI DUYARLILIK Temas aşırı duyarlılığı: Basit kimyasal maddeler (nikel, formaldehid), bitkisel materyal (zehirli sarmaşık), yerel olarak uygulanan ilaçlar (sulfonamidler, neomisin), bazı kozmetikler, sabunlar gibi maddelerle duyarlaşmadan sonra görülür. Bütün bu örneklerde, hapten olarak etki yapan küçük moleküller deriye girer, vücut proteinlerine bağlanınca tam bir antijene dönüşür. Hapten proteini, vücut proteinini bağışıklık sisteminin yabancı olarak tanınmasına neden olacak şekilde değişikliğe uğratmıştır. Dolaysıyla Hücresel bağışıklık özellikle deride uyarılır. Saldırgan ajanın daha sonra tekrar deriye değmesi halinde duyarlı kişide 12-48 saat içinde eritem, kaşıntı, veziküller, egzema veya deride nekroz görülür. Hastaların daha sonra bu tür maddelerle temasdan kaçınması yinelenmeleri önleyecektir.

49. TİP IV: GECİKMİŞ (HÜCRE-ARACILI) AŞIRI DUYARLILIK Tüberkülin tipi aşırı duyarlılık Daha önce Mycobacterium tuberculosis ile temas etmiş bir hastada, az miktarda tüberkülin (PPD) deri içine zerk edilecek olursa ilk birkaç saat içinde pek az tepkime görülür. Daha sonra zerk yerinde katılaşma ve kızarma gelişir ve bu olay 48-72 saatte doruğa çıkar. Olay yerinde toplanan hücreler lenfosit ve diğer mononüklear hücrelerdir. Bu reaksiyonlar çeşitli infeksiyon hastalıklarının tanısında uygun antijenler kullanılarak yapılan deri testlerinde önem taşır. Deri testinin pozitif çıkması o kişinin ajanla infekte olmuş olduğuna işaret edersede, halen bu hastalığın bulunduğunu göstermez.