Prevención primaria de la DM Fármacos cardiovasculares y DM de novo

1. Prevención primaria de la DMFármacos cardiovasculares y DM de novo XXXV Congreso Nacional de la SEN Málaga , Octubre 2005

2. Prevención primaria de la DMFármacos cardiovasculares y DM de novo • La población hipertensa es una población con riesgo elevado de aparición de diabetes • ¿Los fármacos hipotensores pueden potenciar el desarrollo de DM? • ¿La aparición de DM en los pacientes hipertensos incrementa el riesgo CV? • ¿Podemos prevenir el desarrollo de DM en los pacientes hipertensos?

3. La población hipertensa es una población con riesgo elevado de aparición de diabetes • Existe una fuerte asociación multifactorial entre hipertensión y diabetes solo explicada en parte por el incremento paralelo de la hipertensión, obesidad y diabetes con la edad. • Se ha hipotetizado si la insulina /resistencia a la insulina contribuye en la patogénesis de la hipertensión. • Parientes de 1er grado normotensos de hipertensos tienden a presentar una mayor resistencia a la insulina. • La resistencia a la insulina es un atractivo candidato para ayudar a explicar la frecuente asociación de hipertensión, diabetes y obesidad.

4. Factores Genéticos Resistencia insulina/ obesidad Factores ambientales Proliferación células endoteliales renales Leptina ↑Presión hidrostática intrarrenal ↑ AGL y Lípidos ↓ Actividad ANP ↑ Acividad SRAA ↑ Actividad SNS ↑ Glucosa ↑ Insulina ↑ Reabsorción de Na Retención líquidos Expansión volumen Glicación de proteinas glomerulares ↑ FG y presión intracapilar Dilatación vascular renal F A. El-Atat, J Am Soc Nephrol, 2004 Glomeruloesclerosis e Insuficiencia renal Hipertensión

5. Hiperinsulinemia compensadora Resistencia Insulina Insulina + + - Reabsorción sodio Activación bomba de cationes ET-1 Activación SNC NO ↑Volumen plasmático Vasoconstricción Vasodilatación Acciones hemodinámicas de la insulina

6. Insulin ResistanceAtherosclerosis Study (IRAS) Saad MF. Hypertension. 2004;43:1324-1331

7. Prevención primaria de la DMFármacos cardiovasculares y DM de novo • La población hipertensa es una población con riesgo elevado de aparición de diabetes • ¿Los fármacos hipotensores pueden potenciar el desarrollo de DM? • ¿La aparición de DM en los pacientes hipertensos incrementa el riesgo CV? • ¿Podemos prevenir el desarrollo de DM en los pacientes hipertensos?

8. La Reducción de la PA • La Reducción de 5-6 mmHg en PAD durante 5 años1: ↓40% ACVA ↓15% Eventos Coronarios • La Reducción de 10 mmHg en PAS durante 4 años2: ↓ 18% Mortalidad CV ↓ 26% Complicaciones CV ↓ 30% ACVA ↓ 23 % Eventos Coronarios 1 Collins R, MacMahon S. Br Med Bull 1994;50:272–98 2 Staessen JA. Lancet 2000;355:865–72.

9. Modelo 1: ajustado por edad, sexo, raza y uso de otros hipotensores. Modelo 2: Modelo 1 + BMI, I. Cintura/cadera, educación, tabaco, alcohol y actividad física. Modelo 3: Modelo + PAS, PAD, insulina en ayunas, hipercolesterolemia, enfermedad CV, ERC, historia familiar de diabetes

10. Efectos metabólicos del Carvedilol y Metoprolol en pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensiónEstudio GEMINI (Cambio respecto basal: 0.02%, p=0,65) (Cambio respecto basal: 0.15%, p=0,001) Bakris GL. JAMA 2004, 292: 2227-36

11. Comparación tratamiento Carvedilol / MetoprololEstudio GEMINI

12. Angiotensina II

13. Intención de tratamiento 0,10 0,09 Atenolol (n = 3.979) Atenolol Losartán (n = 4.019) 0,08 0,07 0,06 Losartán Tasa de criterio de valoración 0,05 0,04 0,03 0,02 Reducción del riesgo ajustado 25%, p <0,001 Reducción del riesgo no ajustado 25%, p <0,001 0,01 0,00 Mes del estudio 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 B. Dahlöf at the American College of Cardiology, Atlanta, GA, March 17-20, 2002. 23 LIFE: Diabetes de inicio reciente

14. p<0.05 New-onset diabetes (n=362)ALPINE No of patients HCTZ 9 Candesartan 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Lindholm LH, J Hypertens 2003

15. Mean change of 2-h OGTT in a sub-sample from baseline to 12 months (n=98) S-insulin P-glucose S-insulin/P-glucose (mlU/L) (mmol/L) p<0.001 4 1 p<0.01 30 p<0.001 3 20 2 0.5 10 1 0 0 0 -1 -10 -0.5 HCTZ Candesartan HCTZ Candesartan HCTZ Candesartan Baseline 55.3 58.1 5.56 5.63 9.2 9.512 months 81.7 52.3 6.29 5.26 12.4 9.4 Lindholm LH, J Hypertens 2003

16. CHARM-Overall: New diagnosis of diabetes mellitus Proportion of patients (%) 12 202 (7.4%) 10 Placebo p=0.020 8 163 (6.0%) 6 Candesartan 4 2 HR 0.78 (0.64-0.96) 0 years 0 1.0 2.0 3.0 3.5 Candesartan 2715 2565 2395 1662 Placebo 2721 2501 2304 1622

17. Cardiovascular Therapies andRisk for Development of Diabetes • CAPPP • STOP-2 • HOPE • INSIGHT. • LIFE • ALLHAT • ANBP-2 • SCOPE • ALPINE • CHARM • INVEST 106.000 pacientes 94% de los pacientes tenían una edad ≥ 60 años 88.000 pacientes no tenían diabetes en la visita basal 14.590 negros y 13.391 “Hispanicos” Seguimiento de 1 a 8 años. Pepine Carl J. J Am Coll Cardiol 2004;44:509 –12

18. % Reducción de DM “de novo” en ensayos clínicos controlados por grupos de tratamiento IECA ó ARA 2 CA + IECA ó ARA 2 CA SOLO Pepine Carl J. J Am Coll Cardiol 2004;44:509 –12

19. Potencial diabetogénico de las combinaciones de diuréticos tiazídicos y betabloqueantes en pacientes hipertensosA meta-analysis of available trials 0,5 1,25 0,6 0,8 1 1,67 2 Riesgo Relativo Favorece nuevos 40 368 Nuevos Favorece clásicos Mason JM. J Hypertens 2005;23:1777–1781

21. Structure Activity Relationship Losartan Irbesartan Telmisartan cLogD = 0,64 cLogD = 1,28 cLogD = 4,6 Lipophilicity, Potency Eprosartan no PPAR Activation

22. AT1-Receptor Blockers Activate PPAR EC50 Pioglitazone 0.2 mmol/L EC50Telmisartan 5.02 mmol/L EC50Irbesartan 26.97 mmol/L EC50Losartan >50 mmol/L Schupp M et al., Circulation 2004, 109: 2054-2057

23. Efecto de ARA-2 sobre PPARg Benson et al. Hypertens 2004;43:993–1002

24. Tratamiento de la HTA y DM de Novo • Tratamientos con posibilidad de incrementar la aparición de diabetes mellitus (Tiazidas y Betabloqueantes) • Tratamientos metabólicamente neutros (Calcioantagonistas) • Tratamientos que reducen la aparición de diabetes mellitus (IECA y ARA II). • Nuevos mecanismos de protección en algunos de estos agentes

25. Prevención primaria de la DMFármacos cardiovasculares y DM de novo • La población hipertensa es una población con riesgo elevado de aparición de diabetes • ¿Los fármacos hipotensores pueden potenciar el desarrollo de DM? • ¿La aparición de DM en los pacientes hipertensos incrementa el riesgo CV? • ¿Podemos prevenir el desarrollo de DM en los pacientes hipertensos?

26. The Uppsala Study:Estudio multivariante de las variables identificadas como factores de riesgo de IAM después de los 60 años Dunder K. BMJ326:681-84, 2003

27. Glucemia & Eventos CV Meta-Regression Analysis • 20 estudios • 95.783 personas. • Seguimiento medio 12,4 años (4-18 años) • 1.193.231 personas-años • Glucemia basal y glucemia postpandrial • 3.707 eventos CV tabulados según glucemia basal • Glucemia 75 mg/dl (4.2 mmol/L) RR = 1 Coutinho M et al. Diabetes Care. 1999;22:233-240.

28. G & Eventos CV: Meta-Regression Glucosa Ayunas 2 h Glucosa Riesgo Relativo RR 72 108 144 180 198 72 90 108 126 144 163 NB: 2 h G=140: RR=1.58 (1.19-2.10) Ayunas G=110: RR=1.33 (1.06-1.67) Después de retirar todos DM: P = 0.0006 for 2 h G P = 0.06 for FPG Coutinho M, Gerstein HC et al. Diabetes Care. 1999;22:233-240.

29. 4.0 2.0 1.0 0.5 4.5 4.5 4.5 5.0 5.0 5.0 5.5 5.5 5.5 6.0 6.0 6.0 6.5 6.5 6.5 7.0 7.0 7.0 7.5 7.5 7.5 Glucemia en ayunas vs. ECV Estratificado por sexo y ajustado por edad Muerte CV Total ACV Total CI Riesgo (95% IC) Riesgo: 21% (IC 18-24) incremento por 1 mmol/L incremento en glucosa Riesgo: 23% (IC 19-27) Incremento por 1 mmol/L incremento en glucosa Riesgo: 19% (CI 15-22) Incremento por 1 mmol/L incremento en glucosa Glucosa en ayunas Diabetes Care 2004: 2836

30. Prevención primaria de la DMFármacos cardiovasculares y DM de novo • La población hipertensa es una población con riesgo elevado de aparición de diabetes • ¿Los fármacos hipotensores pueden potenciar el desarrollo de DM? • ¿La aparición de DM en los pacientes hipertensos incrementa el riesgo CV? • ¿Podemos prevenir el desarrollo de DM en los pacientes hipertensos?

31. Estadios de la Diabetes tipo 2 en relación con la función de las células-ß UKPDS: Pérdida progresiva de células-ß 100 Pacientes tratados con Insulina, Metformina, Y Sulfonylureas 75 Rejuvenecimiento Preservación Función células-ß(%) 50 Desaceleración 25 Diabetes Tipo 2 Fase I Diabetes Tipo 2 Fase II Diabetes Tipo 2 Fase III IGT Hiperglucemia postprandial 0 -12 -10 -6 -2 0 2 6 10 12 Años desde el diagnóstico Bell DSH, The Endocrinologist 2004

32. Type 1 First human treated Insulin analogs NPH insulin Human insulin Pump therapy Insulin therapy 1900 1950 2000 1920 DCCT Type 2 Meglitinides Glitazones Alpha-glucosidase Inhibitors Biguanide Sulfonylureas Insulin therapy Diet 1900 1950 2000 UKPDS 1920 A Century of Diabetes Care

33. 10 9 7.9% 7.7% 8 7 HbA1c (%) 6 5 4 3 2 1 0 NHANES 88-94 NHANES 99-00 Glycemic control from 1988 to 2000 among US adults diagnosed with Type 2 diabetes Koro CE. et al., Diab Care 2004; 27:17-20.

34. Conclusión 1 • Hipertensión y diabetes están fuertemente relacionados • El tratamiento con Betabloqueantes y tiazidas puede favorecer la aparición de DM de novo • No existen ensayos clínicos diseñados específicamente sobre este problema, por lo que los resultados presentados están sujetos a discusión • El beneficio del tratamiento con hipotensores clásicos supera con mucho el riesgo inducido por los efectos secundarios

35. Conclusión 2 • Los tratamientos con actividad sobre el sistema RAA parecen reducir la aparición de DM de novo al bloquear los efectos diabetogénicos de la AT II • Algunos ARA 2 pueden reducir la resistencia a la insulina por su efecto activador PPAR • Debemos implicarnos y ser mas agresivos en la prevención y tratamiento precoz de la hiperglucemia • El umbral de diagnóstico de DM se ha establecido por la aparición de microangiopatía (retina/riñón) no por su efecto sobre la morbi-mortalidad cardiovascular