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细胞凋亡 （科普诗）

细胞凋亡 （科普诗）. 似秋叶的凋零， 告别生命之辉煌； 那难以计数的攻击、诱导， 轻启着道道程序， 逼细胞步步走向生命的末端； 啊，活性氧处处肆虐， 钙波涛惊石裂岸， 线粒体把生命之光一点一点拧淡 ;. 危难中的细胞啊， 你沉稳不乱， DNA 片片切割， 化云梯直通天堂； 细胞体分团相聚， 把生命的凝重浓集在小体上； 分别了朝夕相处的伙伴， 再见了快乐美好的时光； 这一切的一切又融入临近的胞体， 腾出的空间再写生命的篇章。 2001 ， 10 ， 1 试作. 第 12 章 细胞凋亡与疾病. 制作：赵明耀 2003 ， 4.

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细胞凋亡 （科普诗）

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  1. 细胞凋亡（科普诗） 似秋叶的凋零， 告别生命之辉煌； 那难以计数的攻击、诱导， 轻启着道道程序， 逼细胞步步走向生命的末端； 啊，活性氧处处肆虐， 钙波涛惊石裂岸， 线粒体把生命之光一点一点拧淡;

  2. 危难中的细胞啊， • 你沉稳不乱， • DNA片片切割， • 化云梯直通天堂； • 细胞体分团相聚， • 把生命的凝重浓集在小体上； • 分别了朝夕相处的伙伴， • 再见了快乐美好的时光； • 这一切的一切又融入临近的胞体， • 腾出的空间再写生命的篇章。 2001，10，1 试作

  3. 第12章 细胞凋亡与疾病 制作：赵明耀 2003，4

  4. cell signal transduction cell change signal Apoptosis oror lossdisease

  5. 细胞凋亡（apoptosis） • ——由基因控制的自主性有序死亡，亦称程序性死亡(programmed cell death,PCD) • Apo-ptosis来源于希腊语，from fall;细胞的死亡犹如秋天树叶的凋落 • 1965年Kerr,J.F.R.对大鼠肝脏门静脉结扎后肝细胞溶酶体的观察(J Pathol. Bacteriol. 90:419,1965) • 1972年澳大利亚Kerr和Curry提出~

  6. 凋亡的回顾 * 线虫(C.elegant)中的细胞程序性死亡 • 线虫: 成体 959 个细胞, 但在发育过程中有131个细胞会注定发生PCD • PCD发生时间:1h 左右 • 参与线虫PCD的基因，目前已知的有14个

  7. 经典凋亡模型 (programmed cell death, PCD)

  8. THE 2002 NOBEL PRIZE WINNER Sydney Brenner 1/3 of the prize United Kingdom The Molecular Sciences Institute Berkeley, CA, USA b. 1927(in Union of South Africa) H. Robert Horvit 1/3 of the prize USA Massachusetts Institute of Technology (MIT) Cambridge, MA, USA b. 1947 John E. Sulston United Kingdom The Wellcome Trust Sanger Institute Cambridge, United Kingdom b. 1942

  9. THE NOBEL DIPlOMA

  10. 2002年诺贝尔医学与生理学颁奖仪式，瑞典斯德哥尔摩音乐厅。2002年诺贝尔医学与生理学颁奖仪式，瑞典斯德哥尔摩音乐厅。

  11. Sydney Brenner receiving his Nobel Prize from His Majesty the King at the Stockholm Concert Hall.Photo: Hans Mehlin, Nobel e-Museum

  12. 细胞凋亡与坏死的比较 坏死 凋亡 弱刺激 强刺激 ATP(-) ATP 溶酶释出，炎症反应

  13. 哺乳类的细胞凋亡过程---Apoptosis Apoptotic bodies （凋亡小体）

  14. 大鼠被阉割后2d 在前列腺中诱导的凋亡，示凋亡小体被吞噬。

  15. 在小鼠肌肉中生长的P815肿瘤细胞中因缺血诱导的坏死，示浓缩的染色质块的病态的边缘、膨胀的线粒体和分解的膜。在小鼠肌肉中生长的P815肿瘤细胞中因缺血诱导的坏死，示浓缩的染色质块的病态的边缘、膨胀的线粒体和分解的膜。

  16. DNA电泳 necrosis apoptosis + –

  17. 凋亡后DNA Ladder的 agarose 电泳检测

  18. 凋亡意义 • ①确保正常发育生长：清除多余的细胞 • ②维持内环境稳定：清除受损、突变、 衰老的细胞 • ③积极防御功能：对病毒感染细胞阻止 复制

  19. Holes are forming by Apaf1- independent death AAA Mitochondrio-nuclear AIF translocation in the interdigital cells of the mouse embryo

  20. 第二节 细胞凋亡过程与调控

  21. 一、 细胞凋亡的过程 • 1． 凋亡信号转导：启动信号Ca2+、 cAMP、 神经酰胺 • 2． 凋亡基因激活：表达酶类和其他物质 • 3． 细胞凋亡的执行：核酸内切酶(DNase)和Caspases • 4． 凋亡细胞的清除：被临近的Mφ或其他细胞吞噬分解

  22. 二、 凋亡时细胞的主要变化 • ㈠形态学改变 →胞膜空泡化 →固缩 →出芽 →染色质边集 → 脱接触 →凋亡小体

  23. ㈡细胞凋亡的生化改变 • 1． DNA的片段化：梯状条带形成？ • 核小体连接区被切开：染色质 5min 300 kb 50kb 90min • 180~200bp或其整倍数片段

  24. 2． 内源性核酸内切酶激活及其作用 • 由一系列胞内信号转导环节激活，执行染色质DNA切割

  25. Caspase 8的激活，需要FADD( Fas associated protein with death domain)Caspase 9 激活，需要通过CARD（caspase-recruitment domain)、Apaf-1、细胞色素c、ATP等多个因子的参与。 细胞色素C、Apaf-1和pro-caspase 9 组成了“Apoptosome” （凋亡体）

  26. 3． 凋亡蛋白酶（caspases）的激活及其作用 • 是一组对底物天冬氨酸部位有特异水解作用，其活性中心富含半胱氨酸的蛋白酶（cysteine-containing aspartate-spicific protease）至少有13个成员 • Cysteine 半胱氨酸 • Aspartate 天冬氨酸 • spicific protease

  27. 第一个被发现的caspase 是 caspase-1,即哺乳类的ICE (1992,1993), 后来证明ICE与炎症有关而在细胞的死亡中没有明显作用。线虫的 CDE-3和ICE有一定的同源性。

  28. caspases功能 • ①灭活细胞凋亡的抑制物:如Bcl-2 • ②水解蛋白质结构，细胞解体，凋亡小体 • ③在凋亡级联反应中水解相关活性蛋白：使其获得或丧失功能

  29. 三、 细胞凋亡的调控 • ㈠细胞凋亡相关因素 • 诱导性因素：激素，生长因子、理化因素、免疫、微生物

  30. 抑制性因素： 细胞因子— IL-2，神经生长因子 激素—ACTH、睾酮、雌激素 其它—Zn2+、 苯巴比妥、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、EB病毒、中性氨基酸

  31. ㈡细胞凋亡信号的转导 诱导信号 神经酰胺 SAPK/JNK 多途径 R R NF-kB,JNK/AP-1途径 P53 基因 激活bax or 下调bcl-2 ROS mtDNA cell

  32. 凋亡信号转导系统特点 • ① 多样性：不同种类的细胞系统不同 • ② 偶联性：与增殖分化的信号系统交叉偶联 • ③ 同一性：多因素，共用同一系统触发 • ④ 多途性：同一诱导因素启动多条信号转导途径

  33. ㈢凋亡相关基因 • 抑制凋亡基因：bcl-2 • 促进凋亡基因： fas，P53 • 双向调控基因： c-myc，bclx

  34. 1． Bcl-2 —— 229aa构成（鼠236）分在线粒体内膜,细胞内膜表面，内质网，核膜等处 * Bcl-2----Bcell lymphoma/leukemia-2 * Bcl-2 和C. elegans 中的ced-9 有很高的同源性，具有促进细胞存活的功能 *Bcl-2的功能是延长细胞的寿命，而不是刺激细胞的增殖

  35. Bcl-2抗凋亡机制 • ①直接的抗氧化 • ②抑制线粒体释放促凋亡的蛋白质 • ③抑制促凋亡的Bax，Bak细胞毒作用 • ④抑制Caspases激活 • ⑤维持细胞钙稳态

  36. 线虫C.elegans 和哺乳类细胞的死亡途径比较

  37. 2． Fas-----细胞表面受体，跨膜蛋白，伸向胞浆部一段与TNFα受体相似（高度同源）；Fas抗体诱导凋亡（模拟配基作用、启动） 死亡受体介导的信号途径 mFasL: cell-membrane-bound FasL sFasL: soluble FasL

  38. The combination of TNFR with TNFα

  39. 死亡受体（FAS, TNFR, DR3， DR4， DR5）等，在死亡因子（FasL，TNF, APO-3L, APO-2L) 等刺激下诱导凋亡。 死亡受体途径图解 1. [(FasL-Fas)-FADD]----caspase 8----途径。 2. {[(TNF-TNFR1)-TRADD]-FADD} ---caspase 8----途径 3. {[(DR3L-DR3)-TRADD]-FADD} ---caspase 8----途径 4. {(APO-2L-DR4/5)-}---caspase 8 ---途径

  40. 3． P53-----野生型诱导凋亡，在G1期发挥卡点功能→有缺陷DNA→CIP表达→启动修复→失败→启动凋亡 • CIP-----cyclin dependent kinase –interacting protien-1 • P53 = molecular policeman?

  41. Blocking IGF+R molecular policeman? Bcl-2↓ + Bax Cyclin D p53 G1 Cyclin B M S Cyclin A+CDK G2 Cyckin A+CDK1

  42. 4．c -myc Bcl-x • c-myc 转录调节因子 依赖GF • Bcl-x Bcl-xl抑凋亡 Bcl-xs促凋亡 增殖 凋亡

  43. 第三节 细胞凋亡的发生机制 • 1． 氧化损伤 —活性氧氧化损伤生物大分子形成氧化应激

  44. 机制： • 氧自由基 • ①DNA损伤→P53基因 • ② →活化聚ADP核糖转移酶，引起NAD耗竭，ATP↓↓ • ③膜损伤：过氧羟基24碳四烯酸诱导

  45. 氧化应激 • ④激活Ca 2+/Mg 2+依赖的核酸内切酶，膜发泡 • ⑤ 膜透性↑，Ca 2+内流↑ • ⑥ 活化NF-kB和Ap-1（Fas)，加速凋亡相关基因表达

  46. 2。 钙稳态失衡 • TNFα，抗CD3抗体 → 引起细胞凋亡是钙依赖性过程

  47. 钙稳态失衡引起凋亡的机制： ① 激活Ca2+/Mg 2+依赖的核酸内切酶，降解DNA链 ② 激活谷氨酰胺转移酶，酰基转移，共价键，骨架蛋白分子间交联，凋亡小体形成

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