中药、天然产物稳定性研究及注册指导原则

1. 中药、天然产物稳定性研究及注册指导原则 韩胜男 2012年12月4日

2. 主要内容 • 稳定性研究 • 概述 • 试验设计要点 • 试验方法 • 试验结果评价 • 医院制剂注 册及申报 • 总则 • 申报与审批 • 注册申报资料 要求

3. 稳定性研究

4. 一、概述 • 中药、天然药物的稳定性是指中药、天然药物（原料或制剂）的化学、物理及生物学特性发生变化的程度。 • 研究内容：考察中药、天然药物在不同环境条件（如温度、湿度、光线等）下药品特性随时间变化的规律，以认识和预测药品的稳定趋势 • 研究目的：为药品生产、包装、贮存、运输条件的确定和有效期的建立提供科学依据 稳定性研究是评价药品质量的主要内容之一，在药品的研究、开发和注册管理中占有重要地位。

5. 试验内容： 稳定性研究具有阶段性特点，一般始于药品的临床前研究，贯穿药品研究与开发的全过程，在药品上市后还要继续进行稳定性研究。 影响因素试验 加速试验 长期试验 上市后稳定性考察

6. 二、试验设计要点 • 1. 样品的批次和规模 • 2. 包装及放置条件 • 3. 考察时间点 • 4. 考察项目 • 5. 分析方法 • 6. 显著变化

7. 1. 样品的批次和规模： 影响因素试验可采用一批小试规模样品进行；加速试验和长期试验应采用三批中试以上规模样品进行。 • 2.放置条件及包装： 稳定性试验要求在一定的温度、湿度、光照条件下进行，这些放置条件的设置应充分考虑到药品在贮存、运输及使用过程中可能遇到的环境因素。 稳定性研究中应对各项试验条件要求的环境参数进行控制和监测。 原料药和药物制剂应在影响因素试验结果基础上选择合适的包装，加速试验和长期试验中的包装应与拟上市包装一致。原料药可采用模拟小包装，所用材料和封装条件应与大包装一致。

8. 3. 考察时间点： 考察时间点应基于对药品性质的认识、稳定性趋势评价的要求而设置。 • 4. 考察项目： 一般情况下，考察项目可分为物理、化学、生物学和微生物学等几个方面。具体品种的考察项目设置应参考《中国药典》现行版有关规定。 • 5. 分析方法： 应采用专属性强、准确、精密、灵敏的分析方法，并对方法进行验证，以保证稳定性检测结果的可靠性。

9. 6. 显著变化： • 含量测定中发生5%的变化;或者不能达到生物学或者免疫学检测过程的效价指标; • 药品的任何一个降解产物超过标准规定; • 性状、物理性质以及特殊制剂的功能性试验( 如颜色、相分离、再混悬能力、结快、硬度、每揿给药剂量等) 超过标准规定; • pH值超过标准规定; • 溶出度或释放度超过标准规定;

10. 三、试验方法 • 1. 影响因素试验：在剧烈条件下探讨药物的稳定性、了解影响其稳定性的因素及所含成份的变化情况 • 作用： （1）了解药物固有的稳定性； （2）为处方工艺的筛选提供依据，验证处方组成的合理性，生产工艺的可行性和稳定性； （3）选择合理的包装材料和容器，确定初步的贮藏条件； （4）为加速试验和长期试验条件的确定提供依据； （5）了解药物可能的降解途径和降解产物，为分析方法的选择提供依据。

11. 试验方法： 对于固体制剂产品，采用除去内包装的最小制剂单位，分散为单层置适宜的条件下进行。 （1）高温：10天，60℃，0、5、10天取样检测； 显著变化，40℃进行 （2）高湿：10天，25℃、RH92.5％±5％，0、5、10天 检测；显著变化，25℃、RH75％±5％进行 （3）强光照射：10天，4500lx±500lx，0、5、10天检测 （4）其他试验：pH值、氧、低温、冻融等

12. 2. 加速试验：在加速条件下进行的稳定性试验 • 作用： （1）通过加快市售包装中药品的化学或物理变化速度，考察药品的稳定性，为包装、配送及贮存提供必要的资料。 （2）初步估测短时期内超过正常贮存条件（如运输中可能出现的持续几天的高温）时对样品稳定性的影响。 （3）加速试验结果可以作为长期稳定试验 的补充，估算在非加速条件下更长时间内的化学变化，为初步确定产品的有效期提供依据。 • 试验方法： 6个月，40℃±2℃、RH75％±5％，0、1、2、3、6个月末检测；若显著变化，30℃±2℃、RH65％±5％

13. 3. 长期试验：在接近药品的实际贮存条件下进行的稳定性试验 • 作用： 考察药品在运输、保存、使用过程中的稳定性，更能直接地反映药品稳定性特征，是确定有效期和贮存条件的最终依据。 • 试验方法： 18个月， 25℃±2℃、RH60％±10％或常温， 0、3、6、9、12、18个月检测

14. 4. 药品上市后的稳定性考察： 药品注册申请单位应在药品获准生产上市后，采用实际生产规模的药品进行留样观察，以考察上市药品的稳定性。根据考察结果，对包装、贮存条件进行进一步的确认或改进，并进一步确定有效期。

15. 四、试验结果评价 通过对影响因素试验、加速试验、长期试验获得的药品稳定性信息进行系统的分析，确定药品的贮存条件、包装材料、容器和有效期。

16. 1. 贮存条件的确定 新药应综合加速试验和长期试验的结果，同时结合药品在流通过程中可能遇到的情况进行综合分析。选定的贮存条件应按照规范术语描述。 已有国家标准药品的贮存条件，应根据所进行的稳定性研究结果，并参考已上市同品种的国家标准确定。 • 2. 包装材料/容器的确定 一般先根据影响因素试验结果，初步确定包装材料或容器，结合稳定性研究结果，进一步验证采用的包装材料和容器的合理性。 • 3.有效期的确定 药品的有效期应根据加速试验和长期试验的结果分析确定，一般情况下，以长期试验的结果为依据，取长期试验中与0月数据相比无明显改变的最长时间点为有效期。

17. 医院制剂注册及申报

18. 一、总则 • 医疗机构制剂，即医院制剂，是指医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制、自用的固定处方制剂。应当是市场上没有供应的品种。 • 申请人资格： • 持有《医疗机构执业许可证》《医疗机构制剂许可证》 • “医院”类别的医疗机构对中药制剂可提出委托配制制剂申请。 受委托方条件：持有证明；有相应配置条件 • 使用条件：本医疗机构内凭执业医师或者执业助理医师的处方使用；《医疗机构执业许可证》载明诊疗范围内

19. 填写《医疗机构制剂注册申请表》 向省药监局提出申请，报送资料 不受理 申请人 二、申报与审批 临床前研究 申请 药监局形式审查 受理后10内现场考察 省药监局40日内技术审评 指定药检所40日内技术复核 • 1. 申报程序与时限：两报两审 发给《医疗机构制剂临床研究批件》 临床研究 向省药监局报送临床研究资料 申请人 不通过 省药监局40日内技术审评 申请 10内核发《医疗机构制剂注册批件》及制剂批准文号，报国家药监局备案

20. 2. 临床前研究 • 内容：处方筛选、配制工艺、质量指标、药理、毒 理学研究等 • 目的：对制剂质量稳定性、工艺可行性及安有效性 提供科学依据，为临床试验推荐适应症或功 能主治。 • 基本要求：原始试验资料必须真实、完整、规 范，并可调阅核查。

21. 3. 临床研究 • 基本要求： • 获得《医疗机构制剂临床批件》。 • 取得受试者知情同意。 • 取得伦理委员会的同意。 • 按照《药物临床试验质量管理规范》的要求实施。 • 样品应在符合GMP或GPP条件的车间配制，质量应符合要求。 • 在本单位进行，不得扩大研究单位。 • 受试例数不得少于60例。

22. 4. 注册要求 • 使用的原料和辅料必须合法并符合药品标准； • 对他人专利不构成侵权； • 药品名称按命名原则命名，不得使用商品名称； • 说明书、包装、标签以及使用的直接接触药品的容器、包装材料必须符合国家局的有关规定； • 包装、标签标注“本制剂仅限本医疗机构使用”； • 凭医师或者执业助理医师处方使用。 • 有下列情形之一的，不得作为医疗机构制剂申报： （1）市场上已有供应的品种。

23. （2）含有未经国家食品药品监督管理局批准的活性成份的品种。（2）含有未经国家食品药品监督管理局批准的活性成份的品种。 （3）除变态反应原外的生物制品。 （4）中药注射剂。 （5）中药、化学药组成的复方制剂； （6）麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品; （7）其他不符合国家有关规定的制剂。

24. 三、注册申报资料要求 1．制剂名称及命名依据。2．立题目的以及该品种的市场供应情况。3．证明性文件。4．标签及说明书设计样稿。5．处方组成、来源、理论依据以及使用背景情 况。6．配制工艺的研究资料及文献资料。7．质量研究的试验资料及文献资料。8．制剂的质量标准草案及起草说明。

25. 9．制剂的稳定性试验资料。10．样品的自检报告书。11．辅料的来源及质量标准。12．直接接触制剂的包装材料和容器的选择依9．制剂的稳定性试验资料。10．样品的自检报告书。11．辅料的来源及质量标准。12．直接接触制剂的包装材料和容器的选择依 据及质量标准。13．主要药效学试验资料及文献资料。14．急性毒性试验资料及文献资料。15．长期毒性试验资料及文献资料。16．临床研究方案。17．临床研究总结。

26. 参考文献 • 《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》 • 《医疗机构制剂注册管理办法》