Il nuovo scenario della terapia insulinica

1. Il nuovo scenario della terapia insulinica Cosa ci serve Cosa ci offrono

2. Disclosurepatrizio tatti ha avuto rapporti di lavoro con • Eli Lilli • Abbott • Novo Nordisk • Roche • Merk • Aventis • Guidotti • Novartis • Patrizio Tatti NON ha azioni di alcuna Ditta del settore farmaceutico Non ce ne ha affatto perché non si fida!

3. Cosa ci offrono Cosa ci serve Caratteristiche della insulina Problemi tecnici della terapia

4. Caratteristiche della insulina Problemi tecnici della terapia

5. I reali problemi della terapia: : -erronea conservazione insulina -erroneo spessore e lunghezza dell’ ago ( o perdite) -compliance (aderenza) -errato dosaggio -tecnica (sede, pinching, durata inserimento etc) -mix insulina -presenza di bolle -aderenza (rigidità degli schemi) -orario di iniezione -dosaggio adeguato (“ pensare come il pancreas”) -attività fisica, farmaci, sonno -caratteristiche della insulina (assorbimento, stabilità in vitro, cinetica) -ipoglicemia Pre iniezione Iniezione: Interferenze

6. Caratteristiche della insulina

7. Insulina Basale -assorbimento -stabilità in vitro ed in vivo, -cinetica -ipoglicemia -Controllo peso -ripetitività -sicurezza Insulina Rapida velocità

8. Insulina Basale -assorbimento -stabilità in vitro ed in vivo, *cinetica -ipoglicemia *Controllo peso -ripetitività *sicurezza Insulina Rapida velocità

9. #1-cinetica Farmacologia della insulina Farmacocinetica (PK): quello che l’ organismo fa ai boli di insulina: Farmacodinamica (PD): quello che i boli di insulina fanno all’ organismo. Valutato con la infusione di glucosio durante il clamp euglicemici (?)

10. Profili farmacodinamici della insulina XXX in studi di persone non diabetiche e diabetiche Infusione di glucosio (mg kg-1 min-1)

11. Profilo farmacodinamico medio di analogo della insulina basale in soggetti con diabete tipo 2 Approccio alternativo per la valutazione della farmacodinamica delle insuline basali: Endpoint della glicemia a digiuno in persone senza funzione beta cellulare (Cp negativi, DMT1) dopo iniezione di basale una volta /die avanti colazione (P. Home, ADA 2011) Insulin XXX

12. I punti: 1-Il Clamp NON è nato per valutare la durata dell’ effetto dell’ insulina 2-ad ognuno il suo clamp: non si possono adattare al tipo 2 i dati del tipo 1 3-abbiamo bisogno di terapie sostitutive, non farmacologiche (anche per il peso) Per riflettere: Swinnen SGHA et Al. Diabetologia (2008) 51:1790-5. DOI 10.001/s00125-008-1098-5

13. #2-effetto sulla variazione del peso 323 soggetti con DMT2 10 8 6 4 2 0 Diff 26% G (p<.05) Variazione media di peso (Lb) DT ClinTher. 2008,20(11):1976-1987.

14. - AA con carica basica in posizione B28 aumentano l’affinità dell’insulina per il recettore dell’IGF-1- AA acidi o idrofobi la riducono…. Idrofobi Idrofili Acidi Basici 2 1,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Insulina Ala Gly Ile Leu Met Pro Val Phe Trp Tyr Asn Gln Ser Thr Asp Glu Arg His Lys Nulla cambia per l’affinità al recettore dell’insulina Slieker LJ, et al. Diabetologia. 1997; 40: S54-S61

15. Le modifiche strutturali negli Analoghi dell’insulina si concentrano nella porzione C-terminale della catena B X10

16. Insuline rapide • L’ insulina viene iniettata sottocute e non nel sistema portale • La secrezione di insulina al pasto inizia solo dopo la ingestione del cibo e dopo che il glucosio interstiziale inizia ad aumentrare • Il bolo del pasto viene «spalmato» su 2-3 ore invece che comparire in pochi minuti

17. Cosa ci offrono Prodotti innovativi (Produttori tradizionali ed emergenti) biocompatibili

18. Cosa ci offrono biosimilari

19. Uno scenario importante di competizione nel futuro immediato Biosimilari Mitchel Peak

20. Insuline Biosimilari (non generiche) Per I biosimilari viene richiesto che la sequenza aminoacidica siaessere identica e la farmacodinamica simile La somiglianza non garantisce identità: durata di azione ed antigenicità possono essere diversi Quando si prescrivono prodotti biologici andrebbe usato il nome commerciale British national Formulary 2009

21. Punti di differenza • le cellule della manifattura • le tecniche di estrazione dal bioreattore • la tecnica di purificazione • la processazione post-fermentativa • la formulazione può essere • In conseguenza possono variare: • Composizione • Attività biologica • La stabilità di conservazione • proprietà di assorbimento • antigenicità (differenze di purezza) • La differenza dei devices può peggiorare la situazione

23. Presenze nello spazio delle insuline biosimilari Scadenza brevetto: principale obiettivo Glargine (scad 2014-15) Altri Lispro (2013) Aspart (2012) Compagnie interessate: Barr, Biocon-Pfizer, Teva, Wochhardt, Gan Li altri

24. Prodotti Innovativi

25. Prodotti Innovativi insuline basali Insuline ultrarapide Vie alternative

26. Insuline ultrarapide Insuline basali FT-10 LY2963016 505BX2 Degludec

27. Following injection Subcutaneous depot [Zn2+ ] Insulin degludec multi-hexamers Zinc diffuses slowly causing individual hexamers to disassemble, releasing monomers Monomers are absorbed from the depot into the circulation hours I Jonassen et al. Diabetes 59 (Suppl. 1): A11, 2010 I Jonassen et al. Diabetologia 2010;53(Suppl.1):S388 972-P

28. An ultra-long glucose-lowering effect of beyond 40 hours. Kurtzhals P, Diabetes July 2011; vol 60 (Supplement 1): 42-LB

29. Variabilità individuale intra-soggettiva nella AUC Deg 1200 1100 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 Glar Coefficiente di variazione individuale % 1 4 7 10 13 16 19 22 25 27 Soggetti elencati in ordine crescente di coefficiente individuale di variazione Heise et al. Diabetologia 2010;53(Suppl.1):S387. EASD 2010

30. Insulin Degludec in Type 1 Diabetes: A randomized controlled trial of a new-generation ultra-long-acting insulin compared with insulin glargine Xxx Figure 2—Cumulative number of hypoglycemic episodes . A: confirmed episodes (PG ,3.1mmol/L or requiring assistance). B: Nocturnal episodes (all confirmed episodes between 2300 and 0559 h, inclusive). AlsoDegludec plus

31. FT-10 (FLAMEL) Basato su nanotecnologie Medusa (pGluVE: polyglutamate grafted with hydrophobic vitamin ) Insulina umana non modificata associata reversibilmente a carriers poliaminoacidici Rapporto Valle;picco

34. Terapia sostitutiva, NON farmacologica

35. Insuline basali Insuline ultrarapide

36. Le necessità per una ansa chiusa Un sensore per la glicemia (non glucosio interstiziale) Un software intelligente Una insulina ultraveloce

37. Il futuro per le insuline ultra fast acting Più veloci Linjeta (Biodel) Con aumento di temperatura del sito di infusione InsuLine Co-formulate con Hyluronidasi Halozyme Vie alternative Intrademiche: set di infusione con micro agli (BD) Inalatoria: afrezza Intra-peritoneale; DiaPort

38. 1-Insulina ultraveloce Biodel Pipeline * EDTA chelates Zn and citric acid prevents hexamers to reform Synthetic human insulin * = linjeta Diabetes Sci Technol Vol 2, issue 4, July 2008,568

39. 2-Lispro addizionata a PH20 Nessun infiltrato infiammatorio Cospicua capacità di diffusione tessutale *Hyaluronidase acts on hyaluronic acid

40. Vie alternative

41. Insulina orale

42. Le barriere per una formulazione di una insulina orale • Barriere enzimatiche • Attività prevalente nello stomaco • Alcuni altri enzimi nel lume intestinale • Barriere fisiche • Ambiente acido nello stomaco • Strato mucoso intestinale • Esistenza di strato epiteliale ininterrotto ed estremamente uniforme Esophagus Stomach Duodenum Jejunum Colon Ileum Anus Rectum Biomaterials and Drug Delivery Laboratory

44. La Biocon LTD ha presentato dati clinici nell’ uomo per la IN-105 (oral insulin) al EASD meeting in Rome • Vantaggi: • Sistema Needle-free • Unico sistema di circolazione fisiologica (attraverso la vena porta) • Studi rilevanti • soggetti con DMT2 con placebo e compresse di 10, 15, 20 e 30 mg. • Assorbimento proporzionale alla dose somministrata • Riduzione della glicemia proporzionale alla dose somministrata

45. 600 N-105 (n=5) Humulin (n=6) Insulina arteriosa (pmol/l) 400 200 0 1200 Insulina sinusoidi epatici Pmol/l 900 600 300 0 -40 0 60 120 180 240 Tempo (min) Lautz M, Vanderbilt Univ, Nashville, TN Lautz M, Vanderbilt Univ, Nashville, TN

46. La Tecnosfera di insulina – una possibile soluzione per la inalazione (AfresaMannKind Corporation) 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 10 U SC Ins umana r 25 U TI 50 U TI 100 U TI Concentrazione di insulina (mU/ml) 0 1 2 3 4 5 6 Tempo (ore) Robert Angelo Technosphere® Insulin: Defining the Role of Technosphere Particles at the Cellular Level. Journal of Diabetes Science and Technology Volume 3, Issue 3, May 2009 Profilo di assorbimento farmacocinetico in un clamp euglicemico( Pfutzner et Al,Diab Technol Ther)

47. Guevara-Aguirre J, Guevera-Aguirre M, Saveedra J, Bernstein G. 6 Month safety and effi cacy of oral insulin administered at lunchtime [abstract]. Endocrine Society 89th Annual Meeting; 2007 Turner RC, Cull C, Holman R. UKPDS 17: a nine year update on type 2 diabetes. Ann Intern Med 1996 ; 124 (1 Pt 2): 136 -45

48. Altre possibili evoluzioni Insulina intelligente (Smart Insulin) Smart Cells Inc

50. Complexation hydrogels • Poly(methacrylic acid-g-ethylene glycol), P(MAA-g-EG) • MAA backbone grafted with terminally functional PEG chains • Forms a water swollen, cross-linked polymer network • Exhibits environmentally responsive pH dependent swelling