Moleküler Hedeflenmiş Tedaviler

1. Moleküler Hedeflenmiş Tedaviler Uz.Hem.Hümeyra ZENGİN 20 Nisan 2007 Antalya

2. HÜCRENİN BİYOLOJİSİ Genler mRNA Proteinler Hücrenin kaderi

3. HÜCRENİN BİYOLOJİSİNDE ROL ALAN FAKTÖRLER • Reseptörler • Sinyal Molekülleri • Transkripsiyon Faktörleri • Hücre Siklusu Düzenleyicileri • Adezyon Molekülleri • Kromotin Düzenleyicileri

4. Hücre büyümesi ve bölünmesi yani hücre döngüsünü düzenleyen mekanizmalardaki bozukluk sonucu ortaya çıkan patolojik durum KANSER Standart Tedaviler Remisyon/Relaps

5. Kanser hücresi oluşumu, gelişimi, invazyonu ve metaztazları moleküler düzeyde tanımlanmaktadır.

6. Sitotoksik ajanlar Moleküler hedeflenmiş tedaviler Ağırlı olarak genel hücre çoğalma mekanizmalarını hedef alarak yan etki profili yüksek tümör regresyonu sağlar Hedeflenmiş ajanlar kanser hücresine etki ederek seçici ve normal dokulara daha az etkili bir tedavi şeklidir

7. Literatür adı:Hedef moleküler veya smart bombs=akıllı bombalar Kanser hücrelerinde hedeflenmiş tedavide hedeflenecek yapılar; • Hücrelerin membran reseptörleri • Sinyal iletim yolları • Anjiogenez inhibitörleri • Hücre matriks/protein reseptörleri • Hücre siklusu ajanları • Hücre ölümü ve hücre komponentleri ile reaksiyona giren nitelikler taşırlar

8. Moleküler Hedeflenmiş Tedaviler Tirozin Kinazİnhibitörleri Proteasom Inhibitörleri Monoklonal Antikorlar (MoAbs)

9. Tyrosine Kinase Inhibitors (TKI) Imatinib Mesylate (Gleevec®), Novartis Gefitinib (Iressa®), AstraZeneca • Hücre içi trozin kinaz aktivesini bloke ederek hücre içi sinyal mekanizmalarını ve KML hücrelerinin büyümesini ve çoğalmasını engellemektedir.

10. Imatinib Mesylate (Gleevec®) • İmatinib mesylate (Gleevec) philadelphia kromozomu pozitif olan KML hastalarında (ilk seçenek ve relaps) ve gastrointestinal stromal tümörlerde (GIST) kullanım endikasyonu vardır. • Ağızdan alınabilen küçük organik bir moleküldür Gleevec® (Novartis)

11. Imatinib Mesylate: Uygulama • Dozu: 100 mg ya da 400 mg oral tabletleri bulunmaktadır • KML de: kronik fazda 400 mg/gün; akselere ya da blast krizi için 600 mg/gün • GIST: 400 mg ya da 600 mg / gün • Gastrointestinal sistem rahatsızlığını azaltmak için yiyeceklerle birlikte alınmalıdır Neumega® (Wyeth-Ayerst)

12. Imatinib Mesylate: Yan etkiler • En yaygın yan etkiler: • Hafif orta ödem, • Bulantı, kusma, • Kas krampları, • Kemik ağrısı, • İshal, • Döküntü Daha az görülen yan etkiler: Anemi, Nötropeni, Trombositopeni, Karaciğer toksisitesi, İlaç etkileşimleri Neumega® (Wyeth-Ayerst)

13. Gefitinib (IRESSA®) • Bir aniloquinozol olup HER 1-EGFR (epidermal büyüme faktör reseptörü) nü içeren transmembran reseptörleri ile ilişkili hücre içi trozin kinaz fosforilizasyonunu bloke ederek tümör hücresinin büyümesini ve çoğalmasını engeller. IRESSA® (AstraZeneca)

14. Gefitinib (Iressa) • Gefitinib (Iressa) ileri evre küçük hücreli olmayan akciğer kanseri olan ve platin ve doksotaksel içeren kemoterapi rejimine cevap vermeyen hastalarda kullanım endikasyonu vardır

15. Gefitinib: Uygulama Dozu: oral tabletler (250 mg tablet yiyecekle birlikte ya da yiyeceksiz alınabilir) Pulmoner distres belirti ve bulguları yönünden izlem IRESSA® (AstraZeneca)

16. Gefitinib: Yan Etkiler En yaygın yan etkiler: Hafif orta derecede ishal, Akne benzeri döküntü Cilt reaksiyonları Bulantı ve kusma Daha az yaygın ancak ciddi ve ölümcül olabilen yan etki: intestisyel akciğer hastalığı IRESSA® (AstraZeneca)

17. Proteazom İnhibitörleri • Proteazom (hücre işlevi ve büyümesini düzenlemede önemli bir rol oynayan enzim) aktivitesini engelleyen protezom inhibitörüdür • Proteasomlar hücre siklusu, yeni kan damarı oluşumu, hücre adhezyonu, sitokin üretimi ve apopitoz da rol oynar • Bloke edildiğinde/engellendiğinde kanserli hücre ölümü meydana gelir

18. Bortezomib (Velcade™): Endikasyonları ve Dozu • Bortezomib (Valcade) tedaviye yanıt vermeyen ve ilerleme gösteren multiple myelom hastalarında kullanım endikasyonu vardır. • Dozu: IV injeksiyon 1.3 mg/m2 iki hafta için 1,4,8 ve 11. günlerde IV puşe sonrasında 10 günlük dinlenme dönemi Velcade™ (Millennium Pharmaceuticals, Inc.)

19. Bortezomib (Velcade™): Yan etkiler • Genellikle geri dönüşümlü olarak gelişen periferik nöropati • Doz ayarlaması gerektirebilecek trombositopeni • Nötropeni • Gastrotoksisite • Nadiren de DVT

20. Monoklonal Antikorlar Hedeflediği antikora özel etki gösterir Ana etkisi kompleman bağımlı sitotoksisite, antikor bağımlı hücresel sitotoksisite ve/ya da apopitoz (programlı hücre ölümü) uyarma yoluyla immün sistem aktivasyonu

21. Monoklonal Antikor Türleri İnsan -umab Fare -momab Özdeş (Chimeric) -ximab İnsanlaştırılmış -zumab

22. Kanser Tedavisi İçin Kullanımı Onaylanmış MoAbs

23. Kanser Tedavisi için Kullanımı onaylanmış MoAbs

24. Rituximab: Etki Mekanizması B-Cell non-Hodgkins Lymphoma - Targets CD20 Antigen Rituxan™ (Genentech)

25. (MaBthera®,Rituximab) Uygulama 375 mg/m2 yavaş IV infüzyon şeklinde haftada bir kez, toplam 4 doz olarak kullanılmaktadır Kesinlikle IV puşe veya bolus şeklinde uygulanmamalıdır 50 mg/saat şeklinde başlanır; tolere ediliyorsa 30 dakikada bir verilme hızı 50 mg/ saat artırılır (maksimum 400 mg/saat) Sonraki infüzyona 100 mg/saat olarak başlanır ve 30 dakikada bir verilme hızı 100 mg/ saat artırılır (maksimum 400 mg/saat) Reaksiyon meydana gelirse; infüzyon durdurulur ve semptomlar ilerlemeye devam ederse reaksiyon öncesi verilme hızı %50 azaltılarak yeniden başlanır

26. (MaBthera®, Rituximab) İnfüzyonla İlişkili Yan Etkiler Hafif-OrtaCiddiGecikmiş Ateş Bronkospazm Hafif lökopeni Titreme/ katılık Hipotansiyon Hafif trombositopeni Bulantı Anjiyo-ödem Hafif nötropeni Halsizlik Aritmi Hafif anemi Baş ağrısı Kaşıntı, döküntü, ürtiker Burun akıntısı Myalji/atralji

28. Trastuzumab (Herceptin) İnsan epidermal büyüme faktör reseptörü (HER-2)” ne karşı hedeflenmiş monoklonal bir antikordur. HER-2 meme kanserlerinin % 25-30’ unda çok fazla üretilmektedir. HER2/neu proteini pozitif olan metastatik meme kanseri için kullanılmaktadır

29. Yaygın Görülen Yan Etkiler İnfüzyonla ilişkili semptomlar (ateş, titreme, katılık) ilk infüzyonda daha sık görülür; sonraki infüzyonlarda şiddeti ve görülme sıklığı azalır Daha az görülen yan etkiler: bulantı, kusma, ağrı (tümör bölgesinde), baş ağrısı, baş dönmesi, dispne, hipotansiyon, döküntü; özellikle yaşlı ve doksorubucin ve siklofosfamid ile birlikte trastuzumab alan hastalarda kardiyotoksisite meydana gelebilir;

30. Dikkat Edilmesi Gereken Önemli Noktalar Premedikasyon önerilmemektedir Daima infüzyon şeklinde uygulanmalı; kesinlikle IV puşe veya bolus şeklinde uygulanmamalıdır Dozu:4mg/kg yükleme dozunu takiben 2mg/kg haftalık doz İlk infüzyon 90 dakikada, sonraki infüzyonları 30 dakikada uygulanır. Kardiyak değerlendirme tedavi öncesi yapılmalı ve periyodik olarak tekrarlanmalıdır İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlarda yukarıdaki önlemler alınmalıdır.

31. ANJİOGENEZ İNHİBİTÖRLERİ

32. VEGF Yolunun inhibisyonu Anjiogenez inhibitörleri bu süreci tersine döndürebilir Somatik mutasyon Küçük damarsız tümör Tümörden VEGF salınımı anjiogenezi uyarır Hızlı tümör büyümesi ve matastaz

33. Bevacizumab (Avastin™) • % 93 insan, %7 fare • VEGF bağlanır • VEGF ve reseptörlerine bağlanarak VEGF yoluyla oluşan anjiojenezisi engeller Avastin™ (Genentech)

34. Bevacizumab (Avastin™) • Endikasyonu:Metastatik kolon ya da rektum kanserinin ilk seçenek tedavisi için 5-FU ile kombine kullanımı onaylanmıştır. • Doz Özellikleri: 5mg/kg IV infüzyon • Hazırlanması: 100 ml %0.9 sodyum klorür içinde dilüe edilmelidir. • Dekstroz solüsyonları ile birlikte verilmemeli ve karıştırılmamalıdır. • Ugulanması: Başlangıç dozu 90 dakikada verilmeli; tolere ediyorsa ikinci tedavi 60 dk da uygulanabilir. 60 dakikalık infüzyon tolere edildi ise bir sonraki ilaç infüzyonu 30 dk da uygulanabilir. • Yan Etkiler: Hemoraji, hipertansiyon, proteinüri, konjestif kalp yetmezliği, ishal, halsizlik, lökopeni, tromboembolizm, hiponatremi

35. Cetuximab: Endikasyonlar ve Uygulama • İrinotecan içeren KT nin 3 ayı içerisinde ya da progrese olan metastatik kolorektal hastaların 2. seçenek tedavisi için onaylanmıştır • Cetuximab ın irinotecan ile birlikte elde edilen yanıt oranı tek başına kullanımından daha iyi ve uzun sürer • Cetuximab (400 mg/m2 ilk infüzyon 120 dakikanın üzerinde daha sonra 250 mg/m2 ( haftalık, 60 dakikanın üzerindeIV infüzyon) • Diphenhydramine ile premedikasyon. • Irinotecan aynı dozda infüze edilir Erbitux™ (Imclone/Bristol-Meyers Squibb)

36. Cetuximab: Yan Etkiler İnfizyonla ilişkili reaksiyonlar; bronkospazm, ürtiker, hipotansiyon, ses kısıklığı, pulmoner toksisite, döküntü, ciltte kuruluk ve çatlak, ateş Diğer yan etkiler: ishal, halsizlik, güçsüzlük, bulantı, kusma, anoreksi, lökopeni, akne benzeri döküntü

37. Dikkat Edilmesi Gereken Önemli Noktalar Güneş ışınlarına maruziyeti sınırlaması ve koruyucu faktörlü ürünler kullanması yönünde bilgilendirme H1 antagonistleri ile premedikasyon 0.22 mikron luk filtreli setler ile uygulama yapılmalı İnfüzyon sonrası set SF ile yıkanmalı Buzdolabında saklanmalı, kesinlikle dondurulmamalı Çalkalanmamalı Dilüe edilmemeli Kullanılmayan ilaç buzdolabında 12 saat, oda ısısında 8 saat bekletilebilir

38. Alemtuzumab (Anti CD52, Campath) CD52 antikoruna bağlanır B hücreli kronik lenfositik lösemi nedeniyle daha önce alkilleyici ajanlar ve fludarabine ile tedavi edilmiş ancak tedaviye yanıt alınamamış bireylerde kullanımı onaylanmıştır

39. Alemtuzumab (Anti CD52, Campath) 30 mg tek doz ya da haftalık 90 mg kümülatif dozun üzerinde uygulanmamalıdır 2 saatlik infüzyon şeklinde uygulanmalı; kesinlikle IV puşe veya bolus şeklinde uygulanmamalıdır Asetominofen ve diphenhydramine ile premedikasyon Yan etkiler:Trombositopeni, anemi, nötropeni, hipotansiyon, ateş, yorgunluk, döküntü, ürtiker, bulantı, kusma, ishal, katılık, dispne

40. Hasta ve aile eğitimi (yazılı ve görsel olarak) ilaçların etkileri ve yan etkileri oral tabletlerin evde kullanımı İlaçların kullanımına yönelik yazılı politikalar ve prosedürler oluşturmak Yan etkilerin yönetimi Döküntü için önerilen dermatolojik retinoidler, kortikositoreidler, Vitamin A ve D içeren preparatlar İshal İçin loperomide kullanımı (günde 3-4-kez 2,5 mg), gerektiğinde İV. Hidrasyon ve TKI dozunun azaltılması Bulantı-kusma, yorgunluk ve karaciğer enzimlerinin izlenmesine yönelik uygulanabilecek standart tedaviler Moleküler hedeflenmiş tedavilerde Hemşirelik Bakımı

41. Özet… • Hedeflenmiş tedaviler özelilikle tümör hücresini hedef alırlar; normal hücrelere yan etkisi azdır. • İlaç direnci olasılığı düşüktür. • Standart kanser tedavilerine göre daha az toksiktir. • Oral kullanımı nedeniyle doz sınırlaması yan etkileri azdır. • Ve artık kanser tedavisinde sıklıkla kullanılmaktadır.

42. ONKOLOJİ HEMŞİRELİĞİ DERNEĞİ HEMŞİRELER İÇİN KEMOTERAPİ VE BİYOTERAPİ İLAÇ BİLGİLERİ EL KİTABI Hazırlayanlar Sultan KAV Fatma GÜNDOĞDU Nisan 2007 Ankara Fiyatı:10 YTL