Σχεδιασμός Χημικών Προϊόντων

1. Σχεδιασμός Χημικών Προϊόντων Δημήτρης Χατζηαβραμίδης Σχολή Χημικών Μηχανικών Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο 1

2. Μικροδομημένα(Microstructured) Προϊόντα Βασικά χημικά (Commodity chemicals): παραγωγή στο εργοστάσιο (manufacturing) καθορίζει κόστος– σχεδιασμός βασίζεται σε μηχανική φυσικών και χημικών διεργασιών (Xημικές) Συσκευές (Devices): κόστος εξαρτάται από ευκολία χρήσης (convenience) Mοριακά Προϊόντα: πιο σπουδαίο από το κόστος ο χρόνος να φθάσει στην αγορά (time to market) – σχεδιασμός βασίζεται σε μηχανική φυσικών και χημικών διεργασιών Μικροδομημένα προϊόντα: η μετατροπή των αναγκών του καταναλωτή σε προδιαγραφές είναι το πιο δύσκολο βήμα στο σχεδιασμό Μικροδομή:οργάνωση ή διάταξη σε επίπεδο μεγέθους μικρών, μm Μικροδομημένα προϊόντα ~ μήκος κύματος ορατού φωτός Παραδείγματα: 1. Τρίχες των μαλλιών, διαμέτρου 40 μm, που μεγαλώνουν σε μήκος 300 μm την ημέρα, 2. Αιμοσφαίρια: δίσκοι 3 μm σε διάμετρο και 8 μm σε μήκος Μήκος < 100 μm, μικροδομημένα προϊόντα φαίνoνται σαν συνεχή(υλικά) (continua) Μικροδομή, λόγω φυσικοχημικών ιδιοτήτων που σχετίζονται με αυτήν, δίνει προστιθέμενη αξία (added value)στο προϊόν που την έχει ΔΧ ΔΧ 2

3. Μικροδομημένα Προϊόντα Δομή Τα περισσότερα είναι ετερογενή, δηλαδή, αποτελούνται από δύο ή περισσότερες φάσεις Χρήσεις δομής: Δημιουργία φάσης από άλλη διαφορετική (υγρό σε στερεό: παγωτό, σφουγγάρι – στερεό σε υγρό: βερνίκι) Καθαρισμός (προσρόφηση ουσιών σε ενεργό άνθρακα) Αλλαγή οπτικών ιδιοτήτων (χρώμα) Πέψη (ψωμί είναι πιό εύπεπτο από τα συστατικά του) Σύνθετα υλικά (composites – βελτίωση ιδιοτήτων) Διασπορές: αφροί, γαλακτώματα, αιωρήματα Συνεχής φάση: μετακίνηση για μεγάλες αποστάσεις στη συγκεκριμένη φάση δεν οδηγεί εκτός Διάσπαρτη φάση: αποτελείται από κομμάτια που δεν συνδέονται μεταξύ τους ΔΧ ΔΧ 3

4. Μικροδομημένα Προϊόντα Δομή Διασπορές Κρέμα ξυρίσματος: αφρός - συνεχής φάση: υγρό, διάσπαρτη φάση: αέριο Γάλα – Ο/ W γαλάκτωμα, συνεχής φάση: νερό (W), διάσπαρτη φάση: έλαιο (Ο-λίπος) Τηγμένο βούτυρο – W/Ο γαλάκτωμα,συνεχής φάση: έλαιο (Ο – λίπος), διάσπαρτη φάση: νερό (W) Βούτυρο – W/Ο γαλάκτωμα + κρύσταλλοι λίπους (3 φάσεις) Οδοντόκρεμα - διασπορά αποξεστικών (abrasive) σωματιδίων σε βισκοελαστικό υγρό, σωματίδια προσκολλώνται το ένα με το άλλο στα σημεία επαφής και σχηματίζουν ασθενή στερεά δομή (flocή cake) Δομές δημιουργούνται επίσης με μικρές ράβδους (struts) και ίνες (fibers) σε τυχαία ή διατεταγμέ- νη διασπορά. Παραδείγματα: σφουγγάρι, μονωτικό υλικό,ύφασμα Σφουγγάρι – συνεχής φάση 1: πλέγμα πολυ- μερούς, συνεχής φάση 2: αέρας (κενά στο πλέγμα) ΔΧ ΔΧ 4

5. Μικροδομημένα Προϊόντα Δομή Για τη δημιουργία δομών απαιτείται παροχή έργου. Σε αρκετές περιπτώσεις, όταν σταματήσει η παροχή έργου η νέα δομή αναστρέφεται στην παληά Σταθερές δομές είναι αποτέλεσμα απώθησης (σωματίδια λίπους στο γάλα αρνητικά φορτισμένα) ή έλξης (προσκόλληση ράβδων μονωτικού στα σημεία επαφής) Ασταθείς δομές σταθεροποιούνται με σταθερο- ποιητές (π.χ., κολλοειδή, ιόντα, επιφανειοδραστικές ουσίες-surfactants, πολυμερή)που προσκολλώνται επιλεκτικά σε τμήμα της διεπιφάνειας. Τα μόρια των επιφανειοδραστικών ουσιών (surfactants)αποτελούνται από ένα μή πολικό τμήμα, όπως η αλυσίδα υδρογον- άνθρακος, και ένα πολικό τμήμα, όπως το υδροξύλιο (αμφιφιλικές ενώσεις-amphi- philes). Oι σταθεροποιητές προσροφώνται (adsorb)στην διεπιφάνεια με διάφορους μηχανισμούς 22/1/2011 ΔΧ ΔΧ 5

6. Μικροδομημένα Προϊόντα Δομή Όταν ιόντα προσροφώνται στην διεπιφάνεια, έλκουν ιόντα με αντίθετο φορτίο και δημιουργείται ένα ηλεκτρισμένο διπλό-στρώμα (double-layer), με πάχος δdl ,της τάξης των nm, σαν αποτέλεσμα της δυναμικής ισορροπίας μεταξύ διάχυσης και ηλεκτρικού πεδίου cbulk ↑  δdl ΔΧ ΔΧ 6

7. Μικροδομημένα(Microstructured) Προϊόντα • Ιδιότητες μικροδομημένων προϊόντων • Φυσικές ιδιότητεςμικροδομημένωνπροϊόντων συχνά πολύ διαφορετικές από φυσικές ιδιότητες συστατικών από τα οποία γίνονται, λόγω μικροδομής • Μικροδομή συχνά περιλαμβάνει φάσεις (καταστάσεις ύλης) που δεν είναι σε θερμοδυναμική ισορροπία • Παραδείγματα: 1. Μπύρα με φυσαλίδες όταν διαλυμένα αέρια ελευθερώνονται, 2. Βούτυρολυώνει στο στόμα όταν οι υγροί κρύσταλλοι λίπους χάνουν τη δομή τους, 3. Φάσεις παγιδευμένες σε μετασταθή ισορροπία σε χρώμα λατέξ, σαμπουάν και κρέμες καλλυντικών • Φυσικές ιδιότητες μικροδομημένων συχνά περίπλοκες • Παράδειγμα: Σε χαμηλό επίπεδο διάτμησης (shear), η οδοντόκρεμα δεν διαρρέει έξω από τον σωλήνα γιατί έχειτάση διαρροής (yield stress), σε υψηλό επίπεδο διάτμησης (συμπίεση του σωλήνα), ρέει με ευκολία σαν αποτέλεσμα μείωσης του μη νευτωνικού ιξώδους • Φυσικές ιδιότητες μικροδομημένωνεξαρτώνται από τη χρήση (application) • Παραδείγματα: 1. Η θερμική αγωγιμότητα είναι βασικός παράγοντας στην άνεση που αισθάνεται κανείς με ρούχα από πολυακρυλικάγιατί ρυθμίζουν την απώλεια θερμοκρασίας από το ανθρώπινο σώμα, 2. Ο συντελεστής θερμικής διάχυσης είναι το κλειδί για την κρεμώδη αίσθηση (creaminess) που αντιλαμβανόμαστε στο γάλα 22/11/2012 ΔΧ ΔΧ 7

8. Μικροδομημένα(Microstructured) Προϊόντα • Ιδιότητες μικροδομημένων προϊόντων • Φυσικές ιδιότητες μικροδομημένωνσυχνά καθορίζονται από μία φάση, τη συνεχή στην περίπτωση διασποράς (dispersion), π.χ., άπλωμα κρέμας, που είναι γαλάκτωμα από σταγόνες ελαίου σε νερό, στο δέρμα, ή μια από τις δύο σε περίπτωση αλληλοδιαπερατών συνεχών φάσεων (interpenetrating continua), π.χ., δίκτυο πόρων (αέρα) για άρωμα και αμυλούχα μήτρα για μέτρο ελαστικότητας Young στο φρέσκο ψωμί) • Πολλά, αλλά όχι όλα, μικροδομημένα προϊόντα αλλάζουν δομή κατά τη διάρκεια της χρήσης τους, π.χ., κρέας που αλλάζει δομή όταν κόβεται, παγωτό που λιώνει στο στόμα, μπογιά για τοίχο που ξηραίνεται, όμως, ύφασμα που δεν αλλάζει δομή όταν χρησιμοποιείται • Mετατροπή αναγκών σε προδιαγραφές προϊόντος • Ανάγκες καταναλωτή περιγράφονται ποιοτικά, με μη επιστημονικούς όρους, π.χ., τραγανότητα (crunchiness), απαλότητα (softness), πληρότητα (full body) από μεγάλους καταναλωτές (lead consumers), ομάδες εστίασης (focus groups) και ομάδες εμπειρογνωμόνων (expert panels) • Χρειάζεται κλιμάκωση, π.χ., πόσες φορές πιο τραγανό είναι προϊόν Α από προϊόν Β. Γίνεται με υιοθέτηση μέτρων, ευχαρίστησης (hedonic) και έντασης (intensity), • γι αυτό που αντιλαμβάνεται με τις αισθήσεις του ο καταναλωτής 22/11/2012 ΔΧ ΔΧ 8

9. Μικροδομημένα(Microstructured) Προϊόντα • Mετατροπή αναγκών σε προδιαγραφές προϊόντος • Μετά την ποσοστοποίηση των ποιοτικών όρων που εκφράζουν τις ανάγκες ή προτιμήσεις του καταναλωτή, γίνεται προσπάθεια να συσχετιστούν οι τιμές που αντιπροσωπεύουν τους ποιοτικούς όρους με τις φυσικοχημικές ιδιότητες του προϊόντος • Για δύο μεταβλητές, η συσχέτιση τους μπορεί να γίνει με τους συντελεστές • συσχέτισης (correlation coefficient) δεδομένων • Παράδειγμα • x y • 1 2 r2 = 1 για το παράδειγμα • 2 4 r2 = -1 για το παράδειγμα με ynew = 1 / yold • 3 6 r2 = 0 για ασυσχέτιστα δεδομένα 22/11/2012 ΔΧ ΔΧ 9

10. Μικροδομημένα(Microstructured) Προϊόντα Mετατροπή αναγκών σε προδιαγραφές προϊόντος Αισθήματααραιάςή νερωμένης (thin),παχειάς (thick)και απαλής (soft)σούπας στο στόμα Αισθήματα υγρών στο στόμα 1 – σκληρό (hard), 2 – μαλακό (soft), ζεστό, 7- κρύο 6 – ζεστό (warm), 7- κρύο (cold) α1- ιξώδεις δυνάμεις, α2 – μεταφορά θερμότητας θερμότητας 22/11/2012 ΔΧ ΔΧ 10

11. Μικροδομημένα(Microstructured) Προϊόντα Mετατροπή αναγκών σε προδιαγραφές προϊόντος Αισθήματααραιάςή νερωμένης (thin),παχειάς (thick)και απαλής (soft)σούπας στο στόμα Αισθήματα υγρών στο στόμα 1 – σκληρό (hard), 2 – μαλακό (soft), ζεστό, 7- κρύο 6 – ζεστό (warm), 7- κρύο (cold) α1- ιξώδεις δυνάμεις, α2 – μεταφορά θερμότητας θερμότητας 22/11/2012 ΔΧ ΔΧ 11

12. Μικροδομημένα(Microstructured) Προϊόντα Mετατροπή αναγκών σε προδιαγραφές προϊόντος Σχέσεις μεταξύ περιγραφικών όρων (descriptor) άνάγκης ή προτίμησης και φυσικο- χημικών ιδιοτήτων εκφράζονται ως σχέσεις αντίληψης (perception) ή απόκρισης (response) καιερεθίσματος (stimulus) Γραμμική [απόκριση] = α [ερέθισμα] α: εμπειρική σταθερά Ημι-λογαριθμική ή σχέση Weber-Fechnerlog[απόκριση] = α [ερέθισμα] Εκθετική(Power-law) ή σχέσηStevens [απόκριση] = α [ερέθισμα]β β: σταθερά 22/11/2012 ΔΧ ΔΧ 12

13. Μικροδομημένα(Microstructured) Προϊόντα Mετατροπή αναγκών σε προδιαγραφές προϊόντος Σχέσεις μεταξύ περιγραφικών όρων (descriptor) άνάγκης ή προτίμησης και φυσικο- χημικών ιδιοτήτων εκφράζονται ως σχέσεις αντίληψης (perception) ή απόκρισης (response) καιερεθίσματος (stimulus) Γραμμική [απόκριση] = α [ερέθισμα] α: εμπειρική σταθερά Ημι-λογαριθμική ή σχέση Weber-Fechnerlog[απόκριση] = α [ερέθισμα] Εκθετική(Power-law) ή σχέσηStevens [απόκριση] = α [ερέθισμα]β β: σταθερά 22/11/2012 ΔΧ ΔΧ 13

14. Μικροδομημένα(Microstructured) Προϊόντα • Γαλακτώματα (Emulsions): ένα υγρό διασκορπισμένο υπό μορφή σταγόνων, • διεσπαρμένη (dispersed)φάση, σε ένα άλλο υγρό μη αναμείξιμο με το πρώτο, • συνεχής (continuous) φάση • Διαγράμματα Φάσης • Θόλος χωρίζει υγρά (αριστερά) από αέρια (δεξιά) φάση. Κάτω από θόλο οι 2 φάσεις συνυπάρχουν. Μέγιστο θόλου: κρίσιμο σημείο (critical point) • 1-Ισόθερμη μεταβολή, 2-Γραμμή ΜετασταθούςΙσορροπίας: οριακή σταθερότητα • Μεταξύ ορίου θόλου και γραμμής • ΜΙ: υπέρθερμο υγρό ή υπόψυχρο • αέριο (ατμός) • Μίγμα 2 υγρών φάσεων, νερού • καιτριαιθανολαμίνης (ΤΕΑ) • 2 συστατικά, 2 φάσεις==> • 2 βαθμοί ελευθερίας • (διάγραμμα σε σταθερή πίεση) • Αυγοειδής περιοχή συνύπαρξης • 2 υγρών φάσεων με 2 κρίσιμα • σημεία διαλύματος (υγρό-σε-υγρό) • μέγιστο UCST, και ελάχιστοLCST 1 2 22/11/2012 ΔΧ ΔΧ 14

15. Αναστροφή φάσης σε γαλακτώματα Όταν το ογκομετρικό κλάσμα διασπαρμένης φάσης,φB,είναι μεγάλο, μπορεί να συμβεί αναστροφή (inversion) φάσης, δηλαδή η διασπαρμένη φάση μπορεί να γίνει συνεχής καιαντίστροφα. Αν υπάρχει ροή, ευνοείται η δημιουργία γαλακτώματος με το χαμηλότερο ιξώδες. Το ογκομετρικό κλάσμα διασπαρμένης φάσης που αντιστοιχεί στο γαλάκτωμα με το χαμηλότερο ιξώδες χαρακτηρίζεται ως κρίσιμο, φc, και υπολογίζεται από τη σχέση ηc,eff(A/B) = ηc,eff(B/A) Ένα άλλο χαρακτηριστικό ογκομετρικό κλάσμα της διασπαρμένης φάσης είναι το μέγιστο ογκομετρικό κλάσμα, φm. H εικόνα είναι για φm = 0.8 ΔΧ ΔΧ 15

16. Αναστροφή φάσης σε γαλακτώματα • Άλλος τρόπος διαγράμματος για την αναστροφή φάσης μπορεί να γίνει με μεταβλητές το λόγο ιξώδους ηΒ/ηΑκαι το ογκομετρικό κλάσμα διασπαρμένης φάσης, φΒ, και παράμετρο το μέγιστο ογκομετρικό κλάσμα, φm. H τιμή του φm εξαρτάται από το λόγο ηΒ/ηΑ, την πολυδιασπορά του γαλακτώματος, και το σχήμα και μέγεθος των σταγόνων της διασπαρμένης φάσης. Το μέγεθος επηρεάζει την διεπιφανειακή τάση σ/R όπου R είναι το μέγεθος της σταγόνας • Η εικόνα παρακάτω δείχνει ότι το υγρό με το χαμηλότερο ιξώδες σχηματίζει κατά προτίμηση την συνεχή φάση • Ο μηχανισμός αναστροφής φάσης πιθανότατα βασίζεται στην πολλαπλή συνένωσησταγόνων σε γαλάκτωμα με υψηλή συγκέντρωση σταγόνων και δημιουργία πεδίων συνεχούς φάσης • Όσο μεγαλύτερα είναι τα ιξώδη των δύο υγρών, τόσο πιο αργά προχωρεί η αναστροφή φάσης • Η ανάμειξητηγμάτων πολυμερών μπορεί να δημιουργήσει • αλληλοδιαπερατές(interpenetrating) συνεχείς φάσεις (δίκτυα) φΒ ΔΧ ΔΧ 16

17. Διασπορές Διασπορά: ετερογενές σύστημαδύο φάσεωναποτελείται από μίατουλάχιστον συνεχή (ήεξωτερική)φάσηκαιμία τουλάχιστον διάσπαρτη (ήεσωτερική) φάση που περιέχει εγκλείσεις (inclusions)ή σωματίδια (particles) Οιεγκλείσειςήσωματίδιαμπορεί να είναι: φυσαλίδες αερίου, υγρές σταγόνες, στερεά σωματίδια, μόριαήσυσωρεύματα (aggregates) Ηδιασπορά μπορεί να είναι: Αιώρημα (suspension):υγρό + στερεά ασωματίδια - τουγρόείναιφτωχός διαλύτης γιατα στερεά σωματίδια Γαλάκτωμα (emulsion):δύο υγρά, τα οποία είναι ή εντελώς μη αναμείξιμα ή κεκορεσμένα το ένα με το άλλο Αερόλυμα (aerosol): σταγόνες υγρού ή στερεά σωματίδια διεσπαρμένα σε αέριο Δεν υπάρχει διασπορά στην οποία και οι δύο φάσεις, συνεχής και διεσπαρμένη , είναιαέριες Με βάση το μέγεθος των σωματιδίων, οι διασπορέςταξινομούνται ως: Μοριακές, μέγεθος σωματιδίων < 1 nm, Κολλοειδείς (colloidal), μέγεθος σωματιδίων στο διάστημα 1 nm – 1 mm Χονδροειδείς (coarse), μέγεθος σωματιδίων > 1 mm ΔΧ DH 17

18. Διασπορές Με βάση τη συμπεριφορά συσσωμάτωσης (aggregation), δισπορές ταξινομούνται σε: Μοριακές,στη οποία η διεσπαρμένη φάση αποτελείται από ενιαία μακρομόρια, π.χ., πρωτείνηήμόρια συνθετικού πολυμερούς, and Μυκηλιακές (micellar), στη οποία η διεσπαρμένη φάση αποτελείται από μόρια που σχηματίχουν συσσωμτώματα (aggregates) ή σύνολα (agglomerates) Με βάση τηναλλελεπίδρασημεταξύσυνεχούς καιδιεσπαρμένης φάσης, οι κολοειδείςδιασπορέςταξινομούνται σε: Λυοφιλικές (Lyophilic),όταν υπάρχει συνάφεια (affinity)μεταξύ των φάσεων(υδροφιλικές, όταν η εξωτερική φάση είναι νερό,ελαιοφιλικές, όταν η εξωτερική φάση είναι μη πολικό υγρό) Λυοφοβικές (Lyophobic),όταν υπάρχει πολύ μικρή συνάφεια μεταξύ των φάσεων (υδροφοβικές, όταν η εξωτερική φάση είναινερό) Λυοφιλικέςδιασπορές: σχηματίζονται αυθόρμητα και είναι θερμοδυναμικά σταθερές Λυοφοβικέςδιασπορές : δεν σχηματίζονται αυθόρμητα και είναι εγγενώς ασταθείς ΔΧ DH 18

19. Διασπορές Γαλακτώματα: διαφόρων τύπων, (1)μακρογαλακτώματαή παραδοσιακά γαλακτώματα, (2)πολλαπλά γαλακτώματα, (3)μικρογαλακτώματα, (4)λιποσώματα (liposomes), και (5) επι τόπου σχηματιζόμενα μικροσωματιδιακά συστήματα (Ιn-situ forming ΜicroparticleSystems) Mικρογαλακτώματα O / W, υδατικήφάση> 45% κατά βάρος, υδροφιλικός γαλακτωματοποιητής, για στοματική χορήγηση φαρμάκων W / O, υδατική phase < 45% κατά βάρος,λιποφιλικόςγαλακτωματοποιητής,για τοπική χορήγηση φαρμάκων Σταγονίδια μεγέθους~ μm Δύσκολη δημιουργία γαλακτωμάτων με ογκομετρικό κλάσμα διεσπαρμένης φάσης < 25%. Με συνδυασμότεχνολογίας καιγαλακτωματο- ποιητή, γαλακτώματα με ακόμη χαμηλότερο ογκομετρικό κλάσμα διεσπαρμένης φάσης, π.χ., 10%, είναι δυνατό να δημιουργηθούν χωρίς προβλήματα σταθερότητας. Γενικά Γαλακτώματα με>70%ογκομετρικό κλάσμα διεσπαρμένης φάσης πιθανόν να παρουσιάζουν αναστροφή φάσης (phase inversion), όπου η διεσπαρμένη φάση γίνεται συνεχής Πολλαπλό γαλάκτωμα: έναγαλάκτωμα διασπείρεται σε μια άλλη συνεχή φάση, π.χ., W / O / WκαιO / W / O 3-27-07 ΔΧ DH 19

20. Διασπορές Πολλαπλάγαλακτώματαχρησιμοποιούνται για να επιμηκύνουν το χρόνο αποδέσμευσης φαρμάκων, ειδικά στον εγκλεισμό σε κάψουλες(encapsulation) πεπτιδίων, πρωτεϊνώνκαιυδροφιλικώνφαρμάκων. Για αυξημένη απόδοση του εγκλεισμού σε κάψουλες υδροφιλικών φαρμάκων: W / O / W, O / W / O, W / O / OκαιW / O / O / Oγαλακτώματα Μικρογαλακτώματααποτελούνται από νερό, έναελαϊκό συστατικό, μία επιφανειακά ενεργή ουσία(surfactant)και μια επιφανειακά συνενεργή(cosurfactant) Σε αντίθεση με τα μακρογαλακτώματα, μικρογαλακτώματαείναιοπτικά διαφανή, ισοτροπικά, καιθερμοδυναμικά σταθερά. Τυπικόμέγεθος10 – 100 nm. Απαντώνται ακόμη σαν μυκηλιακά διαλύματα, διαλυτοποιημένα συστήματα, διογκωμένα μυκήλια (swollen micelles) ΔΧ DH 20

21. Διασπορές Λιποσώματα: κυστίδια (vesicles)μεδιάμετρομεταξύ 50 nmκαιμερικάmm, αποτελούμενα από στρώματα λιπίδιων εν είδει μεμβράνηςπου περιβάλλονται απόυδατικά διαμερίσματα. Τα στρώματα λιπίδιων αποτελούνται από φωσφολιπίδια, που κάνει τα λιποσώματα βιοσυμβατά (biocompatible) καιβιοαποικοδομήσιμα(biodegradable) άλληλα για στοχευμένη (targeted) καιπαρατεταμένη (sustained) χορήγηση φαρμάκου ΔΧ DH 21

22. Διασπορές Eπι τόπου σχηματιζόμενα μικροσωματιδιακά συστήματα(Ιn-situ forming ΜicroparticleSystems):σκευάσματα (formulations)που βασίζονται σεW / OκαιO / Wγαλακτώματατα οποία χορηγούνται με ένεση ενδομυϊκά (intramuscularly)ή υποδόρεια (subcutaneously) και σχηματίζουνμικροσωματίδια μέσα στο ανθρώπινο κορμί όταν έλθουν σε επαφή μεφυσιολογικά υγρά ISMαποτελούνται από ένα φάρμακοκαιβιοαποικοδομήσιμο πολυμερές, τα οποία διαλύονται μαζί σεένα βιοσυμβατό διαλύτη αναμείξιμο με το νερό.Το διάλυμα γίνεται γαλάκτωμαμε εξωτερική φάση ή ελαϊκήήυδατικήκαι τον κατάλληλο σταθεροποιητή γαλακτώματος για να δημιουργηθούν W / OήO / Wγαλακτώματα Πλεονεκτήματααπό εμφυτεύματα (implants) καιτην κλασσική μέθοδο εξάτμισης του διαλύτηγια να δημιουργηθούν μικροσωματίδια: (α) ευκολία παρασκευής, και (β) αποφυγήχειρουργικής επέμβασης γιααπομάκρυνσηκατάλοιπων Κολλοειδείς διασπορές: μεγέθησωματιδίων στο διάστημα1 nm – 1 mm –χρησιμοποιούνται για (α) βελτίωση του ρυθμού διαλυτοποίησης και βιοδιαθεσιμότητας φαρμάκων με πολύ μικρή διαλυτότητα στο νερό, και (β) εξειδικευμένη τοποθέτηση(site-specific) καιπαρατεταμένηχορήγηση φαρμάκου(sustained drug delivery) Υδατικές κολλοειδείς διασπορές πολυμερών αποτελούνται από σφαιρικά πολυμερικά σωματίδιαμε μέση διάμετρο 200 – 300 nm, και, ανάλογα με την μέθοδο παρασκευής, ταξινομούνται σε (α)πλέγματα (lattices), που παρασκευάζονται με ελεγχόμενο πολύ-μερισμότωνγαλακτωματοποιημένων σταγόνων μονομερούςστο υδατικό μέσο, και (β) ψευτοπλέγματα (pseudolattices),που παρασκευάζονται με γαλακτοματοποίησητωνμορίων του πολυμερούς στο διάλυμα 3-27-07 ΔΧ DH 22

23. Διασπορές • Φαρμακευτικές Εφαρμογές • Υγρές διασπορές (αιωρήματα ήγαλακτώματα) έχουν πλεονεκτήματα [ευελιξία στη • δόση (flexible dosage),εύκολη κατάποση (swallowing)]γιασυμμόρφωση του • ασθενούς (patient compliance)σε περίπτωση ειδικών ομάδων του πληθυσμού • (βρέφη, παιδιά, ηλικιωμένα άτομα), σεσύγκρισημετύπους στερεάς δόσης (solid • dosage forms) • Μικράσωματίδια σε διασπορές έχουν σαν αποτέλεσμα μεγαλύτερη ειδική επιφάνεια, • υψηλότερους ρυθμούς διαλυτοποίησης και πιθανόν εξαιρετική βιοδιαθεσιμότητα • σε σύγκριση με τύπους στερεάς δόσης (solid dosage formulation)με μεγαλύτερα • σωματίδια • Αιωρήματαεπιλέγονται αν: (α) το φάρμακο είναιμη διαλυτόστονερό στην • απαιτούμενη δόσηκαι / ή (β) προσπάθειες να διαλυτοποιηθεί το φάρμακο με • χρήση συνδιαλυτών (cosolvents), επιφανειακά ενεργών ουσιών(surfactants),και • άλλωνδιαλυτοποιητών (solubilizing agents)θαδιακινδύνευαντηνσταθερότηταή την • ασφάλειατου προϊόντος, σε περίπτωση στοματικής χορήγησης (oral administration), • καθώς και τις οργανοληπτικές (organoleptic)ιδιότητες. Δυσάρεστηγεύσητων • μορίων του φαρμάκου σε διάλυμα μπορεί να βελτιωθεί με επιλογήαδιάσλυτου τύπου • του φαρμάκου ΔΧ DH 23

24. Διασπορές • Φαρμακευτικές Εφαρμογές • Κολλοειδήσυστήματα χρησιμοποιούνται (α) διαγνωστικάκαιθεραπευτικά μέσα (π.χ., κολλοειδής Au, 99mT, και θείο) στην πυρηνική ιατρική, (β) έκδοχα (adjuvants)που ενισχύουν την επίδραση διαφόρων παραγόντων (π.χ., τοξίνες σε κολλοειδή μεταφορέα), (γ) αντικαρκινικά φάρμακα (π.χ., κολλοειδής χαλκός), (δ) έκδοχα (excipients)συστατικά του φαρμάκου, (ε) οχήματα (vehicles) καιμεταφορείς (carriers), και (ζ) μικροβιοκτόνα (germicides) (π.χ., κολλοειδής χλωριούχος άργυρος, ιωδιούχος άργυρος , άργυρος με πρωτεϊνηδεν προκαλούν ερεθισμό όπως ιοντικά άλατα του αργύρου). Ωρισμένα φάρμακα παρουσιάζουνβελτιωμενες θεραπευτικές ιδιότητες όταν παρασκευάζονται σε κολλοειδή κατάσταση ΔΧ ΔΧ 24

25. Διασπορές • Φαρμακευτικές εφαρμογές • Φάρμακα σε κολλοειδή μορφή χορηγούνται τοπικά, στοματικά (orally), με ένεση • (parentererally)ή με εισπνοή(inhalation). Παρασκευάζονται σε κολλοειδή μορφή για • (α) στοχευμένη χορήγηση (targeted delivery), (β) ελεγχόμενη αποδέσμευση (controlled • release),και / ή (γ)προστασία του φαρμάκου • Τα φυτικά μεγαλομόρια στη φύση είναι συνήθως σε κολλοειδή κατάστασηκαι • χρησιμοποιούνται για ιατρικούς λόγους, π.χ., υδροξυαιθυλικό άμυλο χρησιμοποείται • ευρύτατα σαν αραιωτικό(extender)του πλάσματος • Υδατικάγαλακτώματα πολυμερών (latexes)και ψευδογαλακτώματα (pseudolatexes) • που δημιουργούνται με κυτταρινικά (cellulosic)καιακρυλικά πολυμερή έχουν αντι- • καταστήσειοργανικούς διαλύτεςσεφαρμακευτικέςεπικαλύψειςκαι συσκευές • ελεγχόμενης αποδέσμευσης (controlled release devices) • Γαλακτώματαείναιδημοφιλείςτύποι στοματικώνκαιτοπικώντύπων δόσης (dosage). • Καθαρτικά (laxatives) με βάση το ορυκτέλαιο (mineral oil), βιταμίνες διαλυτές σε • έλαιο, θρεπτικά σκευάσματα (nutritive preparations)υψηλής περιεκτικότητας σε • λιπαρά (high-fat)για εντερική σίτιση, και ωρισμένα φάρμακα όπως το βαλπροϊκό οξύ • παρασκευάζονται σε μορφή O / W. Γαλακτώματα W / Oχρησιμοποιούνται σε • θεραπευτική αγωγή ξηροδερμίας (dry skin) και εφαρμογές μαλακτικών(emollient) • Άλλες εφαρμογές: ραδιοαδιαφανή (radiopaque)γαλακτώματα, γαλακτώματα για • χορήγηση άλλη από στοματική ή από το παχύ έντερο (parenteral), δηλαδή, με ένεση • (injection),έγχυση (infusion) ή εμφύτευση (implantation), θεραπεία αντικατάστασης • αίματος 3-27-07 ΔΧ DH 25

26. Διασπορές • Φαρμακευτικές εφαρμογές • Στερεές διασπορές, στις οποίες και οι δύο φάσειςείναι σε στερεά μορφή, • χρησιμοποιούνταιγια φάρμακα αδιάλυτα στο νερό. Το φάρμακο σε μορφή • πολύ μικρών σωματιδίων ήμορίων διασπείρεταισεένα αδρανήμεταφορέα • διαλυτό στο νερό • Αλοιφές (οintments)καικρέμεςείναι διασπορές υγρών σε στερεάπου χρησιμοποιούνται τοπικά • Στερεάήυγρά αερολύματα(aerosols),S / GήL / G,είναι τύποι δόσης για χορήγησησε επιφάνειες ή κοιλότητες του σώματος, π.χ., ρινικές οδοί (nasal passages), αναπνευστική οδός (respiratory tract ) • ΑφροίείναιG / L διασπορέςπου περιέχουν φάρμακα, π.χ., αντιβιοτικάή στεροειδή (steroids), συχνά χρησιμποιούμενες τοπικά. Αφροίπου περιέχουνσπερματοκτόνα (spermicides)χρησιμοποιούνται τοπικά στον κόλπο της γυναίκας 3-27-07 ΔΧ DH 26

27. Βασικές ιδιότητες των διασπορών • Ιδιότητες σωματιδίωνII.Διεπιφανιακές ιδιότητες • Μέγεθοςκαι κατανομή μεγέθουςΕπιφανειακή ελεύθερη ενέργεια • ΣχήμαΚατανομή ηλεκτρικού φορτίου • Ηλεκτρικό φορτίοΔιαβρεξιμότητα (wettability) • Αλληλοεπιδράσεις σωματιδίωνΠροσρόφηση (Adsorption) • III.Ρεολογικές ιδιότητες • Διατμητική τάση σαν συνάρτηση ρυθμού διάτμησης (shear rate) ΔΧ DH 27

28. Διασπορές • Ιδιότητες σωματιδίων • Μέγεθος και κατανομή μεγέθους μετρώνται με διάφορες τεχνικές: • Οπτική Μικροσκοπία • Για μεγέθη 0.2 – 100 mm • Για σωματίδια ακανόνιστου σχήματος διάφορες μέθοδοι: • α. Διάμετρος Martin, μήκοςγραμμής που διχοτομεί (bisects)την εικόνα του σωματιδίου • β. Διάμετρος Feret, απόστασημεταξύ δύο εφαπτομένων σε αντίθετες πλευρές του • σωματιδίου, παράλληλες σε μια σταθερή διεύθυνση • γ. Διάμετρος προβαλλόμενης επιφάνειας, διάμετρος του κύκλου με επιφάνεια ίσημε την • επιφάνεια προβολής του σωματιδίου • δ. Μέσηδιάμετρος με βάση αριθμό σωματιδίων με την ίδια διάμετρο • Ηλεκτρονική Μικροσκοπία Σάρωσης (Scanning Electron Microscopy) • Για μεγέθη > 5 Å • 3. Ηλεκτρονική Μικροσκοπία (Transmission Electron Microscopy) ΔΧ DH 28

29. Διασπορές Ιδιότητες σωματιδίων 4. Ανάλυση με κόσκινα (sieves) Κόσκινα στοιβαγμένα το ένα πάνω στο άλλο με μέγεθος οπών που μειώνεται από πάνω προς τα κάτω της στοίβας και δοχεία συλλογής κάτω από κάθε κόσκινο. Η στοίβα των κοσκίνων υπόκειται σε δόνηση μηχανικά για ωρισμένο χρόνο τα σωματίδια που συλλέγονται σε κάθε δοχείο ζυγίζονται και προσδιορίζεται η μέση-κατά-βάρος διάμετρος Οι μέσες κατά βάρος και κατά αριθμό διάμετροι συνδέονται με τη σχέση των Hatch- Choate ΔΧ DH 29

30. Διασπορές Ιδιότητες σωματιδίων 5. Καθίζηση (Sedimentation) Η διάμετρος προσδιορίζεται από την εξίσωση του Stokes γιακαθίζηση σωματιδίων (particle settling)κα΄τω από την επίδραση της βαρύτηταςσε έναρευστόστο οποίο είναι αρχικά διεσπαρμένα τα σωματίδια Αν η διάμετρος του σωματιδίου είναι αρκετά μικρή, μιαBrownian δύναμηπου δημιουργείται από το βομβαρδισμό μορίων υπερισχύει της βαρύτητας και το σωματίδιο θα ακολουθήσει τυχαία διαδρομή με μέσο του τετραγώνου της μετατόπισης (displacement) από το σημείο εκκίνησης του σωματιδίου από τη σχέση Brownian διάμετρος, DB: για διάμετρο σωματιδίου < DB , η Brownian κίνησηθα εμποδίζει το σωματίδιο να κατακαθήσει 3-27-07 ΔΧ DH 30

31. Διασπορές Ιδιότητες σωματιδίων 7. Μετρητής (counter)Coulter Προσδιορίζειτον αριθμό των σωματιδίων σε γνωστό όγκο ηλεκτρολυτικού διαλύματος και την κατά-όγκο μέση διάμετρο, Dv 8. Σκέδαση φωτός (Light scattering) Quasi-Elastic Light Scattering ή Photon Correlation Spectroscopy προσδιορίζει την κατά- νομή μεγέθους σωματιδίων (polydispersity). Η μέση διάμετρος που προσδιορίζεται από QELSμε ακτινοβολία laserχρησιμοποιείται για τον προσδιορισμό του συντελεστή διάχυσης and της διαμέτρου του Stokes 9. Υδροδυναμική χρωματογραφία Ιδιαίτερα για κολλοειδή. Η διασπορά ρέει μέσα σε μιαστήλη (column)γεμισμένημε μη πορώδη σφαιρίδια(beads)μεακτίναπερίπου10 mm. Σωματίδιαδιαφορετικού μεγέθουςταξιδεύουν στην γεμισμένη στήλη με διαφορετικές ταχύτητες και έτσι συλλέγονταισεομάδες με το ίδιο μέγεθος 3-27-07 ΔΧ DH 31

32. Διασπορές • Αλληλεπιδράσεις σωματιδίων • Διασωματιδιακές δυνάμεις εξαρτώνται από τη φύση, το μέγεθος, και τονπροσανατολισμό • των διαφόρων σωματιδίων και την απόσταση διαχωρισμού (separation distance) • σωματιδίων • Σωματιδιακές δυνάμεις διαφόρων τύπων: • Δίπολο-δίπολο (Dipole-dipole) ήδυνάμεις προσανατολισμού Keesom • Δυνάμεις επαγωγής (induction forces)σε δίπολο από επαγωγή διπόλου (Dipole-induced dipole)ή δυνάμεις Debye • Δυνάμεις μεταξύ δύο διπόλων από επαγωγή (Induced dipole-induced dipole)ήδυνάμεις διασποράς (dispersion forces) London • Ηλεκτροστατικέςδυνάμεις μεταξύ φορτισμένων σωματιδίων • Ηλεκτροστατικέςδυνάμεις μεταξύ φορτισμένων σωματιδίων καιδιπόλων, π.χ., ιόν-δίπολο, ιόν-δίπολο από επαγωγή • Οι ηλεκτροστατικές δυνάμειςμεταξύ φορτισμένων σωματιδίων, (4), είναιισχυρέςκαι σχετικά μεγάλης εμβέλειας (long range) • Οι δυνάμεις van der Waals forces , (1)-(3) και (5) είναι ασθενείςκαι μικρής εμβέλειας (short range) (f ~ r–6 ).Όταν συνδυάζονται με αλληλεπιδράσεις του δεσμού υδρογόνου (hydrogen bond), είναι σημαντικέςγιαδιασπορές • ΟιDerjaguin, Landau, Verwey, and Overbeekανέπτυξαν την DLVO θεωρίαπου δίνειπολύτιμες πληροφορίες σεδιασωματιδιακές αλληλεπιδράσεις, εκτός των άλλων, για φαρμακευτικά κολλοειδή , αιωρήματακαιO / W γαλακτώματα 3-27-07 ΔΧ DH 32

33. DISPERSIONS Particle Interactions DLVO Theory Οιηλεκτροστατικές απωθητικές δυνάμεις εμποδίζουν σωματίδια με επιφανειακό φορτίο του ιδίου προσήμου ναπλησιάζουνκαι έτσι σταθεροποιούν τη διασπορά ενάντια στις δυνάμεις έλξης και σύντηξης . Όσο η μέγιστη τιμή του ολικού δυναμικού, Vmax , είναι μεγα- λύτερη από την κινητική ενέργεια, τασωματίδια που πλησιάζουν δεν έρχονται κοντά το ένα στο άλλο για να γίνουνοι δυνάμεις έλξης (van der Waals) σημαντικές 3-27-07 ΔΧ DH 33

34. Διασπορές Διεπιφανειακές ιδιότητες (Interfacial properties) Διαβρεξιμότητα (Wettability) Σταγόνανερούσεεπίπεδη, λείαστερεήεπιφάνεια Ισοζύγιο δυνάμεων: γSA =γSW + γWA cosθ(1) γSA , γWA , γSW διεπιφανειακή τάση μεταξύ στερεούκαιαέρα, νερούκαι air, καιστερεούκαινερού, αντίστοιχα θ = 0 o⇒διαβροχή(δυνάμειςμεταξύμορίων νερούκαι στερεού >δυνάμειςμεταξύ μορίων νερού) θ = 180 o⇒ μη διαβροχή 0 < θ < 180o ⇒μερική διαβροχή Συνοχή (cohesion): δυνάμεις μεταξύμορίωντης ίδιας χημικής ένωσης (compound) – Συγκόλληση (adhesion): δυνάμεις μεταξύ μορίων διαφορετικών χημικών ενώσεων Έργο συγκόλλησης:WaSW = - ΔGad /A = γSA + γWA - γSW =γWA(1 + cosθ)(2) Έργο εξάπλωσης (spreading): WsSW = - ΔGsp /A = γSA –(γWA+ γSW ) = γWA(cosθ - 1)(3) Ότανστερεόεμβαπτίζεται τελείως στονερό και τονερόδιεισδύειστους πόρους του στερεού, τοέργο διαβροχής στην εμβάπτιση είναι: WiSW = - DGim /A = γSA – γSW = γWA cosθ(4) gWA q gSA gSW ΔΧ DH 34

35. Διασπορές Διεπιφανειακές ιδιότητες (Interfacial properties) Υδροφιλικάσωματίδιαδιαβρέχονταιαμέσως από το νερόή άλλα πολικά υγρά (μικρή γωνία επαφής). Όταν διασκορπίζονται χωρίς να διαλυθούν , αυξάνουντοιξώδεςτου μέσου διασποράς (dispersion medium) Υδροφοβικάσωματίδιααπωθούν νερόαλλά διαβρέχονταιαπόμη πολικά υγρά. Συνήθως δεν αλλάζουν τοιξώδεςτωνυδατικών μέσων Για ναβελτιωθούντα χαρακτηριστικά διαβρεξιμότητας υδροφοβικών σωματιδίων, χρησιμοποιούνται ανιοντικέςή μη ανιοντικέςεπιφανειακά ενεργές ουσίες (surfactants). Οιεπιφανειακά ενεργές ουσίες μειώνειτην διεπιφανειακή τάσηστερεού-υγρού Ομηχανισμός της δράσης of επιφανειακά ενεργής ουσίας εμπεριέχεικατά προτίμηση προσρόφησητου υδρόφοβου τμήματος της επιφανειακά ενεργής ουσίας στην υδρόφοβη επιφάνεια του σωματιδίου, με το πολικό τμήμα της επιφανειακά ενεργής ουσίας να διευθύνεται στο υδατικό μέσο Προσρόφηση(Adsorption): η τάση των ιόντων, ατόμων, μορίων, κλπ., να εγκαθίστανται σεσυγκεκριμένη επιφάνεια ή διεπιφάνειαμεσυγκέντρωση διαφορετική από τη συγκέντρωση στο κύριο τμήμα του περιβάλλοντος υγρού. Η προσρόφησηονομάζεται θετική, αν ησυγκέντρωσητηςπροσροφώμενης ουσίαςείναιυψηλότερη από την Συγκέντρωση τηςστο κύριο σώμα (bulk)του υγρού,καιαρνητική, όταν συμβαίνει το αντίθετο. Με ΄βάση τη φύση της αλληλεπίδρασης, η προσρόφηση ονομάζεται (1) φυσική (physicosorption), όταν οιδυνάμειςκαι οι διεργασίεςείναιαντιστρεπτές, μη εξειδικευμένες, και έχουν σχετικά χαμηλή ενέργεια, και (2) χημική (chemisorption),ανοι δυνάμειςκαιδιεργασίεςείναι εξειδικευμένες, αναντίστρεπτες, και έχουν υψηλή ενέργεια Adsorption of surface-active agents tends to accumulate at the air/liquid, liquid/liquid and solid/liquid interfaces 3-27-07 ΔΧ DH 35

36. Διεπιφανειακές ιδιότητες (Interfacial properties) Προσρόφηση(adsorption) στη διεπιφάνειατης επιφανειακά ενεργής ουσίας (surfactant) αυξάνειόσοηθερμοδυναμική ενεργότητα (activity) στο διάλυματης επιφανειακά ενεργής ουσίας αυξάνεται μέχρι που μια μονοστιβάδα (monolayer)σχηματίζεταιήόλεςοι ενεργές θέσεις (sites)είναικορεσμένες (saturated) μεμόρια της επιφανειακά ενεργής ουσίας. Σωρός πολλαπλών στιβάδων (multilayer) με μόριατης προροφημένης επιφανειακά ενεργής ουσίαςμπορεί επίσης να δημιουργηθεί Η προσρόφηση της επιφανειακά ενεργής ουσίαςελαττώνειτηνδιεπιφανειακή τάσηκαι τηνεπιφανειαακή ελεύθερη ενέργεια, επομένως την τάσηγιασυσσωμάτωση (aggregation) ήσυγχώνευση (coalescence).΄Ενα πρόσθετο αποτέλεσμα που προάγει τηνσταθερότητα τωνδιασπορώνείναι η παρουσία επιφανειακού(ηλεκτρικού)φορτίου, που προκαλεί ηλεκτροστατικήαπώθησημεταξύ επιφανειών (electrostatic stabilization). Προσρόφηση ιοντικών επιφανειακά ενεργών ουσιώναυξάνειτηνπυκνότητα του επιφανειακού φορτίου, και έτσιβελτιώνει την σταθερότητα της διασποράς (dispersion) Adsorptionof polymeric species at the interface also promotes stability of dispersions Most nonelectrolyte polymers promote steric stabilization, generally the result of entropic stabilizationor osmotic repulsion Entropic stabilization arises when two opposing adsorbed polymer layers of adjacent particles overlap, resulting in compression and interpenetration of their chain segments, and this, in turn, leads to a negative entropy. The reverse process of disentanglement of the two adsorbed layers occurs and is energetically more favorable. This occurs when the polymer concentration in the adsorbed layer is low Osmotic repulsion occurs when the polymer concentration in the adsorbed layer is high. Increase in polymer concentrationcauses an increase in osmotic pressure, which results in influx of water that pushes the particles apart 3-27-07 ΔΧ DH 36

37. DISPERSIONS Interfacial Properties Critical Micelle Concentration is defined as the concentration of surfactants above which micelles form and all additional surfactants added to the system go to micelles Before reaching the CMC, the surface tension changes strongly with the concentration of the surfactant. After reaching the CMC, the surface tension remains relatively constant or changes with a lower slope The value of the CMC for a given dispersant in a given medium depends on temperature, pressure, and (sometimes strongly) on the presence and concentration of other surface active substances and electrolytes Micelles only form abovecritical micelle temperature For example, the value of CMC for sodium dodecyl sulfate in water (no other additives or salts) at 25 °C, atmospheric pressure, is 8x10-3 mol/L The study of the aggregation of lipids (amphifiles) is known as lipid polymorphism Figure on the side: from top to bottom, increasing concentration of surfactant in water slowly forming a layer on the surface and eventually forming micelles at or above the CMC. Notice that the existence of micelles does not preclude the existence of individual surfactant molecules in solution 22/11/2012 ΔΧ ΔΧ 37

38. Upon introduction of surfactants (or any surface active materials) • into the system, they will initially partition into the interface, reducing • the system free energy by: • lowering the energy of the interface (calculated as area times • surface tension), and • (b) removing the hydrophobic parts of the surfactant from contact with water • One well-known definition is that CMC is the total concentration of surfactants under the conditions that • C = CMC ⇒ (d3F/dCt3) = 0 • F = a[micelle] + b[monomer]: function of surfactant solution • Ct: total concentration • a, b: proportional constants • CMC generally depends on the method of measuring the samples, since a and b depend on the properties of the solution such as conductance and photochemical characteristics • When the degree of aggregation is monodisperse, then the CMC is not related to the method of measurement. On the other hand, when the degree of aggregation is polydisperse, then CMC is related to both the method of measurement and the dispersion • The CMC is the concentration of surfactants in the bulk at which micelles start forming. CMC is independent of interface and is therefore a characteristic of the surfactant molecule • In most situations, the amount of surfactant at the interface is negligible compared to that in the bulk and CMC can be approximated by the total concentration 22/11/2012 ΔΧ ΔΧ 38

39. DISPERSIONS Interfacial Properties There are important situations where interfacial areas are large and the amount of surfactant at the interface cannot be neglected. For example if we take a solution of a surfactant above CMC and start introducing air bubbles at the bottom of the solution, these bubbles, as they rise to the surface, pull out the surfactants from the bulk to the top of the solution creating a foam column thus bringing down the concentration in bulk to below CMC. This is one of the easiest methods to remove surfactants from effluents (foam flotation). Thus in foams with sufficient interfacial area there will not be any micelles. Similar reasoning holds for emulsions The other situation arises in detergency. One initially starts off with concentrations greater than CMC in water and on adding fabric with large interfacial area and waiting for equilibrium, the surfactant concentration goes below CMC and no micelles are left. Therefore the solubilization plays a minor role in detergency. Removal of oily soil occurs by modification of the contact angles and release of oil in the form of emulsion ΔΧ ΔΧ 39

40. Critical Micelle Concentration CMC for ink CMC for Dicaproyl Phos- phatidylserine CMC for a lipid (Single Chain Amphiphile) CMC for poly(ethylene glycol)-phosphatidyl ethanolamine (PEG-PE) conjugates ΔΧ ΔΧ 40

41. DISPERSIONS Electrical Properties Most insoluble materials, either solid or liquid, develop a surface charge when dispersed in an aqueous medium. Surface charges may arise from several mechanisms, i.e., (1) ionization of functional groups, e.g., carboxylic or amine groups, present at the particle surface, (2) adsorption or desorption of protons at the interface (there is a point of zero charge, PZC, which represents the pH at which the net surface charge is zero), e.g., colloidal systems of polymers and metal oxides, (3) preferentialadsorption of specific ions from solution, e.g., charges on oil globules in O / W emulsion if ionic surfactantsare present, and (4) ion deficiencies in the crystal lattice at the particle interior, e.g., negative charges in mineral clays because of an isomorphic substitution, Al3+ occupies a site previously occupied by Si4+ The surface charge depends on: (1) extent of ionization of functional groups present at the surface, (2) pH of the dispersion medium, (3) interaction of surface charge with dissolved ions The charge at the interface is distributed in a double layer, a first layer being tightly bound to the interface, and a second layer more diffused. The zeta potential, z , is defined as the potential at the interface separatinglayers that move with the particle from layers that do not movewith the particle 3-27-07 ΔΧ DH 41

42. DISPERSIONS Rheological Properties Dispersions behave as Newtonian or non-Newtonian fluids depending on volumetric fraction of dispersed phase and applied shear rate For an incompressible, viscous fluid ΔΧ DH 42

43. DISPERSIONS Rheological Properties For a Newtonian fluid, the viscosity, η , does not change with shear rate, For a non-Newtonian fluid, the viscosity changes with shear rate, Ex. Carreau model ΔΧ DH 43

44. DISPERSIONS Rheological Properties dispersion viscosity = function ( viscosities of dispersed and external phase, volumetric fraction of dispersed phase, particle size distribution, and applied shear rate ) At low shear rate, depending on particle size distribution, and up to certain volumetric fraction of the dispersed phase, dispersions behave as Newtonian fluids For dilutemonosize suspensions of solid sphericalparticles at zero shear, Einstein (1905) derived η = ηo(1+2.5φ) where η,ηo are the viscosities of the suspension and the suspending fluid (external or continuous phase), respectively, and f is the volumetric fraction of the solidparticles (dispersed phase) For concentratedmonosize suspensions of solidsphericalparticles at zero shear, the viscosity of a dispersion is (Mooney, 1951) Hatziavramidis (1986), using a mean field / coherent potential approximation, derived viscosities for general-type monosize dispersions of spherical particles (suspensions, emulsions, gas bubbles in a liquid) in the form η = η (ηi /ηo , φ ) 3-27-07 ΔΧ DH 44

45. ηι / ηo = 0 ηι / ηo = ∞ ηι / ηo = 0.1 ηι / ηo = 1 ηι / ηo = 10 ηι / ηo =100 For any type of monosize dispersions of spherical particles, there is a percolation threshold, φc, at which the dispersion viscosity diverges,  ∞ For suspensions, ηi/ ηo =∞, φc≈ 0.50, the maximum random packing for mono- size rigid spheres For gas bubbles in liquid, ηi/ ηo =∞, φc ≈ 0.74, the maximum regular packing for monosize rigid spheres It is clear then, that at φc the particles are in contact with each other and, as a result the viscosity diverges ΔΧ DH 45

46. DISPERSIONS Instabilities For consistent and accurate dosing, content uniformity and long-term stability of the dispersion are required. Particle aggregation and interfacial instabilities, e.g., flocculation and sedimentation in suspensions or creaming and coalescence in emulsions, present major problems in formulating pharmaceutical dispersions Flocculation is generally understood as a process in which particles are allowed to come together and form loosely bound clusters having an open structure, with the total surface area remaining constant. In the case of (emulsion) coalescence, the total surface area is reduced Although dispersions, because of their tendency to reduce the surface free energy, are thermodynamically unstable, they can remain stable over a prolonged period of time as long as interparticle repulsive forces outweigh interparticle attractive forces Interparticle repulsive forces are acquired through one or both of the following mechanisms (a) electrostatic repulsion, which arises from the presence of ionic charges on the surface of the particles, and (b) steric repulsion, which arises from the presence of uncharged molecules on the surface of the particles ΔΧ DH 46

47. ΔΧ DH 47

48. DISPERSIONS Additives are used in formulation to increase the stability of inherently unstable dispersions. Types of additives: Surfactants (anionic with -ve charge, cationic with +ve charge, amphoteric with both –ve and +ve charges, nonionic with no charge, since they are dissociated) Emulsifying agents (for emulsions only) Protective colloids and viscosity-imparting agents pH-Controlling agents Preservatives Antioxidants ΔΧ DH 48

49. Μικροδομημένα(Microstructured) Προϊόντα • Σταθερότητα Γαλακτωμάτων (EmulsionStability) • Όταν δύο μη αναμίξιμα υγρά, Α και Β, αναμειγνύονται, το ένα θα διασπαρθεί στο άλλο υπό μορφή σταγόνωνμε μέγεθος που έχει ορισμένη κατανομή. Το μέγεθος σταγόνας, a, εξαρτάται από τον τρόπο και το δοχείοανάδευσης, το ογκομετρικό κλάσμα, φA, το ρυθμό διάτμησηςή επιμήκυνσης, ανάλογα με τον τύπο της ροής, διατμητική (shear) ή επιμηκυντική(elongational), γή ε, • και το λόγο ίξώδους, μΑ / μΒ • Σε αρκετές περιπτώσεις, για ορισμένες τιμές του • ογκομετρικού κλάσματος συμβαίνει αναστροφή του • γαλακτώματος (emulsion inversion), δηλαδή το αρχικό • λάδι-στο-νερό (oil-in-water) γαλάκτωμα μετατρέπεται • σε νερό-στο-λάδι (water-in-oil) γαλάκτωμα • H σταθερότητα(stability) του γαλακτώματος μπορεί • να αυξηθεί δραματικά με γαλακτοποιητές (emulsifiers), • που είναι επιφανειακά ενεργές ουσίες (surfactants), • όπως σάπωνες, απορρυπαντικά ή πρωτεϊνες 22/11/2012 ΔΧ ΔΧ 49

50. Μικροδομημένα(Microstructured) Προϊόντα • Σταθερότητα Γαλακτωμάτων (EmulsionStability) • Όταν δύο μη αναμίξιμα υγρά αναμιγνύονται, η ελεύθερη ενέργεια του Gibbs, ΔG, αυξάνεται λόγω της δημιουργίας διεπιφάνειας • ΔG = σ ΔΑ = σ(αριθμός σταγόνων)(επιφάνεια σταγόνας) • Ας υποθέσουμε ότι αναμιγνύουμε 10 cm3ελαιολάδου με νερό για να κάνουμε γαλάκτωμα με σταγόνες ελαίου 2 μm. Η διεπιφανειακή τάση είναι 23x10-3 kg/s2 • και ΔG = 0.69 Jαρχικά • Γαλακτοποιητές μειώνουν τη διεπιφανειακή τάση των δύο υγρών σε 2x10-3 kg/s2 και ΔG = 0.06 Jτελικά • Σταθερά γαλακτώματα δημιουργούνται όταν • Ο γαλακτοποιητής συγκεντρώνεται στην συνεχή φάση, και • Η παράμετρος πλήρωσης (packing), Π, παίρνει τιμές Π < 1/3 ή Π > 1 • Π < 1/3 σχηματίζονται μικρές σταγόνες ελαίου στο νερό • Π > 1 σχηματίζονται σταγόνες νερού στο έλαιο • Π ~ 1 σχηματίζονται υμένια (lamellae) 22/11/2012 ΔΧ ΔΧ 50