ANALGETIKA

1. ANALGETIKA Vladimír Geršl Dle: - D. Lincová, H. Farghali et al.: Základní a aplikovaná farmakologie, Galén, 2002, 1. vyd. - H.P.Rang, M.M.Dale, J.M.Ritter, P.K.Moore: Pharmacology, 5th ed. - R.A.Howland, M.J.Mycek: Lippincott’s Illustrated Reviews: Pharmacology, 3rd ed.

2. ANALGETIKA /1/MORFIN - LIKE LÉČIVA (OPIOIDY, NARKOTICKÁ ANALGETIKA) /2/ ANALGETIKA -ANTIPYRETIKA A ANTIINFLAMATORNÍ LÁTKY MECHANISMUS BOLESTI A NOCICEPCE: Nocicepce: mechanismus, jak jsou bolestivé periferní podněty převáděny do CNS. Polymodální nociceptory (PMN): periferní struktury vnímání odpovídající na bolestivé podněty, převážně nemyelinizovaná C-vlákna, jejichž zakončení odpovídá na tepelné, mechanické a chemické podněty.

3. Chemické mediátory: -působící bolest - bradykinin, 5-HT, kapsaicin (z pepře) - neurotransmitery uvolňované lokálně při zánětu - 5-HT, histamin, acetylcholin - prostaglandiny - sensitizace PMN Transmitery PMN neuronů: rychlé (glutamát, ATP) a peptidy (substance P, Calcitonin-gene-related-peptide, tzv. CGRP) modulační transmitery: met- enkefalin, endorfin, 5-HT, noradrenalin Nociceptivní vlákna končí v zadních rozích míchy (1. neuron), tvoří synaptické spojení s transmisními neurony, které jdou do thalamu(2. neuron) a potom do kůry (3. neuron).

4. OPIOIDY • Opioidy – přírodní či syntetické látky, které vyvolávají „morphine-like“ efekty. V opiu (mák - Papaver somniverum - mj. morfin a kodein). Opioidy účinkují přes specifické receptory v CNS a na periferii »»» účinky napodobují působení endogenních peptidových neurotransmiterů (např. endorfinů). Analgetický účinek, toxikománie. • RECEPTORY • zejména v CNS a GIT. • Tři rodiny receptorů μ, ,  - každá rozdílnou specifitou pro různé látky. • μ - analgetický účinek, euforie, sedace, deprese, závislost •  - periferní účinky, interakce s enkefaliny •  - analgesie na spinální úrovni • Také receptory pro enkefalinové peptidy.

5. Jedná se o specifické proteinové receptory na membránách buněk (zejména v CNS a GIT). Všechny spojeny s inhibičními G proteiny, inhibují adenylyl cyklázu. Také mohou být spojeny s iontovými kanály – zvýšení K efluxu (hyperpolarizace) či redukce influxu Ca (ovlivnění dráždění nervu a uvolňování transmiterů).

6. OPIOID ANALGESICS AND ANTAGONISTS STRONG AGONISTS Alfentanil Fentanyl Heroin Meperidine Methadone Morphine Remifentanil Sufentanil MODERATE/LOW AGONISTS Codeine Oxycodone Propoxyphene MIXED AGONIST-ANTAGONISTS AND PARTIAL AGONISTS Buprenorphine Butorphanol Nalbuphine Pentazocine ANTAGONISTS Naloxone Naltrexone (according to Lippincott´s Pharmacology, 2006 OTHER ANALGESICS Tramadol

7. - Morfinové analogy: strukturně blízké morfinu a často z něho syntetizovány: jak agonisté (např. morfin, diamorfin /heroin/ a kodein), parciální agonisté (nalorfin, levallorfan) či antagonisté (naloxon) - Syntetické deriváty, strukturou nepříbuzné morfinu: ― fenylpiperidiny, např. petidin a fentanyl ― methadonová řada, např. metadon a dextropropoxyfen ― benzomorfanová řada, např. pentazocin a cyklazocin ― semisyntetické deriváty thebainu, např. etorfin a buprenorfin. Poznámka: Loperamid, - opiát, neproniká do CNS, takže nemá analgetické účinky - antidiarhoikum.

8. Distribuce receptorů: Nejvyšší densita v 5 oblastech mozku, které integrují vnímání bolesti: 1. Kmen: mediují respiraci, kašel, nausea a zvracení, TK, velikost pupily, sekrece žaludku. 2. Mediální thalamus: mediují hlubokou, těžce lokalizovatelnou a emočně ovlivněnou bolest. 3. Spinální mícha: substantia gelatinosa – přijímání a integrace přicházejících sensorických informací. 4. Hypothalamus: Receptory ovlivňující neuroendokrinní sekreci. 5. Limbický systém: Nejvyšší koncentrace opiátových receptorů v amygdala – asi nemají anlgetický účinek, ale ovlivňují emoční chování. 6. Periférie: vazba na periferní sensorická nervová vlákna a zakončení (inhibice Ca-dependentního uvolňování prozánětlivých látek ze zakončení - Substance P) – ? protizánětlivých účinků opioidů? 7. Imunitní buňky: role nevyjasněná

9. Mechanism of action of m-opioid receptor agonists in the spinal cord. Activation of the opioid receptor decreases Ca2+ influx in response to incoming action potential. This decreases release of excitatory neurotransmitters, such as glutamate. PRESYNAPTIC NEURON Opioid receptor Synaptic vesicle Ca2+ Ca2+ Glutamate K+ K+ Excitatory response Opioid receptor Activation of the opioid receptor increases K+ efflux and decreases the response of the post-synaptic neuron to excitatory neuro- transmitters. (according to Lippincott´s Pharmacology, 2006 POSTSYNAPTIC NEURON

10. 1) Analoga morfinu: - agonisté (morfin, heroin, kodein) - parciální agonisté (levallorfan, nalorfine) - antagonisté (naloxon, naltrexon) 2) Syntetické deriváty (struktura nepodobná morfinu): pethidin, fentanyl, metadon, dextropropoxyfen, pentazocin, cyklazocin, etorfin, buprenorfin Dělení (ve vztahu k aktivitě) 1. Silní agonisté (např. morfin, meperidin=pethidin, metadon, fentanyl, sufentanil, alfentanil, remifentanil) 2. Středně silní a mírní agonisté (např. propoxyfen, kodein, oxykodon) 3. Smíšení agonisté-antagonisté (např. pentazocin, buprenorfin, nalbufin, butorfanol) 4. Další analgetika ( tramadol) 5. Antagonisté (naloxon, naltrexon)

11. SILNÍ AGONISTÉMORFINHlavní látka – v surovém opiu - prototyp agonisty. Agonisté mají obecně podobné účinky a afinitu k receptorům (vysoká k  receptorům, rozdílná k  a  receptorům). Mechanismus účinku:Hlavní účinky interakcí s receptory v CNS a GIT. Působí hyperpolarizaci nervových buněk, inhibici podráždění nervů a presynaptickou inhibici uvolňování transmiterů.Morfin účinkuje na  receptory v lamina I a II substantia gelatinosa spinální míchy a snižuje uvolňování substance P, která moduluje percepci bolesti ve spinální, inhibuje také uvolňování řady excitačních transmiterů ze zakončení nervů vedoucích nociceptivní stimuly.

12. Účinky: /1/ CNS: a. analgesie: úleva od bolesti jak zvýšením prahu bolestivosti na spinální úrovni, tak – významněji – vnímání bolesti v mozku. Pacient je si vědom přítomnosti bolesti, ale bez nepříjemného vnímání. b. Euforie: pocit blaženého stavu (možná stimulací ventrál. tegmentu). c. Respirační deprese: snížení citlivosti respiračního centra na CO2. při běžných dávkách – útlum centra při vyšších – nejčastější příčina smrti při předávkování. d. Deprese reflexu kašle: antitusický účinek (morfin a kodein) nekoreluje těsně s účinkem analgetickým a útlumem dech. centra. e. Miosa: Typické, nevzniká tolerance! Zornice velikosti špendlíkové hlavičky - stimulace  a  receptorů. Dráždění Edinger-Westphal jádra n. oculomotorius »»» zvýšená parasympatická stimulace oka. Dg. význam: (většinou při dalších příčinách komatu a respirační deprese je mydriáza).

13. f. Nausea a zvracení: přímá stimulace chemorecepční zóny pro zvracení v area postrema »»» zvracení – ale bez nepříjemných pocitů. g. Zvýšení polysynaptické míšní aktivity: Disposice ke křečím /Straubův fenomén u myší – dříve biologický test na morfin). /2/ GIT, urogenitální trakt: Obstipační účinek (tolerance nebývá) - snížení motility a zvýšení tonu hladkého svalu! Zvýšení tlaku ve žlučovodech. Zvýšení tonu svěračů (Oddiho, análního, močového), spasmus ureterů »»» nevhodný při kolikovitých bolestech !!!!, retence moči (katetrizace nutná při intoxikaci morfinem) !! /3/ Inhibice pohybu řasinkového epitelu: Význam v bronších (problémy s expektorací atd.) a vejcovodech (sterilita).

14. /4/ Kardiovaskulární systém: Nepříliš výrazné účinky na TK a frekvenci (vysoké dávky - hypotense a bradykardie – účinek centrální na medulla). Respirační deprese a retence CO2 ---- dilatace mozkových cév, zvýšení tlaku cerebrospinální tekutiny (CSF) a nitrolebního tlaku »»» morfin KI při těžkém poškození mozku. /5/ Uvolnění histaminu: Z mastocytů »»» bronchokonstrikce, hypotense, urticaria, svědění, pocení /6/ Hormonální účinky: Inhibice uvolňování gonadotropin-releasing hormonu a kortikotropin- releasing hormonu, snížení koncentrace luteinizačního hormonu, FSH, ACTH a ß-endorfinu. Snížení hladiny testosteronu a glukokortikoidů. Zvýšení prolaktinu a růstového hormonu (snížením dopaminergní inhibice). Zvýšení ADH– retence moči.

15. /7/ Zvýšení aktivity polysynaptických míšních spojů: Zvýšená dispozice ke křečím /Straubův fenomén u myší/. /8/ Imunosupresivní aktivita: Zvýšená vnímavost k infekcím při dlouhodobém abusu.

16. Terapeutické užití: • Analgesie: Nutné znát původ bolesti !! Možnost využití i pro • navození spánku při těžkých bolestech. • Pozn.: Hypnotika nemají většinou analgetický účinek a mohou mít snížený efekt při bolesti. • b. Léčba průjmů: Snížení motility a zvýšení tonu hl. svalu • (vliv na intramuskulární plexus). • c. Antitusický účinek: Ale více užívány kodein či dextromethorfan. • d. Léčba akutního plicního edému při levostranném srdečním selhávání: i.v. morfin odstraňuje dyspneu a pocit tísně – (možná jeho vasodilatačním účinkem ?).

17. Farmakologie morfinu • Aplikace: Z GIT pomalu a obtížně (ale jsou nové lék. formy - SR) • podáván hlavně i.v. a i.m. – naopak kodein je dobře absorbován po p.o. • Významný efekt prvního průchodu játry»»» parenterální aplikace vede • k větší odpovědi. • U chronických bolestí (neoplasma) – nyní hlavně SR tablety či pumpy • umožňující pacientovi kontrolovat bolest pomocí „ self-dministration“. • Nemedicínské užití – inhalace kouře z opia vede k rychlému nástupu • účinku. • b. Distribuce: Rychle do všech tkání (včetně plodu – novorozenci • vykazují addikci a mají abstinenční příznaky !! • Pouze malá část morfinu proniká přes HEB, je málo lipofilní. To • kontrastuje s více lipofilními opioidy (např. fentanyl a heroin), které • rychle pronikají do mozku a vyvolávají intenzivní "rush" či euforii.

18. c. Metabolismus: v játrech na glukuronid, exkrece primárně močí (malé množství konjugátu též ve žluči). Morfin-6-glukuronid - silné analgetikum, konjugát v pozici 3 mnohem méně aktivní. Konjugáty vylučovány močí (malé množství žlučí). !! Doba účinku morfinu je 4-6 hodin!!, delší při epidurálním podání (nízká lipofilie brání redistribuci z epidurálního prostoru). Pozor: vliv věku nemocného - starší jsou citlivější na analgetické účinky (mj. pomalejší metabolismus a další faktory) – užívat nižší dávky. Novorozenci – morfin NE !! (nízká konjugace).

19. NÚL: - těžká respirační deprese, koma - zácpa - zvracení, dysforie - vyplavení histaminu (bronchokonstrikce, hypotense, svědění, pokles minut. objemu) - zvýšení nitroočního tlaku (závažné zejm. při úrazech hlavy; prohloubení mozkové a míšní ischémie). - hypertrofie prostaty - možnost akutní retence moči. - zhoršení respirace u nemocných s emfyzémem či cor pulmonale - u nedostatečnosti nadledvin či myxedému – účinky mohou být zvýšeny. - pozor u nemocných s astmatem či jaterním selhávání.

20. Tolerance a závislost: Při opakovaném užití tolerance na respirační depresi, analgesii, euforii a sedativní účinky. Ale tolerance se většinou nevyvíjí na miosu a obstipaci. Toleranci lze zaznamenat již za 12 – 24 hodin. Fyzická závislost rychle. Abstinenční příznaky (vegetativní, motorické a psychické odpovědi) výrazné, ale jen vzácně hrozí smrt. Léčba: metadon, klonidin Lékové interakce: Tlumivý účinek morfinu zvyšován fenothiaziny, inhibitory monoamino oxidázy, tricyklickými antidepresivy. Nízké dávky amfetaminu kupodivu zvyšují analgesii, stejně jako hydroxyzin.

21. Drugs interacting with narcotic analgesics. CNS = central nervous system; MAO = monoamine oxidase Narcotic analgesics Absolute contraindication to meperidine and relative contraindication to other narcotic analgesics because of high incidence of hyperpyretic coma Increased CNS depression, particularly respiratory depression Sedative- hypnotics MAO inhibitors Narcotic analgesics Tricyclic anti-depressants Antipsychotic drugs (according to Lippincott´s Pharmacology, 2006 Increased sedation; variable effects on respiratory depression

22. PETIDIN (MEPERIDIN) Syntetický derivát. 1. Mechanismus účinku: Vazba hlavně na  receptory, ale dobře i na  receptory. 2. Působení: Meperidin působí depresi respirace (jako morfin), ale nemá významné KVS účinky po p.o. aplikaci. i.v. podání – pokles periferní resistence a zvýšení periferního průtoku krve – možnost zvýšení srdeční frekvence. Obdobně jako morfin dilatuje mozkové cévy – vzestup CSF tlaku, kontrakce hladkého svalu zřetelně mírnější než po morfinu. 3. Užití: Analgesie, není užitečný při léčbě průjmů a kašle. Menší retence moči. Užíván běžně v porodnictví.

23. 4. Kinetika: Dobře absorbován z GIT, často podáván i.m. Trvání účinku 2 - 4 hodiny. Je N-demetylován na norpetidin v játrech, vylučován žlučí. Pozn.: kvůli kratšímu působení a odlišné biotransformaci je preferován při analgesii během porodu. 5. NÚL: Vyšší dávky - anxieta, tremor, záškuby svalů, vzácně konvulze na podkladě nahromadění normepetidinu. Ve vyšších dávkách – mydriáza a hyperaktivní reflexy. Těžká hypotense – zejména při pooperační aplikaci. Vzhledem k antimuskarinovému účinku – sucho v ústech, poruchy vidění. Deprese CNS značně zvýrazněna při užití s neuroleptiky. Podání s inhibitory MAO – těžké reakce (křeče, hypertermie). Závislost, částečně zkřížená s dalšími opioidy.

24. PETIDIN(Dolsin) • rozdíly proti morfinu: • - kratší účinek (zejména u novorozenců) »»» preferován během porodu • - není biotransformován konjugací (ta nedostatečná u novorozenců) • N-demethylován v játrech na norpethidin (halucinační a křečové účinky – • po větších orálních dávkách) • - spíše neklid než sedace • - nevyvolává miosu • - nízký antitusický účinek účinek • - antimuskarinový (tj. parasympatolytický) účinek »»» méně spasmus • hladkého svalu, suchost v ústech, neostrost zraku

25. METADONsyntetický, orálně účinný opioid, přibližně podobný v účinnosti morfinu, ale menší euforie a poněkud delší doba účinku. 1. Účinek – přes μ receptory. 2. Působení: Analgesie ekvivalentní morfinu. Ale dobře vstřebáván p.o.Miotický účinek a deprese dechu cca poločas 24 hodin. Také zvyšuje tlak ve žlučníku a působí obstipačně.3. Užití: Při kontrolovaném odnímání závislých na heroin a morfin. P.o. aplikován pro náhradu inj. opioidů. Metadon působí mírnější, ale prodlouženější abstinenční syndrom (dny až týdny) než ostatní opioidy.

26. 4. Kinetika: Dobře absorbován p.o. Kumulace ve tkáních, zůstává zde vázán na proteiny, z nich se pomalu uvolňuje. Biotransformace v játrech, vylučován močí především jako inaktivní metabolity. Delší účinek než morfin (vázán v extravaskulárním kompartmentu) »»» ne tak vyjádřené akutní abstinenční příznaky (psychická závislost podobná jako u morfinu) »»» široké užití při léčbě závislosti na morfin a heroin (za přítomnosti metadonu morfin nepůsobí euforii). 5. NÚ: mj. addikce.

27. HEROIN (diamorfin)Vzniká di- acetylací morfinu, která vede k cca 3-násobnému zvýšení účinku. Farmakologicky podobný morfinu, konvertován na morfin v těle. Vysoká liposolubilita »»» rychle přechází přes HEB - větší "rush“ (dále zvýrazněn po injekčním podání), kratší účinek (2 hod), velmi silná závislost.Terapeuticky většinou neužíván.

28. FENTANYL Chemicky podobný petidinu, cca 100 x vyšší analgetický účinek než morfin, užíván v anestézii (neuroleptanalgesie - s droperidolem). Rychlý nástup a krátké trvání účinku (15 - 30 minut), obvykle i.v., epidurálně, intrathékálně. Epidurálně užíván pro pooperační analgezii a během porodu. Také orální transmukosní preparáty a transdermální náplasti. Užití u nemocných s neoplastickými procesy s bolestmi při toleranci na další opioidy. Pozor při transdermálním užití: popsána úmrtí z útlumu dechu (tvoří se zásoba látky v kůži – nástup opožděn na 12 hodin, pozvolnější odeznívání účinku). Metabolizován na inaktivní metabolity pomocí CYP 4503A4, látky inhibující tento isoenzym mohou potencovat účinek fentanylu. Eliminován močí.NÚL – podobné dalším agonistům μ receptorů. Mj. i miosa.

29. SUFENTANIL, ALFENTANIL, REMIFENTANIL podobná fentanylu, liší se v účinnosti a biotransformaci. Sufentanil je ještě účinnější než fentanyl, ostatní méně účinné, ale mnohem kratší doba účinku. ETORFIN- cca 1 000x účinnější než morfin, imobilizace zvířat.

30. Time to peak effect and duration of action of several opioids administered intravenously. Time to peak effect Key Duration of action 20 minutes Morphine 4 hours 15 minutes Meperidine 2 – 4 hours 5 minutes Fentanyl 15 – 30 minutes (according to Lippincott´s Pharmacology, 2006

31. MÍRNÍ AGONISTÉ KODEIN(metylmorfin) Méně polární »»» lepší absorpce po p.o. podání. Asi 20% analgetické účinnosti morfinu »»» mírnější typy bolestí. Malá euforie, vzácně či nízká addikce. Také útlum dechového centra, ale prakticky nevýznamný. Častá kombinace v analgeticko-antipyretických přípravcích se salicyláty, paracetamolem. Antitusický účinek, obstipace. OXYKODON semisyntetický derivát morfinu. Účinný p.o. a občas kombinován v preparátech s aspirinem nebo paracetamolem. Užíván při léčbě mírných až těžkých bolestí, řada vlastností podobná morfinu, metabolity mají menší analgetické účinky, vylučován močí. Abusus SR preparátů – popsáno řada úmrtí. Přípravky s vyšší dávkou pouze u pacientů s tolerancí na opioidy.

32. PROPOXYFEN - derivát metadonu. Dextro isomér - analgetikum při mírných až středně těžkých bolestech. Levo isomér – nemá analgetické, ale antitusické působení. Slabší analgetikum než kodein (cca 50 %). Často v kombinaci s aspirinem či paracetamolem pro analgesii. Dobře absorbován p.o., metabolismus v játrech. NÚL:nausea, anorexie, zácpa. Toxické dávky: deprese respirace, konvulse, halucinace, zmatenost. Pozor: kardiotoxicita a plicní edém !!! Pozn.: Při užití s alkoholem a sedativy – těžký útlum CNS, smrt na podkladě deprese dýchání a kardiotoxicity může být. Útlum dechu lze antagonizovat naloxonem, kardiotoxicitu ne !

33. SMÍŠENÍ AGONISTÉ-ANTAGONISTÉ A PARCIÁLNÍ AGONISTÉ Stimulují jeden, ale blokují druhý receptor = smíšení agonisté-antagonisté. Účinky závisí na předchozí expozici opioidům. U těch, kteří neobdrželi před jejich podáním opioidy – vykazují agonistický účinek a užívány k potlačení bolesti. Při závislosti na opioidy – zejména blok receptorů a vznik abstinenčních syndromů.

34. PENTAZOCIN • smíšený agonista-antagonista, v nižších dávkách má analgetický účinek, • ve vyšších vede k dysforii, halucinacím, zvýšení TK »»» menší tendence • k závislosti snížením účinků morfinu když je s ním současně podáván • agonista na  receptorech, slabý antagonista na  a . • Analgesie aktivací receptorů v míše. • Podáván p.o. či parenterálně, menší euforie než morfin. • Vyšší dávky – deprese respirace, pokles aktivity GIT. Vzestup TK, halucinace, tachykardie, závratě, zmatenost – nyní omezené užití. • Neantagonizuje ale depresi dechu po morfinu, může však zhoršit abstinenční příznaky u morfinistů. • Tolerance a závislost se může vyvinout.

35. BUPRENORFIN – parciální agonista na  receptorech. Užíván zejména při odvykání na morfin (má méně závažné a kratší trvání abstinenčních příznaků než metadon). Působí méně sedativně, menší depresi dechu a hypotensi i ve vyšších dávkách. Buprenorfin (na rozdíl od metadonu) lze užívat i ambulantně při odvykání. Podáván sublingválně či parenterálně; dlouhá doba účinku (pevná vazba na receptory). Metabolizován v játrech, exkrece žlučí a močí. NÚL: deprese respirace (nelze zvrátit naloxonem), pokles (výjimečně vzestup) TK, nausea, závratě.

36. NALBUFIN a BUTORFANOL Pouze limitovaná role v léčbě chronické bolesti. Psychotomimetické účinky menší než u pentazocinu. Nalbufin neovlivňuje srdce a TK. Mají tzv. stropový účinek na respirační depresi. MEPTAZINOL a DEZOCIN - nezvyklá struktura.Meptazinol – lze podat p.o. i injekčně; krátký plasmatický poločas, krátce působí. Strukturně odlišný, krátký T0.5, relativně bez morfinových NÚ, ne výrazná respirační deprese; sedace, závratě, atropin-like NÚMožné užití při analgezii v porodnictví. Dezocin – parciální agonista na μ-receptorech, analgetická aktivita podobná morfinu, bez výrazné deprese respirace. Zatím ve stadiu zkoušení.

37. DALŠÍ ANALGETIKA TRAMADOL Působí jednak centrálně, váže se na  receptory. Dále, i slabá inhibice re-uptake NOR a serotoninu. Méně tlumí respiraci než morfin. Užití: mírné až středně těžké bolesti. Naloxon může pouze částečně zvrátit účinek. Látka je extensivně metabolizována a jeden metabolit je aktivní. Byly popsány anafylaktické reakce. Současné užití karbamazepinu – zvýšený metabolismus (indukce CYP 2D6). Naopak - chinidin (inhibuje tento isoenzym), zvyšuje hladinu tramadolu, pokud je současně podáván.Pozor: Křeče, které se mohou vyskytnout zejména při léčbě SSRI či tricyklickými antidepresivy. Neužívat při léčbě I-MAO.

38. Tricyklická antidepresiva - imipramin a amitriptylin, působí centrálně inhibicí reuptake NOR – zmírňují neuropatickou bolest u některých pacientů. Účinek není závislý na antidepresivním účinku; selektivní serotonin (5-HT) reuptake inhibitory nejsou účinné. Ketamin – disociativní anestetikum, blokuje NMDA-receptorové kanály – analgetické účinky. Antiepileptika - karbarmazepin, gabapentin, občas fenytoin – někdy účinné u neuropatické bolesti. I.v. lidokain – lokální anestetikum s krátkým plasmatickým poločasem může vést k dlouhotrvající úlevě u neuropatických bolestí. Patrně působí blokem spontánních výbojů a impulsů z poškozených sensorických nervových zakončení. Důvod přetrvávajícího analgetického účinku není jasný.

39. ANTAGONISTÉ Podání nemá výrazné účinky u normálních jedinců. U jedinců závislých na opioidech působí proti účinku agonistů a vedou k abstinenčním příznakům.

40. NALOXON Při léčbě komatu a respirační deprese po předávkování opiáty. Rychle vytěsňuje opiáty z receptorů. Do 30 s po i.v. podání jsou např. respirační deprese a koma po vysokých dávkách heroinu zvráceny a pacient je při vědomí. Poločas - 60 - 100 minut (vzhledem k poměrně krátké době působení může pacient i případně opět upadnout zpět do respirační deprese). Kompetitivní antagonista na , ,  receptorech (10 x vyšší afinita k  receptorům než ke (vysvětlení, že zvrátí depresi dechu bez výrazného ovlivnění analgesie na podkladě stimulace  receptorů v míše).

41. NALTREXON Působení podobné jako naloxonu. Delší doba působení (jedna p.o. dávka blokuje účinek heroinu až po 48 hodin). T0.5 – cca 10 hodin. Naltrexon v kombinaci s klonidinem – a někdy s buprenorfinem – užíván při léčbě závislosti. Někdy užíván i při léčbě alkoholismu (mechanismus neznám), ale benzodiazepiny a klonidin jsou preferovány. NÚL: hepatotoxicita. (NALORFIN -malé klinické užití parciální agonista morfinu, dříve jako antidotum při akutním předávkování morfinem a heroinem nemůže antagonizovat účinky parciálních agonistů (pentazocin aj.),

42. Klinické užití analgetik - Léčba a prevence bolesti, např. ― pre- a pooperační ― běžné stavy s bolestí (bolest hlavy, dysmenorhea, porod, trauma, popáleniny) ― řada náhlých situací (např. IM, renální kolika) ― terminální fáze nemocí (zejména metastazující nádory). - Opioidy také v některých indikacích nebolestivých, např. akutní srdeční selhávání (kvůli jejich hemodynamickým účinkům) a terminální chronické srdeční selhávání (úleva od stresu). - Výběr a způsob podání závisí na charakteru a trvání bolesti.

43. - Tzv. progresivní přístup často užíván, od NSAIDů, přes doplnění o slabé opiody, potom silné opioidy. - Obecně - těžká akutní bolest – je léčena silnými opioidy (např. morfin, fentanyl) injekčně. Mírná zánětlivá bolest (např. distorse, mírné arthralgie) léčena NSAIDy (např. ibuprofen) či paracetamolem, doplněné o slabé opioidy (např. kodein, dextropropoxyfen). Těžká bolest (např. nádorová) je léčena silnými opioidy orálně, intrathékálně, epidurálně či s.c. Pacientem – kontrolované infusní systémy užitečné pooperačně. - Chronická neuropatická bolest – často neodpovídá na opioidy a je léčena tricyklickými antidepresivy (např. amitritylin) či antikonvulsivy (např. karbamazepin, gabapentin).

44. ANALGETIKA-ANTIPYRETIKA A PROTIZÁNĚTLIVÉ LÁTKY • /1/ NESTEROIDNÍ analgetika-antipyretika a protizánětlivé • látky (NSAIDy) • /2/ ANTIREVMATIKA • /3/ LÁTKY PRO LÉČBU DNY • Zánět spouštěn uvolněním chemických mediátorů z poškozené tkáně a migrujících buněk. Specifické chemické mediátory zahrnují např.: • - aminy (histamin a 5-HT), • - lipidy (prostaglandiny), • - malé peptidy (bradykinin), • - větší peptidy (interleukin-1)

45. Zánět = normální protektivní odpověď na poškození tkání způsobené fyzickým traumatem, chemicky, mikrobiologicky. Zánět – snaha těla inaktivovat či rozložit původce a vrátit stav k normálu. Po uzdravení se zánět ztrácí. Někdy zánět dále spouštěn látkami (alergeny – autoimunitní odpověď – např. u astmatu či revmatické artritidy) a potom může obranná reakce organismu působit progresivní poškození tkání. Takže – protizánětlivé či imunosupresivní látky mohou být třeba pro léčbu zánětlivých procesů.

46. PROSTAGLANDINY (PGs) Mnoho NSAIDů účinkuje inhibicí syntézy PGs. A. Role PGs jako lokálních mediátorů: 1. Produkovány v malých množstvích prakticky všemi tkáněmi, zde působí, rychle metabolizovány na inaktivní produkty. 2. Thromboxany, leukotrieny a kyseliny HPETE a HETE jsou příbuzné lipidy, syntetizovány ze stejných prekursorů jako PGs. B. Syntéza PGs: 1. Arachidonová kys.: 20 C mastná kys. je prekursorem. Přítomná jako součást fosfolipidů buněčné membrány. Volná arachidonová kys. je uvolňována působením fosfolipázy A2 a dalších acyl hydroláz v procesu kontrolovaném hormony a dalšími podněty. 2. Cyclooxygenázová a lipoxygenázová cesta: Dvě hlavní cesty syntézy. Eicosanoidy syntetizovány cestou COX, leukotrieny LOX cestou. Pozn.: Využití antileukotrienových látek (zileuton, zafirlukast) u astmatu.

47. C. Účinky PGs: 1. Mechanismus: Přes vazbu na membránové receptory a aktivaci či inhibici adenylcyklázy. V některých tkáních ne přes cAMP. PGF2alfa, leukotrieny a thromboxan A2 (TXA2) – část účinků přes zvýšení intracelulárního Ca2+. 2. Funkce v těle: lokální chemické signály, chemické mediátory uvolňované při alergických a zánětlivých procesech. Funkce se liší a závisí na tkáni – např. uvolňování TXA2 z destiček spouští příliv nových destiček (první stupeň tvorby trombu). V dalších tkáních však zvýšená hladina TXA2 vede k rozdílným signálům – např. kontrakce hladkého svalstva. PGS – mediátory uvolňované v alergických a zánětlivých procesech.

48. COX 1 (konstituční) – odpovědná za fyziologickou produkci prostanoidů, reguluje normální procesy (žaludeční protekce, agregace destiček, vaskulární homeostáza, funkce ledvin).COX 2 (indukovatelná v místech zánětu) – působí zvýšenou tvorbu prostanoidů v místě zánětu. Konstitučně produkována např. v mozku, ledvinách, kostích. Enzymy mají cca 60 % homologii v sekvenci AK. Strukturální rozdíly umožnily vývoj COX-2-selektivních inhibitorů.COX-2 exprese je inhibována glukokortikoidy (to může přispívat k jejich protizánětlivým účinkům).

49. Summary of anti-inflammatory drugs ANTI-INFLAMMATORY DRUGS NSAIDS Aspirin Diflunisal Diclofenac Etodolac Fenamates Fenoprofen Flurbiprofen Ibuprofen Indomethacin Ketoprofen Meloxicam Methylsalicylate Nabumetone Naproxin Nimesulide Oxaprazin Piroxicam Sulindac Tolmetin COX-2 INHIBITORS Celecoxib OTHER ANALGESIC (according to Lippincott´s Pharmacology, 2006 Acetaminophen

50. ANTI-INFLAMMATORY DRUGS (continued) DRUGS FOR ARTHRITIS Adalimumab Anakinra Chloroquine Etanercept Gold salts Infliximab Leflunomide Methotrexate D-Penicillamine DRUGS FOR GOUT Allopurinol Colchicine Probenecid Sulfinpyrazone (according to Lippincott´s Pharmacology, 2006