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苯丙酮尿症 (Phenylketonuria,PKU)

苯丙酮尿症 (Phenylketonuria,PKU). 常染色体隐性遗传性代谢病 患儿的父母是疾病的携带者 每生育一胎有 25 ％机率为 PKU 我国 3500 万新生儿 HPA(PKU) 筛查 统计 发病率 : 1/10397 ，北方高于南方 临床表现与苯丙氨酸代谢异常密切相关. 苯丙氨酸代谢异常途径. 蛋白质 苯丙氨酸羟化酶 苯丙氨酸 酪氨酸 羟苯丙酮酸 苯丙酮酸 羟苯丙酮酸氧化酶 尿黑酸

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苯丙酮尿症 (Phenylketonuria,PKU)

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Presentation Transcript

  1. 苯丙酮尿症 (Phenylketonuria,PKU)

  2. 常染色体隐性遗传性代谢病 患儿的父母是疾病的携带者 每生育一胎有25％机率为PKU • 我国3500万新生儿HPA(PKU)筛查统计 发病率: 1/10397，北方高于南方 • 临床表现与苯丙氨酸代谢异常密切相关

  3. 苯丙氨酸代谢异常途径 蛋白质 苯丙氨酸羟化酶 苯丙氨酸 酪氨酸 羟苯丙酮酸 苯丙酮酸 羟苯丙酮酸氧化酶 尿黑酸 苯乳酸 苯乙酸 尿黑酸酶 苯乙酰谷酰胺 乙酰乙酸

  4. 四氢生物蝶呤合成代谢图 三磷酸鸟苷（GTP） GTPch p35 新蝶呤 三磷酸二氢新蝶呤 (N) PTPS - + 6-丙酮酰四氢蝶呤 SR 苯丙氨酸 酪氨酸 色氨酸 四氢生物蝶呤(BH4) DHPRPAH TH TPH PCD 二氢生物蝶呤(BH2) 蝶呤-4a-甲醇胺 酪氨酸 左旋多巴 5-羟色氨酸 生物蝶呤(B)甲状腺素 多巴胺 5-羟色胺 PTPS： 6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶， DHPR：二氢蝶啶还原酶

  5. 概 念 • 高苯丙氨酸血症(HPA)： 血苯丙氨酸浓度： >120mol/L(>2mg/dl) 血苯丙氨酸/酪氨酸增高 • HPA的类型: 1.苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏 经典型 PKU：血Phe≥1200mol/L(≥20mg/dl) 轻度PKU：血Phe 360-1200mol/L(6-20mg/dl) 轻度HPA: 血Phe<360mol/L(<6mg/dl) 2. PAH辅酶－四氢生物蝶呤（BH4）缺乏 合成酶PTPS缺乏(59%)、GTPch缺乏(4%) 还原酶 DHPR缺乏(32%)

  6. 典型PKU的临床特点 • 出生3个月出现症状 • 发黄、皮肤颜色浅淡 • 尿、汗等分泌物有鼠臭味 • 智能发育落后 • 伴有点头样或婴儿痉挛样抽痉

  7. BH4缺乏症的临床特点 • PKU一般的临床表现 • 躯干肌张力低下，瘫软，眼睑下垂， 嗜睡，表情淡漠 • 顽固性抽痉，口水多 • 智能障碍,严重小头畸形

  8. 新生儿PKU筛查方法 意义：新生儿期患儿无临床表现，生化异常已存在 早期诊治，预防智能障碍 对象：出生72小时(哺乳6-8次以上)的新生儿 方法： • 传统Guthrie细菌抑制法(半定量)，简便、重复性好 • 全定量法: 荧光法、HPLC、串联质谱技术(MS/MS)等 判断：血Phe>120 mol/L为阳性，召回 确诊：血苯丙氨酸(Phe)、酪氨酸测定(全定量法)

  9. 诊断与鉴别诊断 • 对所有诊断为HPA(包括PKU)患者 • 在治疗前需做下列鉴别诊断试验： 尿蝶呤谱分析 DHPR酶活性测定 BH4负荷试验

  10. 尿蝶呤谱分析: 诊断BH4合成酶缺乏 HPLC测定尿新蝶呤(N)、生物蝶呤(B)及B% PTPS缺乏：N 增高, B极低, B%<10% 85%患者B%<5%,B%:5%-10%诊断谨慎（N极高， B正常，B%也可<10%,BH4负荷试验辅助诊断） GTPch缺乏：N降低，B降低，B% 正常 经典型PKU：N、B增高，B％正常

  11. DHPR酶活性测定：诊断还原酶DHPR缺乏症 0.30 0.20 正常人 正常人与DHPR缺乏症的酶活性曲线示意图 OD 0.10 DHPR 缺乏者 0.00 200 400 600 Time(sec)

  12. BH4负荷试验 • 血Phe明显增高（>360umol/L）时直接口服BH4 20mg/kg.d • 服前、服后2,4,6,8,24h测定血Phe浓度 • 对BH4有反应： BH4服后血Phe下降30％以上 • 经典型PKU：多数无反应 • 轻度PKU或HPA：60％有反应，多在8h-24h • PTPSD：服BH4后2-6h，血Phe下降至正常 • DHPRD：服BH4后6-8h后，血Phe缓慢下降

  13. 各型HPA对BH4反应示意图

  14. PKU尿筛查： • 尿三氯化铁（FeCl3）试验 • 2,4-二硝基苯肼(DNPH)试验 • 头颅MRI：脑室三角区周脑组织条形或斑片状高 • 信号区，脱髓鞘病变 • DNA分析 PAH基因位于第12号染色体长臂2区2-4带 基因检测PAH 12外显子 产前诊断：孕18-20周羊水基因检测

  15. PAH缺乏性PKU治疗方法 • 饮食限制苯丙氨酸摄入是目前治疗PKU的唯一方法 • 单靠饮食限制，易导致患儿营养及生长发育障碍 • 低/无Phe奶方既提供足够的营养素,又减少了Phe的摄入 • 1953年德国Dr.Bickel首创治疗奶粉 • 1987年国产奶粉问世

  16. PAH缺乏性PKU治疗方法 • 在蛋白质摄入2-3g/kg.d下血phe浓度>360 mol/L(6mg/dl)者均应治疗 • 低(无)Phe特殊奶粉治疗 • 当治疗后血phe浓度降至正常，可少量逐步添加 天然食物或PKU专用食品，避免Phe缺乏症 • 维持血Phe浓度120-600 mol/L(2-10mg/dl)，年龄 越小控制越严格 • 定期评价小儿生长发育及智能发育 • 饮食治疗至少至10岁，提倡终身治疗 • 女性患者孕前、孕期均饮食控制，使血Phe浓度120-360 mol/L(2-6mg/dl）

  17. 苯丙氨酸缺乏症 过度饮食限制 必需氨基酸缺乏 症状： 严重皮肤损害、嗜睡、厌食、腹泻、贫血，甚至死亡 预防： 密切检测血Phe浓度 及时添加天然食物

  18. PKU病人 未治筛查治疗后

  19. BH4缺乏症的治疗 • 治疗越早效果越好 • 促使血Phe浓度降至正常 普食，口服BH4片2～5mg.Kg-1.d-1 分2次 • 补充神经递质前质，改善神经系统症状 L-DOPA/ Carbidopa: 5-15mg/1-4mg.Kg-1.d- 5-HTP： 5-10mg.Kg-1.d-1 开始剂量从1mg.Kg-1.d-1逐步递增；每日总剂量至少分3-4次 • 监测血Phe浓度、体格智能发育及临床症状

  20. BH4D治疗药物调节 • 根据血Phe浓度调节BH4剂量 使血Phe浓度达到正常水平 • CSF中神经递质代谢产物水平 • 临床神经系统症状 • 血PRL水平可作为DOPA剂量的监测指标 多巴胺可抑制下丘脑垂体PRL的产生和释放 • 松果体褪黑激素水平调节5-HTP剂量 5-HTP是松果体褪黑激素的前质

  21. DHPR患儿治疗前 治疗后5个月

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