Prof Dr Süheyla ÜNAL İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri AD MALATYA

1. TOLUEN VE DIĞER ORGANIK ÇÖZÜCÜLERE DOLAYLI MARUZ KALMANIN BİLİŞSEL VE RUHSAL ETKİLERI: NÖROBİYOLOJİK KANITLAR Prof Dr Süheyla ÜNAL İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri AD MALATYA

2. Toksik etkiler • Günlük yaşamımızda özellikle iş yaşamımızda birçok sosyal, ekonomik ve ekolojik sorunla karşı karşıya gelmekteyiz • 2.000’den fazla kimyasala az ya da çok maruz kalmaktayız • Maruz kaldığımız bu ajanlar organizmamızı çeşitli şekillerde etkilemektedir

3. Uçucu çözücüler • Birçok iş yerinde kullanılan uçucu çözücülerin ana maddesi olan toluen ve hekzan nörotoksik etkiye sahiptir • Solunum yollarından hızla kana geçerler • Yağda çözünürler, proteine bağlanmazlar • Etkilerini beyinde gösterdikten sonra, hızla belirti oluşturmayacak düzeylere inerler • Toluen beynin striatum ve frontal korteks gibi belli bazı bölümlerince hızla tutulur

4. Toluenintoksik etkileri etkileri • Lipofilik etkisiyle nöron membranını bütünlüğünü bozmakta • Oksidatif süreçler üzerinden bu olumsuz etkiyi daha da arttırmaktadır • Glutamat için NMDA reseptörlerini • Asetil kolin için nikotin reseptörlerini etkileyerek uyaran iletimini değiştirebilmekte • Dopaminerjik işlev bozukluğuna yol açarak bilişsel ve davranışsal sorunlar oluşturabilmektedir Nöron üzerine etkileri NT üzerine etkileri

5. Nöronal etkileri • Beyinde hücre dışı uyaranlara ve çevresel etkilere uyumsal değişiklik göstermeye aracılık epigenetik mekanizmaları harekete geçirerek genetik bilginin ifade bulmasını kalıcı ya da geçici bir şekilde etkileyebilmektedir • DNA transkripsiyonunu etkinleştirerek ya da sessizleştirerek • Genetik mesajın RNA düzeyindeki stabilitesini translasyonal olarak değiştirerek • Translasyon sonrasında proteinin fosforilasyonunu değiştirerek Uyumsal değişiklik Epigenetik mekanizmalar

6. Maruziyet Organizmaya giriş Doz Dağılım/toksikokinetik Biyotransformasyon Atılım Doku konsantrasyonu Moleküler mekanizma Patogenezis Etki(bireysel)

7. Toluenmaruziyeti

8. Düşük doz toluenmaruziyeti • nörokimyasal işlevleri olumsuz etkileyerek davranış sorunlarına neden olabilmektedir • tremor, ataksi, ince motor becerilerde bozulmayla giden hafif düzeyde bir ansefalopati • bilişsel sorunlar; kısa süreli görsel bellek, konsantrasyon ve algı-motor tepki hızında bozulma Düşük dozda subakutmaruziyet Düşük dozda uzun süreli maruziyet

9. Kronik maruziyetin etkileri • kortikalatrofi • bulanık görme, renk görme bozukluğu • koku duyusunda azalma • nörolojik işitme kaybı • konuşmada bozulma • serebellar işlev bozukluğu • gaita inkontinansı • nörojenik mesane • horizontalnistagmus • piramidal yol anormallikleri • demans • epileptik ataklar • tremor • bilişsel yıkım

10. Toluenin beyne etkisi • Toluenin beyin biyokimyasında oluşturduğu değişiklikler ve bunların bilişsel işlevlere yansımasını beyin görüntüleme yöntemleri ve nörobilişsel testler aracılığı ile saptamak mümkün olabilmektedir • Gri ve beyaz madde ayrımlaşmasında bozukluk, serebral, serebellar, beyin sapı atrofisi

11. Amaç • Maruziyet süresi ile nöropsikolojik test performansı ve MRs bulguları arasında bir ilişki olup olmadığını araştırdık • 49 ayakkabı işçisi, 21 organik çözücülere maruz kalmamış ve madde kullanımı olmayan sağlıklı birey • Örneklemin yaş ortalaması 31.5±9.6, ortalama çalışma süresi 15.5±8.9 yıldı Amaç Örneklem

12. Yöntem • Uzun süreli düşük doz toluenmaruziyetininnörotoksik etkileri • nörolojik ve ruhsal muayene, • kısa bilişsel değerlendirme • SCL-90R • Bender Visual Motor Gestalt testi (VMT) • proton beyinmanyetikrezonansspektroskopisi (1H-MRS) Ayakkabı işçileri

13. Nöropsikiyatrik bulgular

14. MR spekstroskopi bulguları * p<0,05, overall vs control † p<0,05, less than 15 years vs control ¶ p<0,05, more than 15 years vs control § p<0,05, more than 15 years vs less than 15 years Çalışma süresi arttıkça bazal ganglion Cho/Cr oranıartmaktaydı

15. Bu durum toluenin santral sinir sisteminde membran harablayıcı etkisinin, maruziyetin süresine paralel olarak arttığını gösteren çalışmalarla uyumluydu

16. MRs bulguları • Kolin içeren moleküllerin myeline girmesinde bozukluk • Demyelinizasyon göstergesi • Nöroaksonal hasar göstergesi Cho/Cr oranı artışı NAA/Cr oranı azalması

17. Nöropsikolojik testler-MMSE • Posterioparietal beyaz cevher Cho/Cr oranı ile MMSE puanları arasında negatif korelasyon vardı • MMSE puanlarındaki iyilik bazal ganglion NAA/Cr oranı ile paralellik göstermekteydi • MMSE >25 olanlarda bazal ganglion NAA/Cr oranı daha yüksekken MMSE puanları düşük olanlarda NAA/Croranı düşüktü

18. Bazal gangliyon ve talamus • Somatosensoriyel ayrıştırma, görsel algı, uzaysal çalışma belleği ve işlem belleğini ilgilendiren bilişsel işlevlere katkıda bulunmaktadır • Sensorimotor uyaranların erken dönem algılamasında ve görsel bilgiyi işlemede rol oynamaktadır Bazal gangliyonlar Talamus

19. Görsel-motor koordinasyon • Posterioparietalbeyazcevher Cho/Cr oranıile Bender Gestalt puanlarıarasındapozitifkorelasyonbulunmaktaydı • Bender Gestalt puanlarıarttıkçatalamustavebeyazcevherde Cho/Cr oranlarıartmaktaydı

20. Psikiyatrik belirti listesi • Toluene uzun sure maruz kalanlarda SCL-90-R hostilite alt skala puanları ile talamus Cho/Cr oranları arasındaki ters bir korelasyon bulunmaktaydı

21. Sonuç • Uzun süre düşük doz toluen maruziyeti talamus ve bazal ganglion alanlarında görüntülenen ve nöropsikolojik testlere minimal düzeyde yansıyan nöron harabiyetine neden olmaktaydı • Nörobilişsel bozulma suboptimal düzeyde de olsa MR spektroskopide Cho/Cr, NAA/Cr oranlarına ve aynı zamanda Bender Gestalt testine yansımaktaydı

22. Öneriler • Bilişsel yetilerde ve görsel motor bağlantılarda gelişen nöronal hasarın Bender Gestalt testi gibi kolay uygulanabilen, ucuz bir yöntemle saptanabiliyor olması, riskli ortamlarda çalışan bireylerde tarama yapma olanağı sunmaktadır

23. Öneriler • çalışma ortamındaki havalandırma koşullarının iyileştirilmesi • çalışma saatlerinin azaltılması • toksik etkilerden korunma konusunda işçilerin eğitimi • toksik etkilerin erken dönemde saptanarak nöron koruyucu bir tedavi sürecine girilmesi