שיעור מספר 3

1. שיעור מספר 3

2. אבחון גנטי מעבדתי יכול להתבצע ברמות הבאות: • ברמת רצף ה-DNA- בדיקה מולקולרית לזיהוי של מוטציות נקודתיות, חסרים ותוספות קטנות. • ברמת הכרומוזומים – בדיקה ציטוגנטית. (תקינות מספר וצורת הכרומוזומים, זיהוי של טרנסלוקציות, חסרים וכו') • ברמת החלבון – בדיקה ביוכימית לחלבון (רמה – כמות החלבון או תקינות החלבון).

3. נושאים • מבוא- החומר הגנטי וצורות תורשה • עץ גנטי, סוגי תורשה גנטית, מחלות גנטיות • ציטוגנטיקה כללי ואבחון טרום לידתי • כרומוזומים והפרעות כרומוזומליות (טרום לידתי ופוסט לידתי) • שינויים מספריים • שינויים מבנייים • כרומוזומים והפרעות כרומוזומליות בסרטן • ציטוגנטיקה מולקולרית • FISH • שבב גנטי

4. כרומוזומים • הכרומוזומים בנויים מחומר שנקרא כרומאטין, שהמרכיב העיקרי שלו הוא ה- DNA. • הכרומוזומים נמצאים בדרך כלל בצורת רשת כרומטין בתוך גרעין התא, שנמצא כמעט בכל תא ותא בגופנו. לקראת חלוקת התא רשת הכרומאטין מתארגנת למבנים המכונים כרומוזומים. • מספר הכרומוזומים התקין באדם הוא 46; 23 מקורם בביצית מהאם ו-23 מקורם בזרעון מהאב. • בדיקת הכרומוזומים נקראת קריוטיפ ונבדקת בשיטה ציטוגנטית

5. ציטוגנטיקה • כרומוזום = Chromosome צבע = Chroma גוף = Soma

6. כיצד נזהה את הכרומוזומים? • הזיהוי נעשה על פי מבנה הכרומוזום: • מיקום הצנטרומר (איזור המצוי על פני כל כרומוזום הניתן לזיהוי בקלות במיקרוסקופ). • אורך הכרומוזום • פיספוס = Banding

7. מבנה כרומוזום טלומר כרומטידות אחיות צנטרומר טלומר

8. מטצנטרי = metacentric סבמטצנטרי = submetacentric אקרוצנטרי = acrocentric p q

9. קריוטיפ • קריוטיפהוא תמונה של מערך כרומוזומים של מין או פרט מסוים. • בבדיקת קריוטיפ נבדקים מספר הכרומוזומים וצורתם. • הבדיקה מתבצעת על תאים שמתחלקים (מיטוזה) ממקורות שונים: פיברובלסטים, תאי דם • טרום הלידה או בפרט שנולד (פוסט לידתי)

10. אבחון גנטי טרום לידתי • אבחון גנטי טרום השרשתי PGD Preimplantation Genetic Diagnosis= • אבחון גנטי פוסט השרשתי • מי-שפיר. • סיסי שיליה. • דם מחבל הטבור.

11. אבחון טרום לידתי מוצע לזוגות העוברים טיפולי פוריות במטרה למנוע העברה של עובר פגוע ב: • מחלה תורשתית קשה הגורמת למוות או פגיעה משמעותי באיכות החיים • שינוים כרומוזומליים • ציטוגנטיקה • מולקולרית Cleavage stage embryo שיטה קיימת

12. אבחון טרום השרשה • יתרונות: • ניתן למנוע יצירת עובר חולה • חסרונות: • יש צורך בטיפולי פוריות • לא כל המחלות ניתנות לזיהוי מוקדם

13. סיסי שלייה • יתרון : • שבוע הריון מוקדם- ניתן לבצע גרדה • חסרונות • סיכון של כ-1% להפלה • זיהום אימהי • מוזאיקה ייחודית לשלייה. לעיתים נדירות בלבד מתקבלת תשובה מטעה המעידה על בעיה כרומוזומאלית שאינה מופיעה בעובר ( 1-2% ).

14. בדיקות כרומוזומים ממי שפיר גידול תרבית של תאים פיברובלסטים מתאי העובר הסיבות לבדיקה: 1. שינויים מורפולוגיים באולטראסאונד של העובר 2. במשפחה יש פרט הסובל מבעיה כרומוזומלית. 3. בדיקות דם של האישה ההרה מנבאות סיכון גבוה ללידת דאון. 4. גיל האישה עולה על 35. 5. רצון בני הזוג.

15. דיקור מי שפיר • יתרון: • אבחון לפני הלידה • חסרון: • סיכון להפלה של כ 0.5%

16. דם טבורי • יתרונות: • פונים לבדיקה הזו כאשר בדיקות קודמות לא היו חד משמעיות. תשובה ודאית מרקמת עובר • חסרונות: • מיומנות גבוהה לדיקור מוצלח • לפחות שבוע 20 (שיראו חבל טבור בבירור) • סיכון להפלה 2-4%

18. שיעור 4

19. נושאים • מבוא- החומר הגנטי וצורות תורשה • עץ גנטי, סוגי תורשה גנטית, מחלות גנטיות • ציטוגנטיקה • כרומוזומים והפרעות כרומוזומליות (טרום לידתי ופוסט לידתי) • שינויים מספריים • שינויים מבנייים • כרומוזומים והפרעות כרומוזומליות בסרטן • ציטוגנטיקה מולקולרית • FISH • שבב גנטי

20. בדיקות כרומוזומים מדם גידול תרבית מתאי דם לבנים הסיבות לבדיקה: 1. ליקוי שכלי והתפתחותי 2. דיסמורפיה של איברי הגוף 3. הפלות חוזרות הנגרמות לעיתים בגלל טרנסלוקציה מאוזנת 4. בעיות בכרומוזומי המין

21. שינויים כרומוזומליים • שינוי במספר הכרומוזומים • Euploidy/polyploidy • Aneuploidy • שינוי במבנה • טרנסלוקציות • תוספות או חסרים

22. Aneuploidy מספר הכרומוזומים שונה מהנורמה • בצמחים ללא בעיה • בחיות לרוב לטאלי • באוטוזומים (כרומוזומים מספר 1-22) • מונוזומיה - 2n -1 • טריזומיה – 2n +1 • נוליזומיה – 2n – 2 • בכרומוזומי המין- מתואר כ-XX, XXY, XO, XYY

23. Trisomy 2n + 1 • לטאלי בחיות בשל חוסר שיווי משקל כרומוזומי • במקרה ובר-חיות באדם - עלול להיות לא פורה • XXY- תסמונת ע'ש Kleinfelter • XYY – לרוב ללא בעיה, סיכון של ליקויי פיריון • XXX – ליקויי פריון בסיכון מעט מעל לסיכון הרקע • טריזומיה 21 – תסמונת דאון

24. מצבים כרומוזומלים לא נורמליים • מהווים 0.7% מכלל הלידות של עוברים חיים! • מהווים 50% מכלל ההפלות הספונטניות בשליש הראשון של ההריון! • 15% מכלל ההריונות מסתיימים בהפלה ספונטנית! מכאן ש: במעל מ-7.5% מכלל ההריונות יש מצב כומוזומלי לא נורמלי!!!

25. מקור אברציות כרומוזומליות (מצב כרומוזומלי לא תקין) באדם • הפריה • מיוזה • מיטוזה

26. מצבים כרומוזומליים לא נורמליים בשל הפריה לא תקינה • Triploidy: • 2 תאי זרע + ביצית אחת • ביצית דיפלואידית + תא זרע • Tetraploidy: הכפלה של הגרעין בזיגוטה

27. מצבים כרומוזומליים לא נורמליים בשל חסר הפרדה = non-disjunction • Aneuploidy 2n +1 אנהפלואידיות • Polyploidy: 3n, 4n פוליפלואידיות • תא ביצה ללא גרעין/כרומוזומים + 2 תאי זרע • תא ביצה ללא גרעין/כרומוזומים + תא זרע שהכפיל את עצמו. • התפתחות רקמה עוברית מתא מין אחד עם 2n כרומוזומים. • Uniparental disomy = UPD, הורשה של זוג כרומוזומים הומולוגיים מהורה אחד בלבד.

28. חוסר הפרדה במיטוזות לאחר יצירת הזיגוטה גורם למצב של מוזאיקה חלוקות תקינות חלוקות לא תקינות

29. חוסר הפרדה במיוזה חלוקה Iלא תקינה חלוקה II לא תקינה

30. תסמונת דאון (Down Syndrome) - טריזומיה 21 מאפיינים קליניים: פיגור שכלי, ידיים קצרות, צוואר קצר, לשון ארוכה, נטיה למחלות לב, פתולוגיה מוחית כשל חולי אלצהיימר (מעל לגיל 35), עקרות זכרית. סיכון הגדול פי 10 לחלות בלוקמיה. כף היד מאופיינת בקו רוחב אחד בלבד.

31. Prenatal diagnosisאבחון טרום לידתי לטריזומיה 21 • בדיקה ביוכימית בסרום האם לרמה של 3 חלבונים לזיהוי קבוצת סיכון (שבוע 16): • Alphafetoprotein • Beta human chorionic gonadotropin • Estriol • Ultrasound = שקיפות עורפית (שבוע 11) • CVS / amniocentesis בדיקה ציטוגנטית (כרומוזומים)

32. הסיכוי ללידה של טריזומיה 21 בתלות בגיל האם

33. גורמים המגדילים את הסיכון לטריזומיה 21 • גיל האם. • ילד קודם עם טריזומיה 21 - גורמים גנטיים - מוזאיקה בתאי המין • אם עם תסמונת דאון.

34. Trisomy 18 ( Edwards Syndrome) • שכיחות של 1/6000 מהלידות. • פיגור שכלי חמור. • עיוות במבנה כליות. • פגמים בלב. • פגמים קשים במבנה ידיים ורגליים + עיוותים מרובים במבנה הגוף. • פיגור בגדילה תוך רחמי. • מוות תוך השנה הראשונה לחיים. • 95% מופלים באופן ספונטני.

35. טריזומיה 13 • מאפיינים קליניים: • שכיחות: 1/16000לידות • פיגור שכלי חמור • שפה/חך שסוע, ריבוי אצבעות, עיוורון, חירשות, פגמים בלב ובכליות. • מוות תוך השנה הראשונה לחיים.

36. הפרעות הנובעות ממספר לא תקין של כרמוזומי המין

37. תסמונת טרנר 45X מאפיינים: נמוכות קומה, צואר מעובה, נטיה למחלות לב, בעיות מוטוריות, אברי מין פנימיים לא מפותחים, עקרות. IQ לרוב תקין, או מעט מתחת הממוצע המשפחתי שכיחות : 1:10,000

38. תסמונת קליינפלטר – 47XXY נראים בנים נורמלים עד לגיל ההתבגרות. בעיה בהתפתחות אברי המין, אשכים נשארים קטנים, וסימני מין משניים חסרים. בדרך כלל עקרים. שכיחות : 1:1000

39. שיעור מספר 5

40. שינויים כרומוזומליים • שינוי במספר הכרומוזומים • Euploidy/polyploidy • Aneuploidy • שינוי במבנה • טרנסלוקציות • תוספות או חסרים

41. מטצנטרי = metacentric סבמטצנטרי = submetacentric אקרוצנטרי = acrocentric p q

42. טרנסלוקציה (שחלוף) טרנסלוקציהרוברטסונית קיים חיבור בין 2 כרומוזומים כמעט בשלמותם רק בין כרומוזומים אקרוצנטרים טרנסלוקציה רציפרוקלית חלק של כרומוזום אחד נשבר ועובר לכרומוזום אחר

43. נשא טרנסלוקציה מאוזנת חלוקת גמטות (העברת חצי מהחומר הגנטי לצאצא) אין שינוי בכמות החומר הגנטי המועבר לצאצא שינוי בכמות החומר הגנטי המועבר לצאצא צאצא מאוזן/תקין צאצא שאינו מאוזן

44. טרנסלוקציה לא מאוזנת • כאשר יש שינוי בכמות החומר הגנטי ולכן מתבטא בשינוי בפנוטיפ לדוגמא: מורגן נולד עם שינוי שאינו מאוזן בין כרומוזומים 18 ו-9 שמתבטא: בטריזומיה חלקית של כרומוזום 18 מונוזומיה חלקית של כרומוזום 9

45. אינברסיה- היפוך • היפוך מקטע בתוך הכרומוזומים כך שלא נוצר שינוי בכמות החומר הגנטי • יכול לגרום להפלות חוזרות או לידת צאצא שאינו מאוזן • יש כמה אינברסיות שכיחות באוכלוסיה המועברות בהורשה ונחשבות תקינות (כרומוזומים 2,9,17)

46. חסר-deletion מצב לא תקין שבו קיים חוסר של חומר גנטי

47. הכפלה-duplication מצב לא תקין שבו קיים עודף של חומר גנטי

48. חסר/תוספת מזערית • שינויים קטנים שלא בהכרח יראו בשיטת הקריוטיפ. • נוצרים מהפרעות בשחלוף בין כרומוזומים הומולוגים בזמן יצירת הגמטות במיוזה • בד"כ מופיעים כסינדרום מוכר

49. סינדרום יללת החתול - cri du chat syndrome שכיחות: 1:50,000 חסר של הזרוע הקצרה של כרומוזום 5 מאפיינים קליניים: פיגור שכלי, מוח מוקטן, בכי הנשמע כמו יללת חתול

50. DiGeorge/velocardiofacial syndrome חסר על הזרוע הארוכה של כרומוזום 22 (22q11.2) סימנים קליניים מאפיינים: מום לב מלידה, חסר חיסוני, אי ספיקת חיך ליילודים הלוקים בתסמונת זו מראה פנים חריג: מרווח גדול בין שתי העיניים, אוזניים בולטות ונמוכות, סנטר קטן ונסוג.