PDA Discussion Group:

1. Overview –PDA Technical Report 22:ProcessSimulation for Aseptic Filled Products (PSA) - Media Fill PDA Discussion Group: Galit Afik, Director, Quality Assurance, Manufacturing

2. מה זה media fill? תהליך אספטי הוא תהליך בו מוצר סטרילי (שעבר סטריליזציה לפניו ע"י עיקור / סינון סטרילי) ממולא נארז ונאטם, באריזה ותוך שימוש בציוד ובאביזרים סטריליים (שעברו עיקור / שריפה) לפני ביצוע התהליך. תהליך כזה הוא תהליך בו הבקרה על האוויר, המתקן, החומרים, הציוד, האנשים והשיטות שמשמשים בו תוכננו כך שימזערו את הסיכון המיקרוביאלי למוצר. וולידציה של תהליך אספטי נעשית על ידי הדמייה של התהליך תוך שימוש במצע גידול מיקרואורגניזמים (מדיה) במקום המוצר. במהלך ההדמייה הזו המדיה נחשפת בדיוק הגדול ביותר האפשרי לדברים אליהם נחשף המוצר בתהליך מילוי רגיל, ותוצאותיה משמשות להערכת הפוטנציאל לזיהום המוצר בתהליך מילוי רגיל.

3. תכנית הסקירה דוח זה (22) שיצא בסוף שנת 2011, מחליף את הדוח המקורי שיצא לאור ב- 1996. סמינר זה יכלול: • סקירה של השינויים שהוכנסו בדוח זה. • סקירה של תכולת הדוח.

4. הפרקים בדוח • עקרונות ביצוע APS: • כמות ותדירות • החמרת תנאים worst case • הערכת סיכונים • הערכה מתמשכת ongoing evaluation • תהליך הדמיית התהליך האספטי • תיעוד • ניטור סביבתי • מרכיבי ההדמייה לתהליך אספטי • התערבויות • הסמכת מפעילים • קריטריוני קבלה • עקרונות לביצוע תחקיר

5. שינויים מדוח קודם • להלן השינויים העקרוניים שבוצעו בדוח: • הדוח מדבר בשפה של עקרונות ניהול סיכוני איכות (Quality Risk Management)כנהוג היום. • פירוט מרכיבי ה- APS: מהירות מילוי, התערבויות, משך המילוי והכמות למילוי. • התערבויות: הדוח מבדיל בין התערבויות שהן חלק מהתהליך (inherent) לבין התערבויות לתיקון (corrective), דבר המסייע בהבנת ההשפעה המיקרוביאלית ועל ידי כך על תכנון המדיה. • קריטריוני קבלה: פירוט רקע, המלצות עדכניות ו- goodpractice לקביעת קריטריוני קבלה. • הערכת תהליך באופן מתמשך: שינוי המושג validation Maintenance למושג on-going process כדי להדגיש שרמת הבקרה של תהליך הוא מצב מתמשך ולא רגעי.

6. למה מבצעים media fill? הדמיית התהליך האספטי משמשת להערכת כושר התהליך (capacity) באופן רציף ומתמשך, בכל המישורים: • בקרת תהליך הייצור • בקרת תהליכי האחזקה המונעת • בקרת תהליכי איכות • בקרת מצב ההדרכה של המפעילים • בקרת התהליכים הכתובים (תיעוד) • בקרת הסביבה (environmental control) • בקרת שימוש בטכניקות אספטיות • בקרה על הפרעות במילוי. כמו כן משמשת להערכת השפעת שינויים שמבוצעים בתהליך זה.

7. משמעות כשלון או הצלחה של הרצה בניגוד לוולידציה של תהליכי עיקור, בהם נעשה שימוש ב- worst case מבחינת העומס המיקרוביאלי (אינדיקטורים ביולוגיים) ומבחינת תהליך העיקור (קיצור זמנים, הורדת טמפ'), בהם הצלחה בהרצות הוולידציה מסמיכה את תהליך העיקור כתקין וולידי – בהדמיית תהליך אספטי – ההצלחה של התהליך קשורה בהרבה מאוד גורמים ישירים ועקיפים, כמו – תפקוד תקין של הציוד, טכניקות עבודה, מיומנות מפעילים, תנאי סביבה. גורמים אלו אינם יכולים להיות מבוקרים בקפידה כמו תהליך עיקור ולכן יש סיכון יותר גדול לכשלון. לכן כשלון הרצה לא בהכרח אומר כי מוצר שהיה מיוצר בתנאים אלו היה גם הוא מזדהם. אך כמובן שהכרחי להתייחס לכך בתחקיר. בהתאם גם הצלחה בהרצה לא מבטיחה לחלוטין כי התהליך תקין, ולכן אין לתמוך בטכניקות לא נכונות על ידי מדיה פיל.

8. תכולת ה- APS ההדמייה צריכה לכלול את כל התהליך בדגש על דברים המשפיעים על סטריליות המוצר כמו הכנת ועיקור הציוד למילוי, ואיכות האטימה של הבקבוקון (container integrity) כיוון שתהליך זה הוא מהווה כהוכחה חוזרת לכושר התהליך: verification of continued acceptable performance כל התהליכים התומכים הנלווים כמו עיקור / דפירוגנציה של הציוד / אביזרי המילוי, אישור האריזה הראשונית (בקבוקונים ופקקים) וכל מה שבא במגע ישיר עם המוצר צריכים לעבור וולידציה בפני עצמם, בנפרד, וכתנאי קדם.

9. עקרונות לביצוע כמות ותדירות ביצוע מתקן חדש או קו מילוי חדש – באופן היסטורי הציפייה היא לביצוע לפחות 3 הרצות מדיה לאישור. זה צריך להיות הבסיס להערכת סיכונים. הציפייה הרגולטורית היא כי תהליך קיים יעבור תיקוף חוזר לפחות פעם בחצי שנה עבור כל קו ותהליך, על ידי ביצוע הרצת הדמיה אחת. כל שינוי עיקרי (major) בתהליך או בציוד יכול לגרום לצורך בביצוע הרצות נוספות בהתאם לביצוע הערכת סיכונים. תנאים מחמירים worst case איתגור התהליך על ידי מצבים שהם בגבולות הסביר בתהליך מילוי רגיל. מרגע שמבצעים APS לא ניתן לבצע שום שינויים מעבר למה שבוצע בו בתהליך המילוי הרגיל.

10. עקרונות לביצוע הערכת סיכונים סיכון מוגדר כשילוב בין מידת ההשפעה של סכנה או אירוע לא רצוי והסיכוי שלו להתרחש על המטופל. יש לבצע הערכת סיכונים מתועדת לשלב הייצור האספטי שתהווה בסיס לבניית המודל APS מבחינת: • הפרעות שיש לדמות, • הגדרת תנאי קיצון מבחינת גודל הבקבוקון, מהירות הקו, גודל האצווה, ופרמטרים תהליכיים. הערכה מתמשכת Ongoing Evaluation יש לבצע הערכה מתמשכת של שינויים התהליך, בעובדים, בציוד, במערכות ממוחשבות, במבנה ובמערכות תשתית קריטיות כדי לשקול צורך בביצוע שינויים במדיה פיל, וכדי לבצע הערכת סיכונים באשר לצורך לבצע הרצת מדיה פיל אחת או יותר בעקבות השינוי.

11. התהליך • יש לדמות את התהליך המלא, בדיוק כפי שהוא, מרגע ביצוע הסטריליזציה (סינון / עיקור) ועד הסוף. יש לבצע את כל הפעולות האספטיות השגרתיות כגון חיבורים אספטיים, דיגום, מניפולציות, שקילות. • יש להשתמש בווילים ובפקקים המשמשים לאותו מוצר. • יש לנקות ולהכין את הציוד הבא במגע עם המוצר לפי הנהלים המוגדרים. • יש לצפות או לצלם בוידאו את התהליך האספטי כדי להבטיח כי פעילויות המילוי כולל התערבויות ואתגרים בוצעו על פי הפרוטוקול הנדרש.

12. תיעוד למה? תיעוד ה- APS משמש להוכחת ביצוע, מאפשר חקירה של אירועי כשלון סטריליות ונסקר באופן תדיר על ידי הרשויות. איזה מסמכים? • התיעוד צריך לכלול הוראות לביצוע, קריטריוני קבלה, מקום לתיעוד התוצאות והביצוע. • פרוטוקול, דו"ח, דוחות חריגות שארעו במהלך ה- APS ותוצאות של תחקירים לגבי בקבוקונים שנמצאו עכורים, מאושרים ע"י QA. • הנוהל צריך לכלול מדיניות כללית לביצוע APS: תזמון, ביצוע ותיעוד תהליכי ההדמיה. נוהל זה צריך להכיל את ההגיון העומד מאחורי הדרישה לדימוי התערבויות מסוימות ולביצוע בתנאים מורעים מסוימים (קצב וכו').

13. תכולת הפרוטוקול / נוהל תיעוד • אחראים לביצוע, לבדיקה מיקרוביאלית ולאישור. • הצדקה לתנאי הקיצון / הרעת התנאים שנבחרו. • אפיון התהליך להדמיה,החדר או החדרים בהם ייעשה שימוש,קו המילוי והציוד. • סוג המיכל (container closure) בו ישתמשו למילוי (בקבוק + פקק). • מהירות הקו, מספר מינימאלי של יחידות למילוי, משך הזמן לביצוע ה- APS. • כמות וסוג ההתערבויות והעצירות. • אפיון יחידות שניתן לא להדגיר, כולל הצדקה. • כמות המפעילים ובעלי התפקידים השונים שצריכים להיות נוכחים. • סוג המדיה בה ישתמשו. • נפח מדיה למילוי בבקבוקון. • תנאי ההדגרה – משך זמן וטמפרטורה. • ניטור סביבתי לביצוע. • מעקב כמויות (accountability). • תנאי קבלה לכל השלבים כולל אפיון מצבים בהם ה- APS יכול להיחשב לא וולידי, ובעלי התפקידים שיבצעו החלטה שכזו. • תיאור התיעוד הנדרש.

14. תכולת תיק תיעוד התהליך תיעוד • המשתתפים בפועל. • מספר יחידות שמולאו. • מספר יחידות שהודגרו. • זמני ההדגרה – משך הזמן והטמפרטורה בפועל. • מספרי יחידות חשודות / עכורות ומיקומן לאורך התהליך. • מספר יחידות שנפסלו להדגרה. • Growth promotion של המדיה. • עקיבות כמות יחידות. • תהליך עיקור / סינון המדיה. • תיעוד הפילטר בו נעשה שימוש ותוצאות בדיקת שלמות (Integrity). • תיעוד פעולות שגרתיות ולא שגרתיות שהיו בחדר המילוי ועשויות להיות בעלות השפעה על תוצאות ה- APS. • תיאור וסיכום תחקיר של כל חריגה מהפרוטוקול או התהליך.

15. דו"ח סיכום media fill תיעוד • הדו"ח המסכם מכיל הערכה האם תהליך הדימוי אכן מתקף את התהליך אותו בא לדמות, על פי תיק ההדמיה ותוצאות הניטור הסביבתי. • דו"ח הסיכום מדווח את התוצאות, מסכם האם ההדמיה עמדה בדרישות הקבלה (הצלחה או כשלון), דן בחריגות אם היו ומסכם פעולות מתקנות נדרשות, אם יש כאלו. • הדו"ח חייב להכיל תחקיר עבור כל יחידה שנמצאה "חיובית", גם אם תהליך ההדמיה כולו עמד בדרישות הקבלה. תחקיר כזה רצוי שיגיע אל סיבות השורש. כמו כן, כל הדמיה שהופסקה באמצע או בוטלה (ולא נכשלה) חייבת להיות מסוכמת בכתב ומדווחת. • דו"ח הסיכום ותיק ההדמיה חייבים להיסקר ולהיות מאושרים על ידי אבטחת איכות. • כל התיעוד חייב להישמר על פי נהלי החברה והדרישות הרגולטוריות.

16. ניטור סביבתי מיקרוביאלי תהליך ההדמיה צריך להתבצע תוך ביצוע ניטור סביבתי מיקרוביאלי שיגרתי, כנעשה במילוי רגיל. שינויים בתוכנית הניטור (למשל הוספת דגימות) צריכים להיות מתועדים ומוסברים. חריגות ניטור צריכות להיחקר לפי נהלי תחקיר ניטור הרגילים. חריגות ניטור יכולות לעזור להסביר קבלת יחידות "חיוביות" בתהליך ההדמיה, אך יש לשים לב – הצלחת תהליך הדמיה שבוצע תחת כשלון בניטור הסביבתי אינו יכול להצדיק ביצוע תהליך אספטי כאשר התנאים הסביבתיים אינם מתאימים!

17. האלמנטים של תהליך ההדמיה מתקן ומכונת מילוי הציפייה היא כי הערכת התהליך האספטי על ידי ביצוע הדמיה תתבצע לפחות פעמיים בשנה (כל שישה חודשים) לכל סוג תהליך – למשל גודל בקבוקון שונה יגרור ביצוע הדמיה נוספת כל חצי שנה. Set Up בדרך כלל תהליך ההכנה כולל פעולות ידניות ומהווה התערבות המסכנת את האספטיות יותר מאשר המשך תהליך המילוי. לכן חשוב כי תהליך ההדמיה יכלול את כל מרכיבי ההכנה.

18. האלמנטים של תהליך ההדמיה בחירת מדיה המדיה הנפוצה ביותר היא Soybean-Casein Digest Medium (SCDM). מתאימה ביותר לצמיחת חיידקים אירוביים ממקור אנושי, שהם עיקר הסיכון בתהליכים אספטיים. עבור מוצרים שמיוצרים בתנאים ללא חמצן, יש לבחון בנוסף גם במצע FTM. שימוש בגזים אינרטיים - חנקן בהרבה תהליכים אספטיים משתמשים בחנקן במקום חמצן לשמירה על לחץ ולדחיפת הנוזל למילוי, כאשר החומר הממולא רגיש לחמצן. חנקן יכול לפגוע ביכולות הגידול של SCDM, לכן מומלץ בהדמיה להחליפו בחמצן. אם לא ניתן, יש להוכיח גידול בתנאים אלו.

19. האלמנטים של תהליך ההדמיה גודל המיכל (container) בעקרון יש לדמות את התהליך עבור המיכל הגדול ביותר והמיכל הקטן ביותר בהם נעשה שימוש באותו קו מילוי, לפי מטריצה קבועה. עקרון זה אינו קביל כאשר הגדלים השונים כוללים שינויים עקרוניים בקו המילוי, כגון set up שונה או חלקי מילוי שונים. קונפיגורציית המיכל (container closure) כאשר נעשה שימוש במיכל קיבול המהווה אתגר וגורם להפרעות מיוחדות במילוי, יש לדמות מילוי בו באופן ספציפי. כאשר המוצר ממולא במיכל כהה, יש להחליפו בהדמיה במיכל שקוף.

20. האלמנטים של תהליך ההדמיה מהירות המילוי יש לדמות את התהליך במהירות שהיא בתחום המהירות המשמש למילוי רגיל. כאשר התחום רחב מאוד, ניתן לקבוע כי מהירות מסוימת היא worst case ולעבוד בה, כאשר ההגיון אומר כי המהירות המקסימלית מהווה תנאי קיצון כיוון שגורמת ליותר תקלות והתערבויות, בעוד המהירות המינימאלית נחשבת תנאי קיצון כיוון שגבירה את האפשרות להשפעה סביבתית על החומר. נפח המילוי (fill volume) יש למלא את נפח המילוי הרגיל למוצר, ויש לבצע ויסותי נפח ובדיקות נפח במהלך המילוי, כמו במילוי רגיל, כדי לדמות את כל הפעולות המתבצעות במילוי רגיל.

21. האלמנטים של תהליך ההדמיה משך ההדמיה, וכמות למילוי משך תהליך ההדמיה והכמות למילוי צריכים לאפשר ביצוע כל הפעולות מהכנה ועד סיום מילוי רגיל, כולל כל ההפרעות שיכולות להתרחש ומשך הזמן לטיפול בהן. מדיניות ביצוע APS חייבת להכיל את ההסבר המדעי למשך הזמן שנבחר ולכמות למילוי שנבחרה. בדו"ח קיימת טבלה שהיא כלל האצבע לכמות למילוי בהדמיה על פי גודל האצווה המקורי.

22. האלמנטים של תהליך ההדמיה כמות למילוי

23. האלמנטים של תהליך ההדמיה עבור אצוות גדולות ניתן להשתמש במודלים מקובלים כגון: • מילוי מדיה ויחידות ריקות לסירוגין – ייצר כמות יחידות המהווה כמות יחידות מילוי באצווה רגילה, אך מלא מדיה רק בחלקן. יש למלא מדיה בהתחלה ובסוף ולפני, במהלך ואחרי כל התערבות מתוכננת. במודל זה המילוי מייצג, אך כמות הבקבוקים עם מדיה להדגרה, קטנה יותר. • מילוי מדיה ו- WFI לסירוגין – דומה לתהליך המתואר מעלה, רק במקום יחידות ריקות ממלאים יחידות ב- WFI. תהליך זה (שימוש בשני נוזלים שונים) מסובך יותר, ומצריך הוכחה כי המדיה לא נמהלה, ואין פגיעה ביכולות הגידול שלה. • הדמיה בסיום תהליך – הרצת תהליך ההדמיה מיד לאחר סיום תהליך מילוי רגיל, ללא ניקוי הציוד בין המילוי למדיה. יש להקפיד כי במילוי כזה יבוצעו שנית כל ההכנות למילוי כגון set up והרכבת אביזרים כמו במילוי רגיל. כמו כן יש לשטוף את הקו בכמות מספקת של מדיה, שתשטוף החוצה את שאריות המוצר.

24. האלמנטים של תהליך ההדמיה התערבויות / הפרעות התערבויות או הפרעות למילוי המהוות סיכון רציני לתהליך האספטי אין לבצע בתהליך רגיל, ואין לדמות ב- APS. יש לדמות כל התערבות שמבוצעת ומאושרת במילוי רגיל, ועלולה להעלות את הסיכון לזיהום מיקרוביולוגי של המוצר. אורך ההתערבות, כמות ותדירות – בהתאם לנעשה במילוי רגיל.

25. האלמנטים של תהליך ההדמיה בדיקת היחידות לפני הדגרה מקובל לבצע בדיקה ויזואלית של יחידות לפני הדגרה לפסילת יחידות שאינן אטומות (חסר פקק או סוגר, סגירה לא טובה או סדק או שבר בזכוכית). בדיקה זו צריכה להיעשות ולהוביל לפסילת הבקבוקים לפני הדגרה, שכן אם לא ייעשה כך – עלול להיווצר מצב של תוצאה חיובית לא אמיתית false positive, שלא מאפיינת את סטריליות התהליך. בבדיקה זו יש להתעלם מנפח מילוי לא מתאים, פגמים קוסמטיים וחלקיקים. בקבוקים כאלו יש להדגיר ולהעריך בסיום ההדגרה.

26. האלמנטים של תהליך ההדמיה תנאי ההדגרה לפני ההדגרה יש להפוך את הבקבוקונים או לערבב אותם כך שהמדיה תיגע בכל חלקי המיכל. זמן ההדגרה צריך להיות לפחות 14 יום. טמפרטורת ההדגרה צריכה להיות בטווח של20 - 35°C , שהיא הטמפ' האידיאלית לצמיחת חיידקים שנמצאים בדרך כלל בחדרים נקיים ובמוצרים אספטיים. ניתן להדגיר 14 יום בטמפרטורה אחת שהיא בטווח הנ"ל. בדיקת היחידות בסיום ההדגרה בסיום ההדגרה יש לבדוק עינית את כל היחידות שהודגרו כדי לקבוע האם ההדמיה עברה בהצלחה. את הבדיקה יבצעו עובדים מוסמכים אשר מסוגלים לזהות גידול ברמה גבוהה כמו גם גידול ברמה נמוכה.

27. האלמנטים של תהליך ההדמיה מעקב כמויות כיוון שערך המטרה הוא לקבל 0 יחידות מזוהמות, קיימת חשיבות עליונה למעקב אחר הכמויות שמולאו. יש לבצע מעקב כמויות הדוק בכל שלבי ההדמיה. כל הבדל בספירות מחייב חקירה מעמיקה והחלטה האם ההדמיה תקיפה. Growth Promotion יש לבצע את הבדיקה בשיטה פרמקופיאלית. יש לכלול בבדיקה חיידקים שנמצאו בניטור המתקן או בכשלון בדיקות סטריליות במפעל. מקובל לבצע את הבדיקה לאחר סיום 14 ימי ההדגרה.

28. האלמנטים של תהליך ההדמיה ניקיון בסיום יש צורך בנהלים ספציפיים לניקוי החדר והציוד שבא במגע עם מדיה, לאחר ביצוע ההדמיה. נהלים אלו צריכים להבטיח כי לא נותרות במקום ובציוד שאריות מדיה.

29. התערבויות • זיהוי מהן ההתערבויות האופייניות שיש לדמות ב- APS נעשה על ידי סיקור תיעוד התהליך (תיק אצווה, יומני רישום וכו') וראיון העובדים בקו. • התערבויות שמבוצעות כל הזמן במהלך מילויים רגילים, צריכות להתבצע בכל הדמיה. התערבויות שמתרחשות באופן נדיר, ניתן לדמות תקופתית בלבד. • הפרעה חדשה שזוהתה במהלך מילוי תאושר רק אם התערבות דומה בוצעה במהלך הדמיה קודמת, ושאופן הביצוע תואם פרקטיקותאספטיות מקובלות. • ההתערבויות צריכות להתבצע על פי נהלים מוגדרים ועל ידי אנשים שהוסמכו לכך (כולל אנשי אחזקה).

30. התערבויות התערבויות אינהרנטיות התערבויות שהן חלק מהתהליך, ומתוכננות: setup, וויסות משקל, דיגום וכו'. בתהליך הרגיל התערבויות כאלו לא תמיד מתועדות באופן מפורט. ב- APS יש לתעדן באופן מפורט כולל כמה פעמים בוצעו ובמשך כמה זמן. התערבויות מתקנות התערבויות לתיקון דברים בקו: הסרת בקבוקונים שבורים, שחרור דברים תקועים וכו'. למרות שהתערבויות אלו אינן מתוכננות, הן מוכרות היטב ומתבצעות בכל מילוי רגיל. יש לבצע את כל סוגי ההתערבויות מסוג זה, ולחזור עליהן בתדירות המאפיינת מילוי רגיל. טיפול ביחידות שמולאו במהלך ההתערבויות יחידות שהיו נפסלות במילוי רגיל בשל ההתערבות (ניקוי קו) יש לפסול ולא להדגיר גם בהדמיה, אך בשום אופן אין לפסול יותר מהפסילה הרגילה.

31. הסמכת עובדים כללי עובדים הנכנסים לאזור האספטי: מפעילי ייצור, אנשי QA ואני אחזקה מהווים סיכון לסטריליות המוצר, וחייבים להיות מוסמכים לכניסה ולעבודה הספציפית שהם מבצעים בו. הסמכת עובדים אלו חייבת לכלול לפחות: הסמכת התלבשות, הדרכת GMP, הדרכה על נהלים, הדרכה על התנהגות בחדרים נקיים, הדרכה בסיסית במיקרוביולוגיה, הדרכה על פעילויות אספטיות ספציפיות ועל ביצוע התערבויות רלבנטיות בתהליך האספטי.

32. הסמכת עובדים הסמכה ראשונית יכולותיו האספטיות של העובד חייבות להיבחן באחת משתי דרכים: • ביצוע מוצלח של פעילות מדיה off-line שאינה APS. • השתתפות ב- APS מוצלח, כאשר מידת ההשתתפות שלהם זהה לזו שיבצעו במילוי רגיל. רענון הסמכה תקופתי השתתפות ב- APS מוצלח, במידה זהה לפעילות במילוי רגיל, לפחות פעם בשנה.

33. הסמכת עובדים כניסת עובד לא מוסמך כאשר נוצר מצב שיש להכניס עובד שלא עבר הסמכה (טיפול בתקלה, צפייה), הדבר ייעשה תחת השגחה צמודה, לא בזמן ביצוע פעולות אספטיות קריטיות, וללא התקרבות פיזית לאזור האספטי. מומלץ קיום נוהל לכך. ביטול הסמכה הסמכת עובד תישלל בעקבות אחד מהדברים הבאים: • כשלון בהסמכה הראשונית. • השתתפות ב- APS שנכשל, כאשר הכשלון משויך להתנהגות שלו. • תפקודם בחדר המילוי נעשה באופן שאינו מקובל / תקין. • העובד נכשל בדיגום האישי שלו – בהסמכה או בשוטף.

34. קריטריוני קבלה המטרה האולטימטיבית היא לקבל 0 יחידות "חיוביות". תוצאה כזו עונה לחלוטין על ההגדרה של תהליך אספטי היוצר מוצר סטרילי – אף יחידה אינה מזוהמת. אך ידוע כי תהליך ההדמיה, מעצם הצורך ליצור עם מדיה, הוא שונה מתהליך ייצור המוצר, וכן – מדיה מעצם הגדרתה נוטה להזדהם יותר בקלות ממוצר. לכן מקובל, ואף מאושר רגולטורית, ליישם גבולות נמוכים ביותר למספר יחידות "חיוביות" קבילות, בהתאם לגודל ההדמיה שבוצעה (ראה ציטוט מ- FDA Guideline). בכל מקרה כל יחידה "חיובית" חייבת להיחקר באופן מלא ומתועד. קבלת יחידות "חיוביות" באופן חזרתי, גם אם ה- APS עומד בקריטריוני הקבלה, צריכה להוות ספק לגבי וולידיות התהליך האספטי.

35. • When filling fewer than 5000 units, no contaminated units should be detected. -- One (1) contaminated unit is considered cause for revalidation, following an investigation. • When filling from 5,000 to 10,000 units: -- One (1) contaminated unit should result in an investigation, including consideration of a repeat media fill. -- Two (2) contaminated units are considered cause for revalidation, following investigation. • When filling more than 10,000 units: -- One (1) contaminated unit should result in an investigation. -- Two (2) contaminated units are considered cause for revalidation, following investigation.

36. תחקיר יחידות "חיוביות" התחקיר חייב להתייחס לכל הדברים הבאים: • זיהוי הזיהום ברמת הגנום והזן. חיפוש הזיהום שנמצא במאגר הנתונים המפעלי, לחיפוש מקור הזיהום (EM, כשלונות סטריליות ועומס מוצר, תשתיות ועוד). ועיון בספרות לגבי מקור אפשרי לזיהום זה. • סקירת תיק הייצור – חריגות, תיקונים, תוצאות בדיקות שלמות פילטרים, עיקור הציוד, ניקיון וסניטציה. • תשתיות – HVAC, אוויר דחוס, WFI, קיטור – בחינת שינויים ותקינות בדיקות תקופתיות. תקינות כיולים. בדיקת תקינות פילטריHEPA. • הסמכות עובדים – בדיקת תקיפות ותקינות ההסמכה של כל משתתפי ה- APS. • Change Control – סקירת שינויים תהליכיים שנעשו מאז הוולידציה הקודמת.

37. תחקיר יחידות "חיוביות" אם זוהה הגורם לזיהום, יש לקבוע פעולות מתקנות. אם לא ניתן לזהות את מקור הזיהום, יש לשקול על סמך הצלחת APS קודמים האם ניתן לאשר את הקו, או שיש לבצע חזרה על הרצת APS אחת או יותר. דוח התחקיר צריך להכיל לפחות את הדברים הבאים: • סיכום פרטי האירוע • רשימת המערכות שנסקרו • מסקנה לגבי גורמי השורש ועדות לכך • השפעת הזיהום על אצוות שמולאו מאז APS מוצלח קודם • פעולות מתקנות שבוצעו וניירת תומכת • תוצאות של APS נוספים שבוצעו ותומכים בקבילות הקו. • חתימות נדרשות – בנוסף לחתימת המתחקרים עצמם, חייב להיות חתום על ידי הייצור וע"י אבטחת איכות.

38. הערכה שוטפת(Ongoing Process Evaluation) פרק זה נקרא בעבר – Validation Maintenance. השם שונה כדי להגדיר כי שמירה על תהליך תחת בקרה State of Control הינו תהליך עיקבי ורציף, ולא תהליך תקופתי מתוזמן. הצורך בביצוע APS צריך להישקל כל הזמן אל מול תוצאות הניטור, תוצאות בדיקות סטריליות, תוצאות וולידציות לעיקור ציוד רלוונטי, שינויים מבוקרים.

39. הערכה שוטפת(Ongoing Process Evaluation) דוגמאות לשינויים שעלולים לדרוש חזרה על APS אחד או יותר: • שינוי בציוד • שינוי בציוד או בחדר שיכולים לגרום לשינוי בזרימות האוויר בחדר • שינויים מז'וריים בכמות העובדים המבצעים את התהליך האספטי, או הארכת התהליך כך שכמות המשמרות גדלה • שינויים מז'וריים לאופן הכנת הציוד או הרכבת הציוד • הוספת יחידת אריזה חדשה (container closure component) דוגמאות לאירועים שעלולים לדרוש ביצוע APS להוכחת חזרה לבקרה, לאחר ביצוע פעולות מתקנות: • אירועים חוזרים של תוצאות בתחום האתראה או הפעולה בניטור סביבתי באזור האספטי הקריטי. • כשלון בדיקת סטריליות של מוצר.

40. תודה רבה Head office: Kiryat Weizmann, Science Park Ness Zionna, Israel, Tel: +972-8-9406472, Fax: +972-8-9406473 E-mail: yaronc@kamada.com www.kamada.com