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專題報告. 生物技術新知報導. 學 生：周佳賢 指導教授：李孟真 老師 日 期： 2005/01/12. 以毒攻毒. 一組物理學家透過電腦模擬提出了一種對抗狂牛症的新方法－以毒攻毒。 狂牛症是經由一種普恩蛋白 (prion) 所引起的神經異常疾病。由於對動物的 影響及另一種 Creutzfeldt-Jacob 疾病 ( 簡稱 CJD) 對人類的影響，這種由普恩 蛋白所引起的疾病已經成為人類的嚴重威脅。 美國 UC Davis 的兩位物理學家 Cox 和 Singh 用簡單的統計力學模型來模擬了
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專題報告 生物技術新知報導 學 生：周佳賢 指導教授：李孟真 老師 日 期：2005/01/12
以毒攻毒 一組物理學家透過電腦模擬提出了一種對抗狂牛症的新方法－以毒攻毒。 狂牛症是經由一種普恩蛋白(prion)所引起的神經異常疾病。由於對動物的 影響及另一種Creutzfeldt-Jacob疾病(簡稱CJD)對人類的影響，這種由普恩 蛋白所引起的疾病已經成為人類的嚴重威脅。 美國UC Davis的兩位物理學家Cox和Singh用簡單的統計力學模型來模擬了 普恩蛋白疾病的傳播。他們利用一組二維的晶格系統來進行模擬。他們發 現一點點的prion可以在受到感染的神經元上製造出更多的prion。當到達 足夠的數量之後便會分裂而讓其他的prion傳播出去到別的神經元上，最後 造成宿主的死亡。 事實上prion具有幾種不同的種類，例如有些對老鼠及倉鼠造成傷害但有些 種類則是對倉鼠無害。這個模型發現，若是將無害的倉鼠普恩蛋白注入受 感染的老鼠身上，可以使兩種不同的普恩蛋白彼此競爭，如此一來便可能 可以減緩發病的時間。這種以毒攻毒的方法並不能保證能消滅這種疾病， 但卻可以使類似CJD這種疾病不易在人身上發作。 原始論文A. Slepoy et al., Physical Review Letters, 30 July 2001.
發現參與神經元遷移的新基因 人的腦是如何自一個細胞衍生，並且每個神經元井然有序的待 在該待的位置，一直是個謎。如今研究者發現了一個新基因。 這個新基因被認為直接參與神經元在發展中的腦移動的過程， 以及中央神經系統的繼續成長。 在2000年12月的Neuron上的兩篇論文『Neuron 2000 28: 681.』, 『Neuron 2000 28: 697.』，加州大學聖地牙哥分校與Shirakawa 的研究隊伍發表了一個新基因：『NUDEL』。NUDEL與一個 叫LIS1的基因與其他分子形成一複合物，這複合物可以調控動 力蛋白(dynein)的方式控制神經元內物質的流通。這複合物可使 胚胎時期的腦細胞移動到正確的位置、維持大腦皮質的正確成 長。LIS1是一在某種神經無法遷移的疾病中常被發現的蛋白質。 大約在十年前科學家就發現LIS1基因的圖便是導致癲癇(epilepsy) 的主要兇手。其後的研究則指出LIS1對於神經元遷移不可或缺。 當LIS1在老鼠或人類中突變，則腦中的神經元便顯著減少，導致 腦部的異常。
發現參與神經元遷移的新基因 在這篇報告中，研究者指出了LIS1的致病原因。首先NUDEL被 CdK5/p35複合體磷酸化而活化，CdK5/p35複合體在之前的研究顯示 與神經元遷移有關。而後這個LIS1/NUDEL複合體會附著某種以動力 蛋白為『引擎』的分子。另外，NUDEL與LIS1在人類與老鼠中，都 位在相當靠近的同一染色體上(人類染色體17，老鼠染色體11)。 研究顯示當腦部形成時，LIS1/NUDEL/dynein複合體會進入神經元的 軸突（axon）中。在此，這個複合體可能是負責調控神經物質在軸 突中的前、後運輸。 根據研究者的說法，這個LIS1/NUDEL複合體可能對細胞分裂、生殖 乃至細胞生存有關。例如這個複合體可能對細胞分裂時，將同源染 色體適當的分配到子細胞有關。 原始論文 『A LIS1/NUDEL/Cytoplasmic Dynein Heavy Chain Complex in theDeveloping and Adult Nervous System』 Neuron 2000 28: 681. 『NUDELIsa Novel Cdk5 Substrate that Associates with LIS1 and Cytoplasmic Dynein』Neuron 2000 28: 697.
人類的基因體中真的有直接來至原核生物的基因嗎？人類的基因體中真的有直接來至原核生物的基因嗎？ 這篇由基因體生物資訊學家所發表的報告探討基因從細菌平 行轉移到人類基因體中的可能性。今年二月， International Human Genome Sequencing Consortium 發表在 Nature 的文章 提出一個論點：在脊椎動物演化的過程中，有 223 個細菌的 基因，藉由平行轉移(horizontal transfer) 而進入人類的基因體 中。這個論點一直在基因體研究的領域中引起很大的爭議。 這個論點暗示：細菌感染可能導致細菌的基因進入宿主的基 因體內。細菌要想完成這個任務，首先它必須將它的基因轉 移至宿主的生殖細胞內，而非只是體細胞；然後這被轉移的 基因，必須穩定的存在宿主及其子代中；若這被轉移的基因 要能普遍地存在整個宿主的族群中，它還必須提供天擇的優 點，或者它必須具備某種"自私性"，例如 : duplication and transposition。
人類的基因體中真的有直接來至原核生物的基因嗎？人類的基因體中真的有直接來至原核生物的基因嗎？ 筆者在一次研討會上聽到 Rusell Doolittle 與Steven Salzberg 不約而同的批評此論點。Steven Salzberg進而在 Science 上 發表一篇報告來探討這個論點。這篇報告是由蛋白質體 (proteome) 開始著手。首先將Ensembl 收集的 31780 個人類 蛋白質，與 Celera 收集的 26544 個人類蛋白質，拿來和所有 基因體序列完成的原核生物所含有的 85824個蛋白質 (www.tigr.org/CMR) 做 blastp 比對。結果 Ensembl中有 4388 個基因，而 Celera 中有 3915 個基因，至少和一個原核生物 的基因相似 (E-value < 10^-10)。再拿這些人類與細菌共有的 基因，去和其它非脊椎動物真核生物的蛋白質體比對。由於 作者假設非脊椎動物真核生物的突變速度可能較快，所以 blastp的 E-value 門欄被降為 10^-7 。這些 hits 被除去後， Ensembl 剩下 74 個基因， Celera 剩下 56 個基因。 這些基因被稱為可能的 BVT (putative bacteria to vertebrate transfer) 。
人類的基因體中真的有直接來至原核生物的基因嗎？人類的基因體中真的有直接來至原核生物的基因嗎？ 最後，非脊椎動物真核生物的粒腺體基因體也被拿來比對， tblastn (E-value cutoff = 10^-32) 也被派上用場 (理由：由於當前基因預測的 程式並不夠準確，有些基因可能不包括在所收集的非脊椎動物真核 生物的蛋白質體中)，再加上新版的 Ensembl (version 8.0) 去除了許多 上一版的錯誤註解，使得蛋白質總數由 31780 降為 29304 個。最後 的結果是 : Ensembl 有 47 個可能的 BVT ， Celera 有 56 個。比較這 兩組，發現這兩組各有一些基因不在另一組中。這些不交集的基因 經過個別比對後，最後修正的結果是 : Ensembl 有 41 個， Celera 有 46 個可能的 BVT。 這個數字顯然和之前發表的 223 個有很大的差 異。這篇報告並未提供直接的證據，來反駁基因從細菌平行轉移到 人類的可能性，然而它卻藉由此一較低的 BVT 數，提供許多解釋此 一觀察的其它可能性，
人類的基因體中真的有直接來至原核生物的基因嗎？人類的基因體中真的有直接來至原核生物的基因嗎？ 例如：不同的物種在演化速度上的差異、取樣的不足 (如有更多 的非脊椎動物真核生物的基因體序列，可能使 BVT 數更低，甚 至完全沒有)、及在非脊椎動物發生的基因遺失 (gene loss) (作者 舉例，酵母菌基因體有許多基因已遺失 )。而平行轉移並非是最 合理的解釋。 這篇報告或許稍微解除一些人對 GMO (genetically modified organism) 和細菌感染可能影響人類基因體的疑慮。 取材自:1. Steven Salzberg et al. Science 2001; 292:1903-1906 2. International Human Genome Sequencing Consortium. Nature 2001; 409:860.
