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SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE

SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE. Espansioni clonali di cellule linfoidi in vario stadio di differenziazione (dal linfocito nativo a quello maturo). SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE. Espressione leucemica. Espressione linfomatosa. Immuno- secernente. EPIDEMIOLOGIA DEI LINFOMI.

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SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE

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Presentation Transcript

  1. SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE Espansioni clonali di cellule linfoidi in vario stadio di differenziazione (dal linfocito nativo a quello maturo) Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  2. SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE Espressione leucemica Espressione linfomatosa Immuno- secernente Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  3. EPIDEMIOLOGIA DEI LINFOMI Incidenza, età di insorgenza, sex ratio variabili a seconda dei vari istotipi e dell’area geografica Linfoma B diffuso a grandi cellule: 15 / 100.000 anno in USA 1.2 / 100.000 anno in Cina Più frequenti nell’adulto/anziano Prevalenza maschile Più frequenti in corso di malattie del sistema immune (immuno- deficienze primitive o acquisite, malattie autoimmuni, ecc…) Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  4. PRESENTAZIONI CLINICHE Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  5. Edema a mantellina Linfedema dello scroto e degli arti inferiori Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  6. EZIOLOGIA Agenti infettivi: EBV  Linfoma di Burkitt endemico e sporadico;  Linfoma HIV associati  Linfoma di Hodgkin HHV8  Linfoma delle sierose; M. di Castleman HCV  Immunocitoma, altri LNH, crioglobul. II HLTV-1 Linfoma/leucemia T HIV HP  linfoma MALT gastrico B. Burgdorferi (?)  cutaneous MALT Agenti chimici: pesticidi, farmaci citotossici, ciclosporina (altri immunosoppr.) Agenti fisici: radiazioni Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  7. FISIOPATOGENESI • LINFOMI AD ALTO GRADO • prevalente componente replicativa (alto indice mitotico) • malattia in genere aggressiva, che richiede trattamento • immediato • possibilità di eradicazione • LINFOMI A BASSO GRADO • bassa componente replicative (basso indice mitotico) • inibizione dell’apoptosi (malattia da accumulo) • decorso in genere cronico indolente, caratterizzato da fasi di • remissione e successive ricadute; a volte si può aspettare • ad iniziare il trattamento • possibile evoluzione verso una forma ad alto • malattie curabili ma difficilmente eradicabili Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  8. RIARRANGIAMENTI CROMOSOMICI NELLE SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE Linfomi non Hodgkin t(14;18) (follicolare): bcl-2 t(11;14) (mantellare): bcl-1 t(8;14) (Burkitt): myc t(9;14) (immunocitoma): pax-5 t(1;14) (MALT): bcl-10 … t(2;5) (ALK linfoma): NPM-ALK t(11;18) (MALT): API2-MALT1 Leucemia/linfoma a precursori: t(9;22) t(4;11) t(8;14) … LLC del 13q +12q del 11q del17p … Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  9. RUOLO DEI MARCATORI CITOGENETICI/MOLECOLARI • Inquadramento diagnostico • Valore prognostico • Valutazione della malattia minima residua Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  10. LINFOMI NON HODGKIN: DIAGNOSI Biopsia linfonodale (no agoaspirato!) Esame istologico Esame immunoistochimico Citogenetica Analisi Molecolare Valutazione profilo genotipico Tissue microarrays Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  11. STADIAZIONE DEI LINFOMI A cosa serve? Come si esegue una stadiazione? Che sistema classificativo si applica? Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  12. Modified Ann Arbor Staging of NHL Stage I: Involvement of a single lymph node region Stage II: Involvement of 2 lymph node regions on the same side of the diaphragm Stage III: Involvement of lymph node regions on both sides of the diaphragm Stage IV: Multifocal involvement of 1 extralymphatic sites ± associated lymph nodes or isolated extralymphatic organ involvement with distant nodal involvement The Non-Hodgkin’s Lymphoma Pathologic Classification Project. Cancer. 1982;49:2112. Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  13. Interessamento mediastinico Massa mediastinica bulky Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  14. Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  15. Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  16. Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  17. TERAPIA • Identificazione dell’istotipo • Definizione dello stadio • Definizione del rischio • Caratterizzazione clinica del paziente Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  18. OPZIONI TERAPEUTICHE • “Watch and wait” • Chemioterapia • Radioterapia • Immunoterapia (anticorpi monoclonali, vaccinoterapia) • Chemioterapia sovramassimale seguita da trapianto di • cellule staminali autologhe • Trapianto di cellule staminali allogeniche • Nuovi farmaci “biologici” Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  19. CYTOTOXIC MECHANISMS OF MONOCLONAL ANTIBODIES Effector cells/ Complement Apoptosis Radiation/ Radionuclide Toxin/Drug Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  20. RITUXIMAB IgG1, k Malignant B cell CD20 CD20 Killer leukocyte Complement Rituximab Rituximab Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  21. RITUXIMAB + CHEMIOTERAPIA • Meccanismo d’azione diverso • Non resistenza crociata • Non sovrapposizione di tossicità • Rituximab aumenta la citotossicità di Fludarabina, Ciclofosfamide, Doxorubicina e Cisplatino • Down – regulazione della proteina Bcl • Fludarabina down - regola CD55, CD59 Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  22. Sindromi linfoproliferative croniche Caratteristiche comuni • Espansione della malattia più per accumulo che per attiva • replicazione. • Cellule arrestate in fase G0 del ciclo cellulare per meccanismo • di inibizione dell’apoptosi. • Decorso spesso indolente. • Difficile eradicazione. • Possibilità di trasformazione verso una forma più aggressiva. Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  23. LEUCEMIA LINFATICA CRONICA Definizione La LLC è una neoplasia ematologica caratterizzata dalla proliferazione ed accumulo nel sangue, midollo e tessuti linfatici, di piccoli linfociti apparentemente maturi di origine B-linfocitaria. Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  24. LEUCEMIA LINFATICA CRONICA Epidemiologia • La più frequente forma leucemica dell’adulto (25% delle leucemie) e la più frequente nei paesi Occidentali. • Incidenza pari a a 3 x 100.000 abitanti anno (paesi occidentali), ma circa 30 x 100.000 abitanti anno dopo i 70 anni • Età mediana di insorgenza 65 anni • M/F: 2/1 • Circa il 20-30% dei pazienti ha un’età < 55 anni; 1/3 < 60 anni • Rara negli orientali anche dopo immigrazione nei paesi occidentali (l’influenza genetica ha maggior importanza dei fattori ambientali nella patogenesi della malattia) Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  25. LEUCEMIA LINFATICA CRONICA Patogenesi • Progressivo accumulo di linfociti B monoclonali scarsamente proliferanti (arrestati in G0-G1), funzionalmente incompetenti, con prolungata sopravvivenza. • Iperespressione di bcl-2 (ipometilazione del DNA) con inibizione dei meccanismi di apoptosi. • Alterazioni a carico del DNA. Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  26. LEUCEMIA LINFATICA CRONICA Aspetti clinici • Linfocitosi in presenza o meno di linfoadenomegalie, epato-splenomegalia; sviluppo di anemia, piastrinopenia, ipogamma-globulinemia • Diagnosi spesso occasionale • Decorso molto eterogeneo, spesso indolente ma progressivo • Morbidità legata allo sviluppo di insufficienza midollare ed immunodeficienza • Principale causa di mortalità: infezioni • Complicanze autoimmuni Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  27. 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 LEUCEMIA LINFATICA CRONICA Sopravvivenza secondo l’anno di diagnosi > 1990 Survival 1980–1990 < 1980 4 8 12 16 20 Years Montserrat, 2003 Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  28. LEUCEMIA LINFATICA CRONICA Fattori prognostici negativi • Stadio avanzato (Rai o Binet) • Numero di linfociti iniziale > 50.000/mmc • Tempo di raddoppiamento del numero dei linfociti (< 12 mesi) • Cariotipo sfavorevole (11q- / 17q-) • [Mutazione p53 (17q-): resistenza alla terapia] • Elevati livelli di TK (>7 U/L), β2-microglobulina (>3.5 mg/L) • Elevati livelli di CD23 solubile • IgVH unmutated / CD38+, ZAP-70+ (origine pre-germinale) Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  29. ANALOGHI PURINICI Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  30. 1. Incorporazione di Fludara nel DNA Meccanismo d’azione “multiplo” Arresto sintesi DNA Arresto trascrizione RNA 2. Incorporazione di Fludara in RNA Morte cellulare 3. Inibizione della riparazione del DNA dei danni indotti da altri agenti (UV, RT, alchilanti) 4. Induce l’apoptosi Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  31. GAMMAPATIE MONOCLONALI MALATTIE DEI LINFOCITI B CARATTERIZZATE DALLA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE CHE PRODUCONO GLI ANTICORPI E DALLA SINTESI E SECREZIONE DI UNA IMMUNOGLOBULINA OMOGENEA MONOCLONALE Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  32. Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  33. PLASMACELLULE Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  34. MIELOMA MULTIPLO CRITERI DIAGNOSTICI Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  35. MIELOMA MULTIPLO CLINICA • INTERESSAMENTO APPARATO SCHELETRICO • INSUFFICIENZA RENALE • MORBILITA’ INFETTIVA • IPERCALCEMIA • MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE • SINDROME DA IPERVISCOSITA’ Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  36. QUADRI DEL MM E LORO PATOGENESI Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  37. MIELOMA MUTLIPLO CLASSIFICAZIONE IN STADI Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  38. MIELOMA MULTIPLO OVERALL SURVIVAL Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  39. LA TERAPIA NEL MIELOMA MULTIPLO • TERAPIA A DOSI CONVENZIONALI: • MP • VAD • (IFN-) • Talidomide • Bortezomib • Talidomide + bortezomib + desametasone • Lenalidomide • TERAPIA AD ALTE DOSI: • Autotrapianto • Doppio autotrapianto • Trapianto allogenico • Trapianto allogenico non mieloablativo Passato Presente Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  40. TALIDOMIDE Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  41. TALIDOMIDE • STORIA: • ’54 viene sintetizzata • ’57 entra in commercio come sedativo • ’61 ritirata dal commercio per l’effetto teratogeno • ’65 scoperto l’effetto antiinfiammatorio e immunomodulatore nell’eritema nodoso leproso • ’98 approvata dalla FDA come terapia dell’ENL Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  42. TALIDOMIDE MECCANISMO D’AZIONE Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  43. TALIDOMIDE • LA TALIDOMIDE NEL MIELOMA MULTIPLO: • La chemioterapia ad alte dosi ha consentito un prolungamento della durata della risposta e della sopravvivenza, senza però riuscire a superare la farmaco-resistenza della malattia. • I principi fondamentali che giustificano l’uso della Talidomide nel MM sono la dimostrazione della capacità antiangiogenetica del farmaco e della associazione significativa tra neoangiogenesi midollare e attività della malattia mielomatosa. Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  44. PROBLEMATICHE CLINICHE DEL MIELOMA SINTOMATICO • Malattia ossea con dolore e fratture patologiche • Ipercalcemia • Insufficienza renale • Anemia • Infezioni ricorrenti Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  45. Risonanza Magnetica - Mieloma multiplo Localizzazioni scheletriche più frequenti Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  46. Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  47. RADIOLOGIA TRADIZIONALE Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  48. PERCHE’ LA RMN? 1. IMPORTANTE % DI NEGATIVITA’ ALL’RX Lecouvet, 1997- Br J Haematology 2. VALUTAZIONE ESTENSIONE EXTRAOSSEA Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  49. MALATTIA OSSEA NEL MIELOMA MULTIPLO QUALITA’ DELLA VITA • DOLORE • FRATTURE PATOLOGICHE: • insufficienza respiratoria • complicanze neurologiche • IPERCALCEMIA Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

  50. INSUFFICIENZA RENALEpatogenesi • Lesioni tubulari secondarie alla • deposizione di catene leggere • Iperecalcemia • Iperuricemia • Disidratazione • 5. Farmaci nefrotossici • 6. Infezioni urinarie concomitanti Fattori precipitanti Ematologia - 4 -linfomi e mieloma

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