Prionenerkrankungen

1. Prionenerkrankungen András Vincze-Nagy, 12.05.2010 Plau am See

2. Prion • PRoteinaceous InfectiOus ageNt • nukleinsäurelose, faltungmodifizierte Proteine • in physiologischen und pathogenen Strukturen vorliegend • Physiologisch: 43 % Alpha-Helix • Pathogen: 30 % Alpha-Helix- 43 % Beta-Faltblatt • Umwandlung von physiologischer Prionen in pathogene Prionen möglich.

3. PrPC – zelluläres Prion Protein • im peripheren und zentralen Nervensystem • kommt vor allem an der Zelloberfläche vor • schützt die Zellen vor zweiwertigen Kupfer-Ionen und freien Radikalen • einer der ersten Sensoren in der zellulären Abwehr von reaktivemO2 und freien Radikalen • Auswirkungen auf den enzymatischenAbbau von freien Radikalen • Fragliche Rolle in Myelinreparaturprozessen in Schwann-Zellen

4. PrPC

5. PrPSc – Scrapie Prion Protein • wurde zuerst bei an Scrapie erkrankten Tieren gefunden • PrPC in Kontakt mit PrPSc nimmt die Form von PrPSc an • Große Mengen an PrPSc sind unlöslich • Intrazelluläre Ablagerungen in Form vonAmyloid Plaques Zelltod  „Löcher im Gehirn“  schwammartige (spongiforme) Struktur

6. Spongiforme Encephalopathie

7. Spongiforme Encephalopathie

8. gesicherte Prionkrankheiten • Creutzfeldt-Jakob-Krankheit • subakute spongiforme Enzephalopathie • Kuru • „Zittern“ • engl. „Laughing disease“ • Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom • Mut. PrP-Gen - Codon 102, 105, 117, 198 oder 217 - Chrom. 20 • Fatale familiäre Insomnie • Mut. PrP-Gen - Codon 178 - Chrom. 20

9. fragliche Prionkrankheiten • Familiäre progressive subkortikale Gliose • Prionen? • Multiple Sklerose • evtl. SVI, genetische Disposition • Pick-Atrophie und Alzheimer Krankheit • Prionen? • Amyotrophische Lateralsklerose • evtl. SVI, genetische Disposition

10. Creutzfeldt-Jakob-Krankheit Ätiologie • Sporadische Form • Prionen • vCJD – Zusammenhang mit oralen Zufuhr von BSE-infiziertem Rindfleisch • Familiäre Häufnung • in 15% d.F., Mut. PrP-Gen auf Chrom 20 • Iatrogene Übertragung • Blut-, Gewebeinokulation, chirurgische Instrumente

11. Creutzfeldt-Jakob-Krankheit Pathologie • PrPC wird durch posttranslationale Prozesse in das proteasenresistente und faltungsmodifizierte PrPSc umgewandelt • Histologisch • spongiforme Enzephalopathie mit Neuronenuntergang, Gliose und senilen Plaques • mäßige Hirnatrophie im Kortex, Striatum, Thalamus, gelegentlich Kleinhirn

12. Creutzfeldt-Jakob-Krankheit Epidemiologie • Prädisp. alter: 50-80 J, Durch 65 J • F > M (1,5:1) • Inkubationszeit 6 Monate bis 30 Jahre • Inzidenz 1/1.000.000/Jahr in Deutschland • ca. 100 gesicherte Fälle/Jahr • Meldepflichtig!

13. Creutzfeldt-Jakob-Krankheit Klinisch • Prodromalphase • Schlafstörungen, Schlaflosigkeit, Appetitlosigkeit, Verwirrtheit, verminderte Leistungsfähigkeit, abnormes Verhalten, evtl. Halluzinationen, Schwindel, Kopfschmerzen • Psychoorganische Veränderungen • Stimmungschwankungen, Konzentrationsstörung, Demenz, akinetischer Mutismus

14. Creutzfeldt-Jakob-Krankheit Klinisch • Neurologische Funktionsstörungen • Kleinhirnsymptome mit Ataxie, extrapyramidal-motorische Störungen mit Ruhetremor, Chorea-artige Hyperkinesen, Paresen, Faszikulationen, Myoklonien, Muskelatrophie, Dysarthrie, Blickparesen, Nystagmus, zerebrale Krampfanfälle, Aphasie, Alexie • Koma und Dezerebration  Tod

15. Creutzfeldt-Jakob-Krankheit Diagnostik • Anamnese – familiäre Disposition, frühere neurochirurgische Operationen • Neurologische Untersuchung - Greifreflexe von Hand und Mund auslösbar, positive Pyramidenbahnzeichen • LP – klarer Liquor, Nachweis von NSE, S1000-beta-Protein, Tau-Protein, 14-3-3-Protein

16. Creutzfeldt-Jakob-Krankheit Diagnostik • CT/MRT - Normalbefund, in Spätstadium Hirnatrophie, Hyperintensität im Bereich der Stammganglien • EEG –triphasische spontane Aktivität (periodische Sharp-slow-wave-Komplexe) 1/sec. • Gehirnbiopsie, Autopsie – Nachweis des PrPSc im Gehirn

17. Periodische Sharp-slow-wave-Komplexe

18. Creutzfeldt-Jakob-Krankheit Therapie • keine kausale Therapie • Vermeidung sekundärer Komplikationen wie Inaktivitätspneumonie, Harnweginfekte • Clonazepam bei starken Myoklonien • genetische Beratung bei familiärer CJD • Selbsthilfegruppe/Angehörigegruppe

19. Creutzfeldt-Jakob-Krankheit Prognose • infaust • schnell fortschreitende Demenz, tödlicher Ausgang nach 0,5-2 Jahren, meist durch Pneumonie, Exsikkose und nicht beherrschbare Hypotonien

20. Kuru • „Zittern“ • engl. Lauching disease Ätiologie • Prionen, Verwandtschaft mit Creutzfeldt-Jakob-Krankheit wahrscheinlich Pathologie • Histologisch – Spongiforme Enzephalopathie

21. Kuru Epidemiologie • endemisches Auftreten im östlichen Hochland von Papua-Neuguinea, früher bis zu 1% der Bewohner betroffen • Infektionsmodus – ritueller Bestattungs-Kannibalismus des Stammes der Fore (Essen von Hirngewebe der Verstorbenen) • Seit 1957 tritt diese Erkrankung nach Verbot des Kannibalismus praktisch nicht mehr auf • Inkubationszeit: 1-20 Jahre

22. Kuru Klinik • Kleinhirnataxie • Gangunsicherheit • Dysarthrie • Paresen • Blickparesen (Strabismus) • schüttelfrostartiger Tremor

23. Kuru Therapie • keine kausale Therapie bekannt, rascher Tod Prognose • sehr schlecht, Erkrankungsdauer mit Tod innerhalb von 6-12 Monaten

25. Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom • zerebellare Symptome mit Ataxie • Gangunsicherheit • Dysarthrie • Nystagmus • keine oder erst sehr späte Demenz

26. Fatale familiäre Insomnie • progrediente Schlaflosigkeit und Tagesschläfrigkeit • Sympathikusaktivierung mit Hypertoniekrisen • Tachykardie • Hyperhidrose • Tremor, Ataxie, Hyperreflexie, Myoklonien • geringe Demenz, Halluzinationen • Pathologie – Neuronenverlust in anterioren und mediodorsalen Thalamuskernen

27. Literatur • Neurologie und Psychiatrie für studium und Praxis - Gleixner, Müller, Wirth • eMedicine – http://emedicine.medscape.com/ • Wikipedia – en.wikipedia.org • Neurologie Psychiatrie – J. Klingelhöfer, M. Rentrop