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Phyto-estrogènes

Phyto-estrogènes. AFEM 2004 Patrick LEFEBVRE Montpellier. Phyto-estrogènes. Medline data base 1966 – 2004 Genistein 5241publications 1993-2003 4870 Commercialisation 1997 10 % utilisateurs plantes médicinales 2002 28% En France plus de 50 produits…. Des aléas du THS….

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Phyto-estrogènes

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  1. Phyto-estrogènes AFEM 2004 Patrick LEFEBVRE Montpellier

  2. Phyto-estrogènes • Medline data base 1966 – 2004 Genistein 5241publications • 1993-2003 4870 • Commercialisation • 1997 10 % utilisateurs plantes médicinales • 2002 28% • En France plus de 50 produits…

  3. Des aléas du THS… • Augmentation du risque de cancer du sein • Augmentation du risque de phlébites • Non amélioration de la qualité de vie • Non prévention des démences • Prise de poids…

  4. … aux allégations santé des phyto-estrogènes Estrogénique et antiestrogénique Antihypertenseur Antiviral, antifungique, bactériostatique Anti inflammatoire Anti mutagène et antiproliférant Anti oxydant...

  5. Effets «santé »des phyto-estrogènes • Diminution des bouffées de chaleur • Prévention de l’ostéoporose • Modification de la composition corporelle • Effets hypolipémiants • Prévention de l’athérosclérose • Effets anti-hypertenseurs • Effets neuro-stimulants et neuro-protecteurs • Protection de la peau • Prévention de l’hypertrophie de la prostate • Prévention du cancer

  6. Estrogènes alimentaires Naturels Synthétiques Promoteurs de croissance DES Xenoestrogènes DDT PCB Stéroides ovariens Phyto estrogènes Myco estrogènes Isoflavonoides Lignans Autres Isoflavones Coumestans

  7. OH HO OH OH O O O O HO HO Estradiol - 17  OH Genistein Daidzein

  8. Fortes concentrations (> 10-5 M) Faibles concentrations (< 10-5 M) ) ( ER - Lignées Cell. Cancer MCF7 ER + thyrosine kinase ? EGF - R ? Effets estrogéniques prolifératifs Effets antiestrogéniques antiprolifératifs Wang - Carcinogenesis, 1996, 17: 271

  9. Insuline/IGF 1 ISOFLAVONES THYROSINE KINASE Effets proliférants Effets métaboliques Angiogenèse Croissance tumorale Insulinosensibilité

  10. H12 H12 H12 Positionnement de l’hélice H12 en fonction du ligand Ral-Erb-LBD Gen-Erb-LBD E2-Era-LBD A.C.W. Pike et al. EMBO J.18:4608, 1999

  11. Actions sélectives ER • Liaison de la génistéine sur ER b • Étude cristallographique • Variants ER b • Affinité 150/1 b1/ b2 • Spécificité d’éspèces • Action non génomique • ER b membranaires • MAP kinase • Interactions avec autres récepteurs nucléaires

  12. Génistéine et 17 b HSD • 7 isoenzymes • Type 1 synthèse estradiol • Type 2-4 dégrade estradiol • Génistéine inhibe type 1 et type 2 • Effet global ? • Extrapolation ?

  13. Sites moléculaires d’action • Récepteurs aux estrogènes • 17 b HSD • Protéines tyrosine kinase • Topoisomérases I et II

  14. ACTIVITE DES PHYTOESTROGENES EN CLINIQUE HUMAINE Bouffées de chaleur p<0,001 40 vs 25 % NS P< 0,03 p< 0,04 45% vs 30 % NS Sujets n 25 66/25 28/30 52 20 165 51/53 18 149 Cytologie vaginale p < 0.05 NS NS p< 0,005 NS NS Investigateurs Wilcox 1990 Baird 1995 Murkies 1995 Dalais 1996 Harding 1996 Brezezinski 1996 Albertazzi 1998 Duncan 1999 Quella 2000

  15. Effets sur les symptômes de la ménopause • Krebs EE, Obstet Gynecol. 2004 Oct;104(4):824-36.   • 25 RCT / 2348 patientes • 11 RCT avec soja alimentaire • 9 RCT avec extraits de soja • 5 RCT Trèfle rouge • Age moyen 53 ans • BDC 7,1 • Durée étude 17 sem

  16. Effets sur les bouffées de chaleur • 11 RCT avec soja alimentaire • 7/8 négatifs • 9 RCT avec extraits de soja • 3/5 négatifs • 5 RCT Trèfle rouge • 5/5 négatifs

  17. Messina et al, Journal of Medical Food, 6: 2003

  18. Messina et al, Journal of Medical Food, 6: 2003

  19. Standardisation • Variabilités de la source • Saison • Variété de soja • Produits alimentaires fermentés ou pas • Variabilités des techniques de dosages • HPLC (après hydrolyse ou pas) • ELISA (suivi biologique) • Variabilités du métabolisme

  20. Soja Légumes, oléagineux, céréales, fruits ISOFLAVONES LIGNANS Précurseurs Précurseurs . biochanin A, formononetin . glucosides inactifs . résinols INTESTIN Glucosidases Genistein Daidzein Enterodiol Enterolactone Phénols Equols (estrogen like)

  21. Produits conjugués Bile Urines Précurseur Végétal Flore Digestive Circulation porte Produit actif - lignans - isoflavones

  22. MODIFICATION DU METABOLISME DES PHYTOESTROGENES PRECURSEURS FIBRES ALIMENTAIRES MATIERES GRASSES ALCOOL Antibiotiques.... (flore intestinale) ( + ) Phénols (estrogen like)

  23. Augmentation Pamplemousse Carottes Épinards Brocolis Choux-fleurs Diminution Fibres Xéno-estrogènes Facteurs modifiant l’action des isoflavones

  24. Facteurs influençant la biodisponibilité • Le sexe • Les fructo-oligo-saccharides • Flore bactérienne intestinale • Clairance urinaire • Consommation d’alcool • Tabagisme

  25. Limitations des hypothèses • Flou sur la nature du produit utilisé • Dose utilisée (exprimée en glycones ou équivalent aglycones) • Rapport entre les isoflavones • Autres produits actifs • Etudes in vivo utilisent de multiples agents actifs • Fraction protéique (globulines) • Isoflavones • Phytostérols (b sistostérol) • Saponines • Acides gras insaturés (a linoléique) • Pour un même ingrédient, il existe plusieurs sites de reconnaissance moléculaire

  26. Prévention de l’ostéoporose • Etudes invitro sur les cultures cellulaires de cellules osseuses • Effets in vivo dans les modèles animaux • Données épidémiologiques humaines • Etudes d’intervention • Marqueurs osseux • Densité minérale osseuse

  27. Prévention de l’ostéoporose • Setchell Am J Clin Nutr 2003 • 17 études in vitro • 24 études in vivo chez l’animal • 15 études épidémiologiques ou d’observation • 17 études d’intervention nutritionnelle

  28. 9 études d’intervention / Densité osseuse • 3 à 24 mois • Potter 1998 • Effet dose +2,2 % au niveau lombaire (6 mois) • 4 études > 12 mois • 2/4 positives (Morabito et Lydelzyng-Olsen) • Ipriflavone • Etude sur 3 ans négative (Alexanderson JAMA 2001)

  29. Prévention de l’ostéoporose • RCT chez la femme ménopausée • Atkinson, Am J Clin Nutr, 2004 • Mélange biochanine A/ formononetine/génistéine/daidzeine • Réduction de la perte de DMO lombaire • Chen, J Clin Endocrinol Metab 2003 • Ca+ vit D3 / 80 mg versus 40 mg isoflavones • Augmentation DMO hanche

  30. Medline

  31. Phyto-estogènes • Un engouement certain • Des incertitudes nombreuses • Allégation santé / indication thérapeutique • Alicament / médicament • Attention aux extrapolations rapides • Alternatives thérapeutiques à évaluer

  32. Limitations à l’utilisation des phyto-estrogènes • Produits • Non standardisés • Qualité non contrôlée • Auto-médication

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