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DENGUE Aspectos etiopatogênicos

DENGUE Aspectos etiopatogênicos. Leônidas L. Braga Júnior – HU-UMI/UFMA. O vírus Dengue. Família: Flaviviridae Gênero: Flavivirus Vírus RNA, polaridade positiva, 11kb  4 Sorotipos (Den 1-4)  complexos antigênicos distintos Homologia de sequência em aa   63-68%

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DENGUE Aspectos etiopatogênicos

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Presentation Transcript

  1. DENGUEAspectos etiopatogênicos Leônidas L. Braga Júnior – HU-UMI/UFMA

  2. O vírus Dengue • Família: Flaviviridae • Gênero: Flavivirus • Vírus RNA, polaridade positiva, 11kb  4 Sorotipos (Den 1-4)  complexos antigênicos distintos • Homologia de sequência em aa   63-68% • Diferentes genotipos • DEN1: 1-5 • DEN2: 1-6 • DEN3: 1-4 • DEN4: 1-3

  3. v C E M Vírus Dengue RNAss

  4. Vírus Dengue • Cada sorotipo determina imunidade específica de longa duração, provavelmente por toda a vida, e uma imunidade cruzada fugaz (~ 3 - 6 meses) • Todos os sorotipos podem causar doença grave e fatal • Algumas variantes genéticas de cada sorotipo parecem ser mais virulentas ou possuir maior potencial epidêmico

  5. IMPORTANTES MARCADORES NA INFECÇÃO POR DENGUE NS1 IgGinfecçãosecundária IgGinfecçãoprimária IgM Viremia 6 0 14-21 4 >50 Dias

  6. Circulação simultânea ou sequencial de pelo menos 2 sorotipos Dengue “Hemorrágico” ↑ permeabilidade vascular Dengue Principal arbovirose no mundo Doença infecciosa febril aguda

  7. Casos confirmados de FHD. Brasil, 1990 – 2009* Casos confirmados de FHD, Brasil, 1990 – 2009* *Dados até semana 32. Atualizados em 20/08/09, sujeitos à alteração

  8. Sem plaquetopenia Com plaquetopenia

  9. Patogenia da DENGUE

  10. Células dendríticas Monócitos/macrófagos Patogenia da Dengue

  11. Ciclo Viral

  12. Infecção pelo Vírus DEN3 vDEN3 Ac R Fc FHD – Patogenia - Imunoamplificação

  13. Infecção pelo Vírus DEN3 Infecção pelo Vírus DEN2 vDEN2 Ac R Fc vDEN3 Ac R Fc FHD – Patogenia - Imunoamplificação Pang et al., Immunology and Cell Biology 2007

  14. A RESPOSTA IMUNOLÓGICA À INFECÇÃO POR VIRUS DENGUE PODE SER PROTETORA e conduzir para cura ou PATOGÊNICA e conduzir para gravidade e morte. Rothman AL. J Clin Invest, 2004

  15. AS HIPÓTESES SOBRE A PATOGENIA DA FHD A desregulação da respostaimunológica do hospedeiro, de tipo transitória: - superprodução decitoquinas. -mudança da resposta tipo TH1 para a resposta tipo TH2 e - inversão da relação CD4/CD8

  16. DV Ab MHC I MHC II T cell receptor DV peptides DV receptor T4 FcgR Mo monocyte EC endothelial cell T8 RESPOSTA IMUNOLÓGICA - DENGUE lysis T8 + Mo TNFa lysis T4 + activation IFNg IL-2 TNFa TNFb EC lysis C3a C5a Mo plasma leakage complement TNFa EC Según Rothman, 2001

  17. AS HIPÓTESES SOBRE A PATOGENIA DA FHD A patogenicidade do vírus (Rosen): Carga viral Virulência da cepa

  18. Dengue: Imunopatologia Transtorno da permeabilidade: extravasamento de plasma Hemoconcentração: sangramentos

  19. CHOQUE HIPOVOLÊMICO » Perda <20% Extremidades frias Ansiedade » Perda de 20-40% Taquicardia Taquipnéia Oligúria Hipotensão postural » Perda >40% Instabilidade hemodinâmica Agitação, confusão Taquicardia acentuada Hipotensão Coma

  20. DURAÇÃO DO CHOQUE - FHD 100% 0.5 % (48-72 h) 12.0 % (24-47 h) 87.5 % (0-23 h)

  21. FATORES DE RISCO PARA A FHD (2- 4% DOS CASOS): Cepa viral (genotipo) FHD primária Sorotipo viral -Risco de FHD é maior para DEN2, seguido de Den 3, 4, 1 sequência: Den3 seguida do Den2 Ac anti-DEN pré-existentes: - infecção prévia - Ac maternos em lactentes Sierra et al., 2006; Cunha e Nogueira, 2005

  22. FATORES DE RISCO PARA A FHD (2- 4% DOS CASOS): Fatores genéticos do hospedeiro: Origem européia (> IFN gama, LT CD4+ de memória, HLA) Idade – Crianças e idosos Sexo: mulheres Diabetes, hipertensão, asma, colagenoses e uso de AINH Sierra et al., 2006; Cunha e Nogueira, 2005

  23. Dengue Outras manifestações: Miocardite Encefalite Polineurite Mielite Insuficiência Hepática Insuficiência Renal Aguda Síndrome de Reye Síndrome de Guillain Barré

  24. Plaquetas (miles x mm3) Antes Choque Después 500 recuentos plaquetarios en 200 niños con FHD/SCD Plaquetopenia: IgM antiplaquetas Hipocelularidade medular Destruição de plaquetas no fígado e baço Trombocitopenia progressiva é melhor fator preditivo de choquedo que sangramentos Malavige et al., 2007; de Souza, 2005

  25. OBRIGADO

  26. Espectro Clínico da Dengue 12 (0,06%) Óbitos 205 (1,1%) FHD/SCD 5.208 (29%) DC/FHD 17.926 Infecções Guzman, MG, Kouri G, Valdes L, et al. Epidemiological studies on dengue in Santiago de Cuba, 1997. Am J Epidemiol 2000; 152:793–99.

  27. Polos da resposta TH a nívelefetor % TH1 TH0 TH2 Ativação de IgE Cel. T, NK y LAK Eosinófilos Ativação de Macrófagos Mastócitos Ac. Opsonizantes Infecção por Vírus Dengue CARGA VIRAL

  28. Polos da resposta TH a nívelefetor % TH1 TH0 TH2 Ativação de IgE Cel. T, NK y LAK Eosinófilos Ativação de Macrófagos Mastócitos Ac. Opsonizantes Infecção por Vírus Dengue CARGA VIRAL

  29. Órgão Efeito no Endotélio Clínica Pulmão, pleura Pulmão, alvéolo Pericárdio Abdome Cérebro Trato gastrointestinal Trato urinário Trato reprodutivo mulher  permebilidade vascular  permebilidade vascular  permebilidade vascular  permebilidade vascular  permebilidade vascular  permebilidade vascular  permebilidade vascular  permebilidade vascular Derrame pleural Hemoptise Derrame pericárdico Ascite Encefalopatia Hematêmese, melena Hematúria Menorragia Basu, FEMS, 2008

  30. HIPÓTESE INTEGRADORA »Suscetíveis » Vetor eficiente em alta endemicidade » Lapso entre as duas últimas infecções » Sequência de sorotipos circulantes » Ampla circulação viral Fatores individuais Fatores epidemiológicos » Idade » Sexo » Raça » Estado nutricional » Doenças crônicas » Intensidade da resposta Fatores virais » Virulência da cepa » Sorotipo

  31. Dengue x outras doenças febris Leucócitos Plaquetas Oishi et al., J. Infect. Chemother., 2007

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