La prospettiva del cardiologo: strategie di prevenzione e sicurezza a livello cardiaco

1. La prospettiva del cardiologo: strategie di prevenzione e sicurezza a livello cardiaco Dott. Antonino Scarinci Unità di Terapia Intensiva Cardiologica Ospedale Clinicizzato - CHIETI

2. Cardiotossicità da Antracicline • Le antracicline, antibiotici glicosidici, rappresentano una classe di agenti citotossici efficaci nel trattamento di un ampio spettro di neoplasie tra cui il carcinoma della mammella • Il loro potenziale terapeutico è limitato dallo sviluppo di cardiotossicità, che può indurre a scompenso cardiaco irreversibile • Ne consegue un aumento della morbilità e mortalità dei pazienti sottoposti a tale trattamento chemioterapico indipendentemente dal problema oncologico di base.

3. Cardiotossicità da Antracicline ACUTA: subito dopo la prima somministrazione CRONICA:mesi o anni dopo l’ultima somministrazione a) ad esordio precoce:durante o entro 1 aa dal termine tp b) ad esordio tardivo: dopo 1 aa dal termine tp

4. Cardiotossicità Acuta • Insorge poco dopo l’infusione del farmaco (entro ore sino a 2 settimane fine CT) sono considerati clinicamente reversibili ed autolimitanti - Alterazioni ECG: alterazioni aspecifiche ST-T, aritmie BESV, BEV, tachicardia sinusale, SCA e sindrome pericardite/miocardite. - Frequenza > negli anziani. Non correlata alla dose cumulativa. ? eventuale tossicità cronica. -  Troponina I Int J Cardiol 2010 Lipshultz SE et al. BJH 2005

5. Cardiotossicità Cronica o Subacuta Cronica precoce ”earlyonset”:entro 1 aa dalla fine CT (incidenza 1.6-2.1% - più maligna - sintomi e segni clinici di SCC) Cronica tardiva “late onset”:dopo 1 aa dalla fine CT (incidenza a 6 aa: 65% - più benigna - 4 volte più frequente sesso F) Rappresenta la forma più tipica di tossicità cardiaca che inizia con un quadro clinico insidioso che può variare da una disfunzione VS asintomatica, allo sviluppo di una grave CM ipocinetica, sino alla morte cardiaca. Sintomi e segni di SCC: - Astenia - Fq cardiaca sproporzionata - Dispnea - Edemi decliviLipshultz SE et al. BJH 2005 Int J Cardiol 2010

6. Cardiotossicità: FattoridiRischio Fattori legati al farmaco: combinazione con altri chemioterapici sequenza e modalità di somministrazione (più elevate dosi singole, bolo) dose cumulativa somministrata Fattori legati al paziente: età > 60 anni sesso F RT mediastinica pregressa chemiotp con Ant valvulopatie e/o cardiomiopatie pregresse ipertensione arteriosa disordini elettrolitici predisposizione genetica

7. Monitoraggio Cardiaco ELETTROCARDIOGRAMMA - alterazioni ST-T, aritmie SV e V, - anomalie QRS, dispersione QTc (bassa sensibilità e specificità) ECGD (Holter): HRV (Heart Rate Variability) -analisi spettrale e domini di tempo da ECG Holter indice indipendente di mortalità e morbilità in CM post-ischemica ulteriori studi per la specificità (Van de Graaf WT et al, Heart 1999) ECOCARDIOGRAMMA - EF, funz. diastolica, dimensioni V influenzata da pre e post-carico buona sensibilità, bassa specificità associata a radionuclidi o dobutamina

8. Monitoraggio Cardiaco SCINTIGRAFIA MIOCARDICA CMR - MDCT-Scan (Multi-detectorComputedTomography ) - SPECT/PET BIOPSIA ENDOMIOCARDICA V DX (BEM) alta sensibilità e specificità invasiva errori di campionamento mancanza di expertise universali

9. Frazione d’Eiezione (EF): Limiti • Dipendenza dal carico • Necessità di assunzione geometriche • Non informazioni sulla cinesi regionale • Non informazioni sulla funzione longitudinale • Modus operandi ♥ Sospendere la terapia in caso di EF< 50% e  20% rispetto al basale.

10. Torrent-Guasp'sAnatomicalLegacy European Journal of Cardio-thoracic Surgery 29S (2006) S18—S20

11. VVI: VelocityVectorImaging

12. Doppler Tissutale (TDI) • Esamina il movimento del tessuto cardiaco • Variabilità tecnica intraosservatore molto bassa SISTOLE onda S (cm/sec) QS (msec) durata S (msec) DIASTOLE onda E’ (cm/sec) onda A’ (cm/sec) E’/A’ ratio TRI (tempo di rilasciamento isovolumetrico msec) TDI-2D-strain

13. Troponina I: Marker di Cardiotossicità v.n. (alta sensibilità)= 0,000 - 0,045 ng/ml LigandAssay 2007

14. Protocollo Prelievo Troponina • Prima della CHT • Subito dopo la CHT • Segue prelievi a 24 - 48 e 72 ore • A 1 mese dalla CHT Ad ogni ciclo di CHT devono essere ripetuti i primi 5 prelievi.

15. Troponinosi • Acute rheumatic fever • Amyloidosis • Cardiac trauma (including contusion, ablation, pacing, firing, cardioversion, catheterization, cardiac surgery) • Cardiotoxicity from cancer therapy • Congestive heart failure • Critically ill patients • Diabetic ketoacidosis • End-stage renal failure • Glycogen storage disease type II (Pompe’s disease) • Heart transplantation • Hemoglobinopathy with transfusion hemosiderosis • Hypertension, including gestational • Hypotension, often with arrhythmias • Hypothyroidism • Myocarditis/Pericarditis • Postoperative noncardiac surgery • Pulmonary embolism • Sepsis

16. Troponina I: GoldStandard Marker ? • Identificare i paz. a rischio di cardiotossicità in fase pre-clinica (con un anticipo di almeno 3 mesi dalla riduzione della EF) • Entità della compromissione funzionale • In tutti paz. sottoposti a CT con positività della Troponina I iniziare terapia con ACE-inibitore , sartano ed eventuale aggiunta di -bloccante o Ivabradina • Terapia mantenuta durante il completamento della CT fino a 12 mesi dopo la fine della stessa. J Am CollCardiol 2010 Circulation 2006

17. Scompenso Cardiaco NT-proBNP: Marker di Scompenso Cardiaco IC acuta aa< 50 da 300 a 450 pg/ml IC acuta 50-75 aa da 300 a 900 pg/ml IC acuta aa> 75 da 300 a 1.800 pg/ml • Attualmente non esistono linee guida per la terapia dello scompenso cardiaco cronico specificamente validate per pazienti curati per tumore.

18. La Proteomica per Nuovi Biomarker nella Malattia Cardiovascolare • Quiescina Q6 (QSOX1) proteina coinvolta nella formazione di ponti disolfuro, è emersa come il miglior marcatore per ADHF. Combinando QSOX1 con NP di tipo B (BNP) si registra un'accuratezza diagnostica molto maggiore per ADHF, migliorando la specificità. • MR-proANP (mid-regionalpro–atrialnatriuretic peptide) nel decisionmaking dello scompenso cardiaco acuto. Lo studio BACH (Biomarkers in Acute HeartFailure) ha dimostrato, infatti, la non inferiorità diagnostica del MR-proANP (>120 pmol/l) rispetto al BNP (>100 pg/ml) (differenza di accuratezza: 0,9%). È stato provato, inoltre, il valore diagnostico aggiuntivo di tale marker nei casi in cui il BNP risulti di difficile interpretazione (valori intermedi, obesità, pazienti con edema, IRC). Eur Heart J 2012

19. Ivabradina: nell’ Insufficienza Cardiaca per un Nuovo Target Terapeutico • < 18% morti per cause cardiovascolari • < 26% ospedalizzazioni per scompenso SHIFT (Systolic Heart Failure Treatment with the If Inhibitor Ivabradine Trial) European Society of Cardiology (ESC) Congress 2010 – Stoccolma The Lancet September 2010

20. Sartani e Rischio di Tumori? • 1-2% incidenza nel braccio con Candesartan (studio CHARM) • Blocco selettivo AT1 attivazione AT2 favorendo stimolazione angiogenesi tumorale • Studi sperimentali AT1 responsabili dell’angiogenesi. • Sipahi I, Debanne SM, Rowland DY, et al. Angiotensin-receptorblockade and riskofcancer: meta-analysisofrandomisedcontrolledtrials. LancetOncol 2010; 11: 627-36.

21. Nebivololo • Inibizione selettiva dei recettori adrenergici beta 1 • Vasodilatazione determinata dall'induzione del pathwayarginina- ossido nitrico (tonaca intima arteriolare).

22. Tecniche invasive: Biopsia Endomiocardica Esperienza personale 216 BEM: 1 per CM da antracicline

23. BEM: Danno da Antracicline • Perdita di alcune miofibrille • Distensione del reticolo sarcoplasmatico in alcune cellule (grado 1 scala Billingham) • Presenza di cellule con perdita di miofibrille e/o vacuolizzazione del citoplasma (grado 2) • Perdita completa degli elementi contrattili, perdita di organuli plasmatici e mitocondri e degenerazione del nucleo (grado 3).

24. Cardiovascular Monitoring of Cancer Patients

25. L’ Ambulatorio di Cardio-oncologia • La chiave di volta è sempre la stretta collaborazione tra oncologo e cardiologo, che consente un percorso “personalizzato” in rapporto alla sua storia clinica (stratificazione del rischio cardiovascolare in previsione della CHT), al tipo e allo stadio del tumore, al tipo di terapia (farmacologica e/o radiante) effettuata o da programmare e al follow up con l’intento di fornire una diagnosi il più precoce possibile di eventuale danno cardiaco e di conseguenza l’attuazione di un trattamento “cardioprotettivo” precoce ed aggressivo.

26. Conclusioni

27. Grazie per l’attenzione e…. Buon Natale!

28. La prospettiva del cardiologo: strategie di prevenzione e sicurezza a livello cardiaco Consorzio Interuniversitario Nazionale per la Bio-OncologiaFocus sul Carcinoma della Mammella: Ruolo delle Antracicline DirettoreStefano Iacobelli M. D. Dott. Antonino Scarinci Unità di Terapia Intensiva Cardiologica Ospedale Clinicizzato - CHIETI

30. Nils Bohr • (Copenaghen 1885-ivi 1962): • Prevedere è difficile. • Specialmente il futuro.

31. Valutazione del Danno Miocardico • Tecniche non invasive: - PA, ECG, ecocardiografia, scintigrafia miocardica, CMR • Tecniche di analisi di laboratorio - Troponina I, proBNP • Tecniche invasive: - Biopsia endomiocardica (BEM)

32. MAPA (monitoraggio PA 24 h) Linee Guida SIIA 2008 • Media 24 h:  125/80 • Diurno:  135/80 • Notturno:  120/70 • BP load: < 40% PAS-PAD

34. Ipertensione Arteriosa • Ottimale <120/80 • Normale 120-129 80-84 • Normale-alta 130-139 85-89 • Ipertens. di grado 1 140-159 90-99 • Ipertens. di grado 2 160-179 100-109 • Ipertens. di grado 3  180  110 • Ipertens. sist. isolata  140 < 90 ♥ Target BP: < 140/90, < 130/80 se fattori di rischio cardiovasc. Linee Guida ESH/ESC 2008 - AHA 2007

35. Terapia IPERTENSIONE ARTERIOSA • ARBs: Valsartan 80-320 mg, Telmisartan 20-80 mg • Diuretici: Idroclorotiazide 12,5 - 25 mg • -bloccanti: Atenololo 50-100 mg, Nebivololo 5 mg .. ♥ Ca antagonisti non diidropiridinici (inibiscono il citocromo CYP3A4, possono aumentare i livelli di sunitinib) Amlodipina (5-10 mg) se pressione mal controllata (< metab. 3A4) ♥ Tosse da ACE-i possono falsamente suggerire la presenza di metastasi polmonari ♥Se nonostante la politerapia la pressione è mal controllata  sospendere il farmaco

36. ECG e QT Lungo • Alterazioni ST-T • Aritmie (bradi- e tachiaritmie S.V. e V.) • L’intervallo QT non deve superare il 25% del valore basale e comunque non deve in assoluto superare 550 msec. o QTc 450 msec. ♥Attenzione ad interazioni con farmaci che  il QT e stati di disionia (K,Ca,Mg) ♥ Controlli seriati ECG

37. Cause allungamento del QT

38. Nuovo Marker: MR-proANP • Marker biochimico MR-proANP (mid-regionalpro–atrialnatriuretic peptide) nel decisionmaking dello scompenso cardiaco acuto. Lo studio BACH (Biomarkers in Acute HeartFailure) ha dimostrato, infatti, la non inferiorità diagnostica del MR-proANP (>120 pmol/l) rispetto al BNP (>100 pg/ml) (differenza di accuratezza: 0,9%). È stato provato, inoltre, il valore diagnostico aggiuntivo di tale marker nei casi in cui il BNP risulti di difficile interpretazione • (valori intermedi, obesità, pazienti con edema, IRC).

39. Grazie per l’attenzione

40. Torrent-Guasp's anatomicallegacy La contrazione del cuore avviene lungo 3 piani: ● Longitudinale(accorciamento apice-piano A-V) ● Radiale(ispessimento-assottigl.) ● Circonferenziale(movimento di twisting-untwisting) Eur J Echocardiography 2000

41. Conclusioni I due mondi, quello oncologico e quello cardiologico sono oggi portatori di interessi necessariamente comuni con una attenta valutazione multidisciplinare del paziente, di un approccio omogeneo da parte dei professionisti, di un’attitudine costante al confronto, produzione di documenti operativi e revisione critica degli stessi.