Die Rolle des Darmmikrobioms in der frühkindlichen Entwicklung

1. Die Rolle des Darmmikrobioms in der frühkindlichen Entwicklung David Endesfelder Helmholtz Zentrum München Scientific Computing Research Unit Wien, 13.09.2014

2. Das Darmmikrobiom • Mikrobielle Gemeinschaften finden sich in vielen Körperregionen (z.B. Haut, Mund, Lunge und Darm) • Die meisten Mikroorganismen befinden sich im Darm • Der menschliche Darm beherbergt 10 mal mehr bakterielle Zellen (ca. 1014) als menschliche Zellen im Körper • Das Darmmikrobiom hat ein ca. 150 mal größeres genetisches Repertoire (ca. 5 Mio Gene) als der menschliche Körper • Die metobolische Kapazität der Darmbakterien entspricht in etwa der Leber • Das Darmmikrobiom wird daher oft als vergessenes Organ bezeichnet From the August, 18 2012 cover of "The Economist"

3. Das Mikrobiom verschiedener Körperregionen Spor et al. Nature Reviews Microbiology 2011

4. Taxonomische Einordnung Chordatiere Säugetiere Primaten Hominidae Homo Homo sapiens

5. Aufgaben des Darmmikrobioms Abbau von nicht verdaulichen Nahrungsprodukten Entwicklung des Immunsystems Entwicklung der Mucusschicht Bereitstellung von Energie Synthese essentieller Vitamine (z.B. K und B) Schutz vor der Invasion mit Pathogenen

6. Messung des Darmmikrobioms • Die meisten Bakterien sind nicht kultivierbar • 16S rRNA Sequencing und Metagenom-Sequencing • Schätzung der Zusammensetzung des Mikrobioms • Identifikation neuer Bakterienarten

7. Der Einfluss von Umweltbedingungen Sommer et al. Nature Reviews 2013

8. Besiedlung des kindlichen Darmmikrobioms Spor et al. Nature Reviews Microbiology 2011

9. Entwicklung zum adulten Mikrobiom Yatsunenko et al. Nature 2012 Dominguez-Bello et al. Gastroenterology, 2011

10. Geburtsmodus beeinflusst die Besiedlung des frühen Darmmikrobioms Dominguez-Bello et al. PNAS 2010 Dominguez-Bello et al. PNAS 2010

11. Einfluss der Ernährung De Filippo et al. PNAS 2010 Koenig et al. PNAS 2011 Kinder werden noch gestillt

12. Veränderung des Darmmikrobioms über die Zeit Endesfelder et al., Diabetes 2014

13. Bakterielle Interaktionsnetzwerke 3 stabile bakterielle Gemeinschaften werden zum Alter 0.5 Jahre identifiziert

14. Frühe und späte bakterielle Gemeinschaften early late

15. Taxonomische Verteilung Stillen Erwachsenes Mikrobiom Frühes Mikrobiom pro/anti-inflammatorische Signale Bacillus

16. Charakterisierung nach Phenotypen Assoziation mit Stillen

17. Taxonomie vs Funktion

18. Einfluss der Behandlung mit Antibiotika (Cyprofloxacin) Dethlefsen et al., PNAS 2011

19. Einfluss der Behandlung mit Antibiotika Dethlefsen et al., PNAS 2011

20. Enterotypen des Darmmikrobioms Arumugam et al. Nature 2011

21. Assoziation mit Krankheiten Kinross et al.Genome Medicine 2011

22. Hygiene Hypothese • Die Anzahl chronisch-inflammatorischer Krankheiten ist in den letzten Jahrzehnten dramatisch angestiegen • Erhöhte Hygiene durch westlichen Lebensstil • Verminderter Kontakt mit Krankheitserregern, symbiotischen Mikroorganismen und Parasiten • Natürliche Entwicklung des kindlichen Immunsystems wird gestört • Entstehung von Allergien und Autoimmunerkrankungen Gern & Busse Nature Reviews Immunology 2002

23. Einfluss auf die Entwicklung des Immunsystems • Umweltfaktoren haben eine entscheidende Rolle in der frühkindlichen Entwicklung des Immunsystems • Die Kolonisierung der Mucusschicht durch symbiotische und kommensale Mikroorganismen ist essentiell wichtig • Symbiotische Bakterien können inflammatorische Reaktionen verhindern • Die Kolonisierung des Darms mit Bakterien spielt eine entscheidende Rolle in der Entwicklung des frühen Immunsystems

24. Einfluss auf die Entwicklung des Immunsystems Renz et al. Nature Reviews Immunology 2011

25. Dysbiose Round & Mazmanian Nature Reviews Immunology 2009

26. Darm-Hirn-Achse • Bidirektionale Kommunikation zwischen Darm und Gehirn • Das mukosale und das systemische Immunsystem können sich auf das Gehirn und den Darm auswirken • Der Hirnstamm kann als Schaltzentrum für die Schmerzverarbeitung dienen und kann Signale mittels dem Rückenmark und dem autonomen Nervensystem in beide Richtungen senden • Im Verdauungstrakt und dem enterischen Nervensystem können Neurotransmitter und Neuropeptide die Physiologie des Darms und somit auch das zentrale Nervensystem beeinflussen • Mikrobiota beeinflussen die Entwicklung und die Funktion des Verdauungstrakts und des zentralen Nervensystems O`Mahony et al. Psychopharmacology 2011

27. Darm-Hirn-Achse • Veränderungen in Gehirn-Darm Interaktionen wurden mit Darmentzündungen, chronischen Bauchschmerzen, Essstörungen und Veränderungen in der Reaktion auf Stress und im Verhalten assoziiert • Es treten häufig Doppeldiagnosen von Stress assoziierten psychiatrischen Symptomen und Krankheiten des Verdauungstrakts auf • Darmbakterien haben möglicherweise einen signifikanten Einfluss auf die Darm-Hirn-Achse • Die Darm-Hirn-Achse ist ein interessantes Ziel für neue Behandlungsstrategien für zahlreiche Krankheiten (z.B. Adipositas, Angststörungen, entzündliche Darmerkrankungen)

28. Mausexperimente: Einfluss des Darmmikrobioms auf Gehirnfunktionen Cryan et al. Nature Reviews Neuroscience 2012

29. Effekt des Mikrobioms auf das Gehirn in keimfreien Mäusen Erhöhte Produktion von Stresshormonen in keimfreien Mäusen Weniger ängstliches Verhalten keimfreien Mäusen Diaz Heijtz et al. PNAS 2011 Sudo et al. Journal of Physiology 2004

30. Bakterielle Infektionen Trichuris muris Infektion verursacht ängstliches Verhalten Citrobacter rodentium Infektion beeinflusst Gedächtnis Gareau et al. Gut 2011 Bercik et al. Gastroenterology 2010 7 tage vor Infektion chronic mucosal inflammation Medikamente für entzündliche Darmerkrangen WAS=water avoidence stress

31. Autismus und das Darmmikrobiom Kang et al. PLOSone 2013

32. Probiotika und die Darm-Hirn-Achse • Kombination aus Lactobacillus helveticus und Bifidobacterium longum vermindert ängstliches Verhalten in Experimenten mit Ratten (Messaoudi et al, Br. J. Nutr. 2011) • Lactobacillus rhamnosus vermindert ängstliches Verhalten in Mausexperimenten (Bravo et al., PNAS 2011) • Probiotische Bakterien vermindert Angstsymptome in Patienten mit chronischem Erschöpfungssyndrom (Rao et al., Gut Pathogens 2009)

33. Zusammenfassung • Der Darm ist ein komplexes Ökosystem • Zahlreiche Faktoren beeinflussen die Zusammensetzung des Darmmikrobioms (z.B. Ernährung, Geburtsmodus, Hygiene, Medikamente, Lebensstil, etc.) • Das Darmmikrobiom hat eine zentrale Rolle in der Entwicklung des Immunsystems • Das Darmmikrobiom hat möglicherweise einen Einfluss auf Gehirnfunktionen (Darm-Hirn-Achse) • Das Darmmikrobiom wurde mit zahlreichen Krankheiten assoziiert (Depression, Angststörungen, Autismus, Diabetes, entzündliche Darmerkrankungen, Adipositas, etc.) • Ein besseres Verständnis des Zusammenhangs zwischen dem Darmmikrobiom und der Entstehung von Krankheiten kann neue Therapiestrategien ermöglichen (z.B. durch Probiotika, Antibiotika und fäkale Transplantation) • Zusätzliche Experiment in humanen Samples werden benötigt

34. Danksagung Scientific Computing Research Unit Helmholtz Zentrum München Institute for Diabetes Research Helmholtz Zentrum München Center for Regenerative Therapies , Dresden Dr. M. Pflüger Prof. Dr. E. Bonifacio Prof. Dr. A.-G. Ziegler PD Dr. P. Achenbach PD Dr. W. zu Castell M. Hagen Department of Pediatrics University of Florida Department of Microbiology and Cell Science, University of Florida Broad Institute MIT and Harvard Prof. Dr. E. Triplett Dr. A. Davis-Richardson Dr. D. Gevers Dr. R. Xavier Prof. Dr. D. Schatz Prof. Dr. M. Atkinson

35. Referenzen • Arumugam M et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature. 2011 May 12;473(7346):174-80. • Bercik P et al. Chronic gastrointestinal inflammation induces anxiety-like behavior and alters central nervous system biochemistry in mice. Gastroenterology. 2010 Dec;139(6):2102-2112.e1. • Bravo JA et al. Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve. Proc NatlAcadSci U S A. 2011 Sep 20;108(38):16050-5. • Cryan JF, Dinan TG. Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behaviour. Nat Rev Neurosci. 2012 Oct;13(10):701-12. • Diaz Heijtz R et al. Normal gut microbiota modulates brain development and behavior. Proc NatlAcadSci U S A. 2011 Feb 15;108(7):3047-52. • Dominguez-Bello MG et al. Development of the human gastrointestinal microbiota and insights from high-throughput sequencing. Gastroenterology. 2011 May;140(6):1713-9. • De Filippo C et al. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. Proc NatlAcadSci U S A. 2010 Aug 17;107(33):14691-6. • Dethlefsen L, Relman DA. Incomplete recovery and individualized responses of the human distal gut microbiota to repeated antibiotic perturbation. Proc NatlAcadSci U S A. 2011 Mar 15;108 Suppl 1:4554-61. • Gareau MG et al. Bacterial infection causes stress-induced memory dysfunction in mice. Gut. 2011 Mar;60(3):307-17. • Gern JE, Busse WW. Relationship of viral infections to wheezing illnesses and asthma. Nat Rev Immunol. 2002 Feb;2(2):132-8. • Kang DW et al. Reduced incidence of Prevotella and other fermenters in intestinal microflora of autistic children. PLoS One. 2013 Jul 3;8(7):e68322.

36. Referenzen • Kinross JM et al. Gut microbiome-host interactions in health and disease. Genome Med. 2011 Mar 4;3(3):14. • Koenig JE et al. Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Mar 15;108 Suppl 1:4578-85. • Messaoudi M et al. Assessment of psychotropic-like properties of a probiotic formulation (Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidobacterium longum R0175) in rats and human subjects. Br J Nutr. 2011 Mar;105(5):755-64. • O'Mahony SM et al. Maternal separation as a model of brain-gut axis dysfunction. Psychopharmacology (Berl). 2011 Mar;214(1):71-88. • Rao AV et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study of a probiotic in emotional symptoms of chronic fatigue syndrome. Gut Pathog. 2009 Mar 19;1(1):6. • Renz H et al. Gene-environment interactions in chronic inflammatory disease. Nat Immunol. 2011 Apr;12(4):273-7. • Round JL, Mazmanian SK. The gut microbiota shapes intestinal immune responses during health and disease. Nat Rev Immunol. 2009 May;9(5):313-23. • Sommer F, Bäckhed F. The gut microbiota--masters of host development and physiology. Nat Rev Microbiol. 2013 Apr;11(4):227-38. • Spor A et al. Unravelling the effects of the environment and host genotype on the gut microbiome. Nat Rev Microbiol. 2011 Apr;9(4):279-90. • Sudo N et al. Postnatal microbial colonization programs the hypothalamic-pituitary-adrenal system for stress response in mice. J Physiol. 2004 Jul 1;558(Pt 1):263-75. • Yatsunenko T et al. Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature. 2012 May 9;486(7402):222-7.