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利尿剂降压治疗 的循证思维

利尿剂降压治疗 的循证思维. 西安交通大学医学院 吕卓人. 临床医生. 求新寻证. 就医. 科学决策. 最佳证据. 病人. 最佳诊疗效果. 循证医学的科学实践. 吕卓人. 循证医学实践 “ 五步曲 ”. 1. 确定临床实践中的问题： 准确找出临床存在而需解决的疑难问题； 2. 检索有关医学文献： 从文献中寻找相关资料，分析评价； 3. 严格评价文献： 应用 EBM 质量评价标准，从证据的真实性、可靠性、临床价值及其适用性作出具体评价 ; 4. 应用最佳证据： 指导临床决策； 5. 临床实践： 总结经验，提高医疗质量和临床学术水平。. 吕卓人.

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利尿剂降压治疗 的循证思维

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  1. 利尿剂降压治疗的循证思维 西安交通大学医学院 吕卓人

  2. 临床医生 求新寻证 就医 科学决策 最佳证据 病人 最佳诊疗效果 循证医学的科学实践 吕卓人

  3. 循证医学实践“ 五步曲” 1. 确定临床实践中的问题：准确找出临床存在而需解决的疑难问题； 2. 检索有关医学文献：从文献中寻找相关资料，分析评价； 3. 严格评价文献：应用EBM质量评价标准，从证据的真实性、可靠性、临床价值及其适用性作出具体评价; 4. 应用最佳证据：指导临床决策； 5. 临床实践：总结经验，提高医疗质量和临床学术水平。 吕卓人

  4. 一、问题的提出 • 对利尿剂作为降压药的新认识? • 不同类型和剂量利尿剂的降压作用和副作用之差异? • 个体化抗高血压治疗中利尿剂的地位? 吕卓人

  5. 二、证据的收集与评价1.利尿剂抗高血压的早期临床试验（VA-I 1967，VA-II 1970，HDFP 1979， Oslo 1980，ATTMH 1980，MRFIT 1982，MRC 1985） 7项随机化、安慰剂对照，n=45895，平均随访4.6y 治疗组平均DBP较对照组11mmHg(p0.05) 总病死率11.4% (p0.05) 脑卒中病死率40％(p0.05) 非致命性脑卒中发生率43％(p0.05) 致命性CHD病死率5.9% 非致命性MI发生率7.7% 吕卓人

  6. 2.利尿剂与-阻滞剂降压临床试验汇总分析：72项研究，16164例2.利尿剂与-阻滞剂降压临床试验汇总分析：72项研究，16164例 • 2/3病人单服用利尿剂血压恢复正常 • 单服-阻滞剂血压降至正常仅1/3 总死亡率：利尿剂下降14%， -阻滞剂(-) 脑卒中：利尿剂降低39%， -阻滞剂降低26% 心肌梗死：利尿剂下降26%， -阻滞剂(-) 吕卓人

  7. 大剂量噻嗪类—双氢克尿噻50200mg/d可导致代谢紊乱、低钾血症、高尿酸血症、高血糖症、胰岛素抗性、血清胆固醇升高、性功能障碍。大剂量噻嗪类—双氢克尿噻50200mg/d可导致代谢紊乱、低钾血症、高尿酸血症、高血糖症、胰岛素抗性、血清胆固醇升高、性功能障碍。 • 使医生担心利尿剂的副作用，考虑减小剂量，转向其他新药研究、改革剂型和利尿剂间差别的研究。 吕卓人

  8. 3. SHEP(Systolic Hypertension in the Elderly Program, 老年收缩期高血压计划)(1994) • 应用小剂量利尿剂（氯噻酮12.5mg/d），n=4736例，平均随访4.5年 • 高TC患者CHD并发症和死亡率下降程度与TC较低者相同；与安慰剂组相比，CHD事件下降24%。 • 治疗组TC下降0.054mmol/L，安慰剂组下降0.14mmol/L。 结论：小剂量利尿剂对血脂水平影响极小。 吕卓人

  9. 4. HDFP (Hypertension Detection and Follow-up Program, 高血压检测及随访计划）（1992） • 应用小剂量利尿剂（氯噻酮和/或氨苯喋啶、安体舒通）n=10940, 随访512年。 • 结果：血脂水平正常与异常组脑血管及冠心病事件的减少等同，无差异。 吕卓人

  10. 5.SHEP研究（1994） 利尿剂组血糖水平增高0.51mmol/L,安慰剂组增高0.31mmol/L； 利尿剂组糖尿病新病例无明显增加； 糖尿病患者的CHD并发症和死亡率下降程度明显大于非糖尿病患者（54%比23%）； 结论：小剂量利尿剂对糖代谢影响较轻，而糖尿病患者以利尿剂为基础的治疗获益更多。 吕卓人

  11. 6. 应用一线降压药随机、安慰剂对照临床试验汇总分析（Pasty et al. 1997） 吕卓人

  12. 吕卓人

  13. 注：大剂量利尿剂组7768人，安慰剂组12075人； 小剂量利尿剂组4305人，安慰剂组5116人；-阻滞剂组6736人，安慰剂组12147人。 吕卓人

  14. 7.开搏通预防研究（CAPPP，Lancet 1999） • n=10985例，随访6.1y，开搏通组与利尿剂/+-阻滞剂组之总CVD事件发生率近似(11.1/1000-y vs10.2/1000-y,p=0.52);开搏通组脑卒中较高(p=0.044), 但MI较低(p=0.092)。 8.德国HANE试验(BMJ 1997)，n=868，依那普利、尼群地平、双克(12.5mg/d)、氨酰心安四组 四组降压作用及副作用无明显差别； 双克和尼群地平用于老人优于年轻人； 没有一种药物用于所有的病人效果均好，个体化原则。 吕卓人

  15. 9.STOP-Hypertension-2研究（Swedish Trial in Old Patients with Hypertension） Lancet 1999;354:1751 目的：传统降压药物与新的降压药物在老年高血压患者的心血管死亡率和发生率的比较 方法：前瞻、随机、开放，n=6614，70-84岁， SBP180mmHg和/或DBP105mmHg 传统降压药物治疗:阿替洛尔 50mg，美托洛尔 100mg，吲哚洛尔 5mg，HCTZ 25mg + 氨氯吡咪2.5mg 新的降压药物治疗:依那普利 10mg，赖诺普利10mg，非洛地平 2.5mg，伊拉地平 2.5-5 mg 吕卓人

  16. 研究设计和方法 6628例患者入选 14例退出 6614例患者随机分配治疗 2196例患者接受钙拮抗剂治疗 2213例患者接受传统降压药治疗 2205例患者接受ACE-I治疗 吕卓人 The STOP-Hypertension-2 study group, The Lancet, Vol 354,1751-1756, Nov.20,1999

  17. STOP II 试验结果 药物组之间 无显著性差异 n=6628例患者 吕卓人 The STOP-Hypertension-2 study group, The Lancet, Vol 354,1751-1756, Nov.20,1999

  18. STOP II 试验结果 药物组之间 无显著性差异 n=6628例患者 吕卓人 The STOP-Hypertension-2 study group, The Lancet, Vol 354, 1751-1756,Nov.20,1999

  19. 总 结 “在本组的老年高血压人群当中，我们不能证实某类降压药物的降压疗效更优于其它类降压药物。” L. Hansson principal investigator 吕卓人

  20. 10. ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid Lowing treatment to prevent Heart Attack Trial JAMA 2002;288:2981-2997) 目的：比较CCB、ACEI、 -受体阻滞剂等新药与利尿剂治疗减少致死性和非致死性冠心病发病率的差异 设计：随机、双盲、多中心(n=623)、大样本（n=42418)，平均随访4.9年）历时8年。 氨氯地平(2.5-10mg/d)、赖诺普利(10-40mg/d)、 氯噻酮(12.5-25mg/d)，n=33357 多沙唑嗪(1-8mg/d) 女性(15658)、糖尿病(12063)、黑人(10702) 吕卓人

  21. 主要结果 -受体阻滞剂多沙唑嗪(1-8mg/d)组心血管事件(主要是心衰)较其他组多，2000年提前终止研究。 主要终点三组间无显著差异，在性别、糖尿病和种族亚组间高度一致。 次要终点（总死亡率、致死或非致死性脑卒中、联合的冠脉事件、联合的心血管事件）在氯噻酮和氨氯地平两组间无显著差异； 总死亡率和联合的冠脉事件的减少在氯噻酮和赖诺普利两组间无显著差异； 在减少致死或非致死性脑卒中和联合的心血管事件氯噻酮优于赖诺普利； 吕卓人

  22. 心力衰竭发生率与氯噻酮组相比，氨氯地平、赖诺普利组分别增加38％和19％。心力衰竭发生率与氯噻酮组相比，氨氯地平、赖诺普利组分别增加38％和19％。 尽管利尿剂在血钾、血糖和新发糖尿病方面不利影响均有所增多，但在所有有关预后的主要和次要终点上均不差于氨氯地平和赖诺普利。 赖诺普利组血压控制差于氯噻酮组（2-4mmHg），尤其对黑人和老年人。因此不合并应用利尿剂时，部分预后改善的程度，尤其是脑卒中，疗效不及氯噻酮组。 血压降至140/90mmHg，63％需要联合使用2种或更多不同类的抗高血压药。 结果支持最近WHO推荐的“ 鸡尾酒”策略，小剂量利尿剂是必不可少的。 吕卓人

  23. 三、各类利尿剂作用的差异 近端 远端 碳酸酐酶抑制剂 集合管 襻利尿剂 噻嗪类 保钾利尿剂 亨利氏襻 吕卓人

  24. 利尿剂的选择(可用于高血压治疗的利尿剂) • 作用于远曲小管的利尿剂，如果能满足下列要求，可用作降压药： • 作用维持时间长 • 低钾效应很小 • 对糖耐量的影响很小 • 对脂类代谢的影响很小 • 作用于集合管的利尿剂几乎没有利尿效应， 因此一般被视作保钾制剂。 吕卓人

  25. 只有非常少的几种利尿剂可满足以下要求： • 噻嗪类：作用时间短，可引起低钾血症，低钠血症，糖耐量异常和脂质代谢失调(尤其大剂量时） • 氯噻酮：作用时间长，可引起低血钾和上述其它的副作用 • 吲哒帕胺(寿比山）：作用时间长，对血钾的影响很小, 对糖耐量和脂质代谢无不良影响。 吕卓人

  26. 吲达帕胺 1.化学结构：C16H16O3N3SCL（带有吲哚 环，区别于噻嗪类） CH3 Cl CO NH N SO2NH2 吕卓人

  27. 吲哒帕胺 2.作用特点: (1)抑制肾脏远曲小管近端对钠的再吸收—利尿（作用部位与噻嗪类相同） (2)血管扩张—钙拮抗作用，血管升压反应下降 3.临床作用特点: (1) 有效的高血压治疗药物 疗效与ACE-I、CCB相当; 无咳嗽 —优于ACE-I; 无潮红、下肢浮肿、不影响心率，不抑制心 肌收缩力—优于CCB。 吕卓人

  28. 寿比山 (2)独特的利尿扩血管降压药 无血糖、脂质代谢紊乱，不减少肾血流量 血钾相对较少； 临床效果优于一般利尿剂。 (3)有一定的心脏保护作用 可以有效减轻左心室肥厚; 控制单纯性收缩期高血压; 减少高血压伴糖尿病患者的微白蛋白尿。 (4)协同性好 单一用药或联合用药。 吕卓人

  29. 寿比山 吲哒帕胺降压机制 双重作用：肾性和血管 与血浆蛋白结合（79%） 高度亲脂性使其大量结合于血管壁 活性成分的消除（5%） 直接的血管作用 增加PGI1和PGE2的合成 尿钠排泄 动脉壁钠盐的超负荷得以纠正 舒张血管和降低血压的效应 肾 性 促 尿 钠 排 泄 作 用 吕卓人

  30. 1.Abbou CB等(1985) • 多中心开放试验, 981名原发性高血压患者,吲哒帕胺2.5mg qd； • 治疗前血压179/103mmHg，6周后下降至150/90mmHg，16周后下降至150/86mmHg； • 80%的患者血压达正常水平； • 治疗的前6周血钾轻度下降，继续治疗则恢复稳定； • 89%患者治疗效果好，无不良反应。 吕卓人

  31. 2.Leonetti G等(1990) • 意大利多中心关于吲哒帕胺长期降压作用的应用研究：2年随访，中轻度高血压248例，吲哒帕胺2.5mg qd • 治疗前平均血压165/105mmHg，2月后下降至143/88mmHg，24月后为140/85mmHg；耐受性好； • 总胆固醇、HDL、TG无变化； • 尿酸明显增加(292.06.53至77.756.5umol/L)； • 6个月治疗后血钾轻度下降 -0.360.03mmol/L； • 糖耐量无变化。 吕卓人

  32. 3.Senior R（1993）：吲哒帕胺（IND）改善左室肥厚的国际多中心研究双盲、平行对照试验，n=151, 随访6个月, 观察指标（左室质量指数 mg/m2） 吕卓人

  33. 吕卓人

  34. 4. Carey PA等(1996) • 吲哒帕胺对高血压左室肥厚作用的汇总分析 • 治疗6个月，n=197例 • 结果：左室质量减少13.3%，其作用使肥厚的左室壁变薄，而心室腔无明显变化。 吕卓人

  35. 5.Madkour H等(1996) • 吲哒帕胺对高血压伴肾功能不全的肾脏保护作用 • 吲哒帕胺： 2.5mg/d 肌酐清除率28.54.4% • 双氢克尿噻：50mg/d 肌酐清除率17.43.0% 吕卓人

  36. 6.Athanassiadis DI,等(1990) • 吲哒帕胺单用或与-阻滞剂或ACEI联合应用的临床疗效和对生活质量的影响 • 4个中心，DBP 95115mmHg I组： 未治疗者40人 安慰剂 吲哒帕胺 II组：服卡托普利4月以上血压未控制者40人+吲哒帕胺 • 2周 III组：服普萘洛尔4月以上血压未控制者40人 +吲哒帕胺 • 血压控制率82% 2月后 血压控制率67% • 血压控制率82% 吕卓人

  37. I组生活质量提高77.1% • 4月后II组生活质量提高60.6% • III组生活质量提高71.4% • 各项生化指标:钠、钾、血糖、Cr、TC、TG均保持平衡，仅尿酸各组均有轻度升高； • 利尿剂与ACEI合用可明显增加降压疗效和心脏保护作用； • 与钙拮抗剂合用可减少其水肿等副作用； • 与-阻滞剂合用可减少其剂量而获得良好的降压效果； • 加用利尿剂，将有助于顽固性高血压的控制； • 为缓和医疗费用，宜重新考虑使用便宜的利尿剂而不是更贵的新药。 吕卓人

  38. 7、PROGRESS－－雅施达/＋纳催离预防中风再发的研究(欧洲高血压联盟大会，意大利米兰，2001年6月)7、PROGRESS－－雅施达/＋纳催离预防中风再发的研究(欧洲高血压联盟大会，意大利米兰，2001年6月) 双盲、随机、安慰剂对照；n=6105，10个国家（澳大利亚、比利时、中国、法国、意大利、爱尔兰、日本、新西兰、瑞典和英国），172中心。 平均年龄64岁，男性70％，女性30％；84％为脑中风，16％TIA；基线血压147/86mmHg。 58%联合用药，并与安慰剂对照；42％单用雅施达，也与安慰剂对照。 吕卓人

  39. PROGRESS 结果： • 2/3的脑卒中发生在按照WHO诊断标准属血压正常的人群中。 • 雅施达＋纳催离不仅对血压高的脑卒中患者有益对人数众多的血压正常的脑卒中患者也有益。 • 雅施达＋纳催离联合用药可使脑出血患者再次中风的危险减少75％。 • 再次提供了利尿剂在联合应用抗高血压治疗中的重要地位的证据。 吕卓人

  40. 治疗老年高血压与氨氯地平相媲美 SBP DBP 0 -5 -10 -15 -20 吲达帕胺 2.5mg qd 氨氯地平 5 mg/d -10.7 BP (mm Hg) -11.8 ** ** NS n=353 平均年龄 : 72.4 岁 治疗持续时间: 3 个月 ** P<0.001 -22.2 -22.7 ** ** NS 吕卓人 Bulpitt CJ, Emeriau JP. J Hypertens. 1997;15:S130.

  41. 对老年单纯性收缩期高血压的降压效应 -10 -15 -20 -25 吲达帕胺 2.5mg qd 氨氯地平，5 mg/d SBP (mm Hg) * P<0.002 n=78 例患者 治疗持续时间=3个月 -23 -24.6 * * NS 吕卓人 Bulpitt CJ, Emeriau JP. J Hypertens. 1997;15:S130.

  42. 降压效能与依那普利 相等同 SBP DBP 0 -5 -10 -15 -20 -25 -30 吲达帕胺 2.5mg qd 依那普利 20 mg/d -12 -13 BP (mm Hg) *** *** NS n=411 治疗持续时间: 9+4个月 *** P<0.001 -25 -25 *** *** NS 吕卓人 Gosse P, et al, J Am Coll Cardiol. 1999;33(suppl A):246A

  43. 降压药对LVH逆转的作用 作者 Dahlof Schmieder Jennings Schmieder II 年份 1992 1996 1997 1998 研究数量109 39 54 50 利尿剂 11.3% 7% 10.1% 8.6% -阻滞剂8 % 6% 6.5% 4.5% -阻滞剂10.6% - 10.3% - CCB8.5% 9% 14.3% 11.1% ACE-I15% 13% 14.9% 11.8% 吕卓人

  44. 良好的安全性 4.8 4.4 4.0 3.6 3.2 2.8 0 用吲达帕胺 2.5mg qd 治疗 1 年，患者的平均血清钾水平 4.19 4.13 4.08 3.97 3.94 3.90 平均血清钾水平(mmol/L) n=200 名患者 周 0 6 12 124 36 52 2 1. Guez D, et al. Arch Mal Cœur Vaiss. 1996;89:2-8. 2. Ambrosioni E, et al. J Hypertens. 1998;16:1677-1684. 吕卓人

  45. 主要不良反应事件的 发生率 (%)2 安慰剂组 (n=58) 吲达帕胺组 (n=57) 头痛8.6 5.2 眩晕6.9 7.0 疲乏5.2 3.5 体重减轻和多尿1.7 1.7 皮疹 1.7 1.7 肌痛1.7 0 患者耐受性良好 良好的耐受性 不显著增加1 • 血葡萄糖水平 • 血清肌酐水平 • 血清胆固醇水平• 血清尿酸水平 1. Guez D, et al. Arch Mal Cœur Vaiss. 1996;89:2-8. 2. Asmar R, et al. Eur Heart J. 1999;1(suppl P):21-31. 吕卓人

  46. 长期治疗对脂类和葡萄糖代谢的中性作用 1 mmol/L 7 6 5 4 3 2 1 0 6.2 6.2 6.1 总胆固醇 NS NS NS 5.7 5.4 5.4 空腹血糖 NS n=324例 甘油三脂 1.7 1.5 1.5 NS NS 0 12 周 52 周 1. Ambrosioni E, et al. J Hypertens. 1998;16:1677-1684. 2. JNC-VI. Arch Intern Med. 1997;157:2413-2446. 吕卓人

  47. 对合并糖尿病的高血压患者 的糖代谢也呈中性反应 血糖 糖化血红蛋白 220 200 180 160 140 120 12 11 10 9 8 7 6 NS % mg/100mL NS NS 08 16 24 08 1624 周 周 餐后2小时 血糖 空腹 血糖 糖化 血红蛋白 Raggi U, et al. Hypertension. 1985;7:157-160. 吕卓人

  48. 循证医学证据分级水平及依据(4等5级)(SackettDC,et al. Evidence-based Medicine. How to practice and teach EBM, 2nd, Churechill Livinstone, 2000)A(设计良好的RCT) 1a: RCTs的系统综述1b：单项RCT(95% CI 较窄）1c：①传统方法治疗，全部患者残废或治疗失败；新方法使部分患者存活或治愈；②传统方法治疗，许多患者死亡或治疗失败；新方法无一死亡或治疗失败 吕卓人

  49. B（设计较好的队列或病例对照研究） 2a：队列研究的综述2b：单项队列研究（包括质量较差的RCT) 2c：结局研究3a：病例对照研究的综述3b：单项病例对照研究 C（病例报告或有缺点的临床试验） 4：系列病例分析及质量较差的病例对照研究 D 5：没有分析评价的专家意见 吕卓人

  50. 四、成本－效益分析 • 迄今为止的大量临床对照试验证明，现有的抗高压药单独使用其中任何一种的降压效果是相似的，血压降低对减少心血管病危险的绝对效应也是一致的，至少目前的证据表明降压药的主要效益来自降压的本身。 • 对抗高血压药物的评价应该包括3个方面：长效（1天服用1次，保持24小时平稳降压）、安全性好（副作用小）和良好的成本/效益比。 吕卓人

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