1 / 37

集中講義（九州大学数理学研究院） バイオ構造データに対する数理モデルと アルゴリズム（４） ブーリアンネットワーク

集中講義（九州大学数理学研究院） バイオ構造データに対する数理モデルと アルゴリズム（４） ブーリアンネットワーク. 阿久津　達也 京都大学　化学研究所 バイオインフォマティクスセンター. 内容. ブーリアンネットワーク 定常状態の高速検出アルゴリズム 確率ブーリアンネットワーク 制御系列計算のアルゴリズム 代謝ネットワークのブーリアンモデルと頑健性解析. 計算量. 情報科学では、 入力データのサイズ( n ) に対して、計算時間がどのように変化するかを理論的に解明することが重要 O( n ) : かなり速い（文字列検索など）

conley
Download Presentation

集中講義（九州大学数理学研究院） バイオ構造データに対する数理モデルと アルゴリズム（４） ブーリアンネットワーク

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. 集中講義（九州大学数理学研究院）バイオ構造データに対する数理モデルとアルゴリズム（４）ブーリアンネットワーク集中講義（九州大学数理学研究院）バイオ構造データに対する数理モデルとアルゴリズム（４）ブーリアンネットワーク 阿久津　達也 京都大学　化学研究所 バイオインフォマティクスセンター

  2. 内容 • ブーリアンネットワーク • 定常状態の高速検出アルゴリズム • 確率ブーリアンネットワーク • 制御系列計算のアルゴリズム • 代謝ネットワークのブーリアンモデルと頑健性解析

  3. 計算量 • 情報科学では、入力データのサイズ(n)に対して、計算時間がどのように変化するかを理論的に解明することが重要 • O(n): かなり速い（文字列検索など） • O(n log n):結構速い（ソートなど） • O(n2): まあまあ速い（アライメントなど） • O(n3): ちょっと遅い（RNA二次構造予測など） • O(n4): 結構遅い（Pseudo-knotつきRNA二次構造予測など） • NP困難： すごく遅い （マルチプルアライメント、スレッディングなど) • P=NPは理論計算機科学における最大の難問 • P≠NPならば、NP困難問題に対する理論的に効率的なアルゴリズム（多項式時間アルゴリズム）は存在しない • しかし、タンパク質配列などは n ≦ 1000くらいなので、実用アルゴリズムを開発できる可能性はある

  4. ブーリアンネットワーク

  5. ブーリアンネットワーク • 遺伝子ネットワークの数理モデル • 頂点⇔遺伝子 • 状態：　1 (発現) と 0 (非発現)のみ • 制御規則 • ブール関数(AND, OR, NOT …) • もし、y が x を直接制御していれば、y から x に辺が存在 • 状態は（クロックに）同期して変化 • 基本的にデジタル回路と同じ [Kauffman, The Origin of Order, 1993]

  6. A time ｔ time ｔ＋１ A ’ B’ C’ A B C 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 1 1 0 1 B C 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 A ’ = B 1 0 1 0 1 1 1 0 1 1 0 B ’ = A and C 1 1 1 INPUT OUTPUT C ’ = not A ブーリアンネットワークの例 ブーリアンネットワーク 状態遷移表 状態変化の例： １１１　⇒　１１０　⇒　１００　⇒　０００　⇒　００１　⇒　００１　⇒　００１　⇒　。。。

  7. ブーリアンネットワーク研究の意義 • 単純化しすぎとの批判 • でも、単純化しないと理論解析、推定、制御などが困難 • シミュレーションなら複雑なモデルでも可能 • 定性的理解には有用（？） • 最も単純な非線形システムの一つ • ブーリアンネットワークで不可能なら、他の（多くの）非線形システムでも不可能 • 本質的にデジタル回路と同じ • 計算機科学（特にブール関数、アルゴリズム理論）における成果や技法が利用可能

  8. 定常状態の高速計算アルゴリズム

  9. time ｔ time ｔ＋１ A ’ B’ C’ A B C 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 1 1 0 1 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 1 0 1 1 1 0 1 1 0 1 1 1 INPUT OUTPUT アトラクター(1) • 定常状態 • 細胞の種類に対応？ • 例 • 011 ⇒ 101 ⇒ 010 ⇒ 101 ⇒ 010 ⇒… • 111 ⇒ 110 ⇒ 100 ⇒ 000 ⇒ 001 ⇒ 001 ⇒001 ⇒ …

  10. 111 010 000 100 110 011 001 101 time ｔ time ｔ＋１ A ’ B’ C’ A B C 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 1 1 0 1 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 1 0 1 1 1 0 1 1 0 1 1 1 INPUT OUTPUT アトラクター (2)

  11. 点アトラクター • アトラクターの生物学的解釈 • 異なるアトラクター　⇔　異なる種類の細胞 • 点アトラクター • 周期が１のアトラクター • （静的）定常状態に対応 • 以下を満たす状態 （もしくは、　　　　　　　　　　　　　　　　）

  12. アトラクターの分布に関する研究 • 平均入次数を定数（K）とし、ＢＮをランダムに生成した場合のアトラクターのサイズや個数 • 多くの研究があるが、詳しいことはわかっていない • 点アトラクター（非周期的）であれば平均、1個であることが簡単にわかる • 計算機実験により、n頂点の場合、　　　　　　個との予想[Kauffman, The Origin of Order, 1993]があるが、正しくなさそう？[Samuelsson & Troein, PRL, 2003], [Drossel et al., PRL, 2005]

  13. 定理：各頂点に対してランダムにn変数ブール関数を選んでブーリアンネットワークを構成した場合、周期１のアトラクターの個数は平均的に１個定理：各頂点に対してランダムにn変数ブール関数を選んでブーリアンネットワークを構成した場合、周期１のアトラクターの個数は平均的に１個 証明 • 時刻 t=0においてすべての頂点の状態が0であったとする（すべての iについて vi(0)=0 であったとする） • 任意の頂点 viについて、時刻 t=1に viの状態が 0 となる（vi(1)=0となる）確率は 1/2 • よって、すべての iについて vi(1)=0 となる確率は 1/2n（つまり、000…0 がアトラクターとなる確率が1/2n） • 時刻 t=0 におけるすべての状態（000..00から111…1まで）についての和をとることにより、周期1のアトラクターの個数の期待値は 2n×(1/2n) = 1 参照：[Harvey et al., ECAL, 1997; Mochizuki, JTB, 2005]

  14. アトラクターが平均１個の理由 Prob( A(1) =1 ) = 0.5 Prob( A(1) =0 ) = 0.5 ランダムに ブール関数を選ぶ t=0 t=1 0 0 A 確率 0.5 0 0 B 確率 0.5 0 0 C 確率 0.5 C B A

  15. アトラクターの高速計算 • n頂点の場合、2n個の状態があるので、　　　　　程度の時間かければ計算可能 • 小さい nにしか対応できない • ヒューリスティックな高速アルゴリズムはあるが、計算時間に理論的保証が無い [Irons, Pysica D, 2006], [Devloo et al., Bull. Math. Biol. 2003], … • 点アトラクターの有無の判定はNP完全 [Akutsu et al., GIW 1998] • 平均的に高速なアルゴリズムを開発 [Shuqin et al., EURASIP JBSB 2007]

  16. 再帰型アトラクター検出アルゴリズム（１） • 0-１割り当てを１個目の頂点からn個目の頂点までへと順次試していき、矛盾が検出されたら後戻りする [Zhang et al., EURASIP JBSB 2007]

  17. 再帰型アトラクター検出アルゴリズム（２） 0 0 0 0 0 1 0 1 0 0 0 1 Output

  18. 再帰型アトラクター検出アルゴリズム（３） • 0-1割り当てを最初の頂点から順々に探索。点アトラクターにならないとわかった時点でバックトラック • ０ • ００　－＞　Ｘ • ０１ • ０１０　－＞　Ｘ • ０１１　－＞　Ｘ • １０ • これは大幅な高速化　（測定値ではなく、理論値） • 230≒1091.230≒240 • 2100=10301.2100≒80,000,000 • 小さい周期のアトラクター検出にも対応可能

  19. 点アトラクターの高速計算：計算量解析 t=0 t=1 v1 • 全部でn個の頂点のうちm個の頂点まで0-1割り当てを行った時、vi(0)≠vi(1) が検出できる確率は • よって、m個すべての頂点がアトラクターの条件を満たし、m+1個目の頂点の0-1割り当てがチェックされる確率は • よって、m個の頂点に対する0-1割り当て2m通りのうち、次のステップに再帰呼び出しが進む回数の期待値は • よって、平均計算量は上の式においてmを1からnまで動かした場合の最大値のオーダーとなる vm-1 vm vm+1 K

  20. 最悪時の時間計算量 • 入次数 K以下のBNの点アトラクター検出  (K+1)-SAT に変換可能 • K=2 の場合、O(1.322n)時間 • さらに工夫をすれば、O((1.322-δ)n) 時間にすることも可能 • 点アトラクター検出はK=2でもNP困難 • ブール関数を変数とその否定のAND/ORに限った場合にはKに関わらずO(1.587n) 時間で検出可[Melkman, Tamura & Akutsu, 2010]

  21. アトラクター検出問題からSATへの変換 • 入次数 K以下のBNの点アトラクター検出  (K+1)-SAT vj vk vi

  22. ブーリアンネットワークの制御

  23. システム生物学 • 北野宏明氏が提唱e.g., [Kitano, Nature, 420:206-210, 2002] • 生命システムの制御理論の構築（主要目標の一つ） • 線形制御理論は確立しているが、生命システムは非線形 • 生命システムに対する制御理論を構築することが必要 • 創薬やがん治療などにつながる可能性がある • iPS細胞では４個の転写因子を導入することにより、多能性幹細胞を構成

  24. 先行研究　（Datta et al.） • 確率ブーリアンネットワーク （PBN）の制御 • いくつかの頂点（遺伝子）を制御可能と仮定 • 目標状態、初期状態を与え、目標状態にできるだけ近づき、かつ、コストが低い制御系列を計算 • 古典的制御理論に基づく動的計画法アルゴリズムを提案 ⇒　 2n×2nサイズの行列を扱うことが必要 ⇒　指数時間アルゴリズム • 素朴な疑問 • 多項式時間で制御系列を見つけることは可能か？ • ＮＯ![Akutsu et al., 2007]　　（ただし、P≠NPの仮定のもとで） [Datta et al., Machine Learning, 2003]

  25. 確率ブーリアンネットワーク(PBN: Probabilistic Boolean Network) • 確率ブーリアンネットワーク (PBN) • 一つの頂点に対する制御規則が複数 • どの制御規則が選ばれるかは（事前に定められた確率分布に従い）ランダムに決まる • 利点:ノイズなどの影響が扱える。マルコフ過程に関する理論が適用できる • 欠点：ほとんどの場合、O(2n) 時間以上の計算時間がかかるため、大規模なシステムを扱えない 確率0.6で A(t+1) = B(t) AND C(t) A B C 確率0.4で A(t+1) = B(t) OR (NOT C(t))

  26. A ’ B’ C’ A B C 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 1 1 0 1 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 1 0 1 1 1 0 1 1 0 1 1 1 ブーリアンネットワークの行列表現 状態遷移表 この行列を　A　とし、 とすると

  27. PBNの行列表現 この行列の意味は以下のとおり

  28. Dattaらのモデル • 確率ブーリアンネットワークに基づく • 時刻 tにおける全体の状態: • 制御規則：2n×2n行列A • A はm個のブール変数により変化 • コスト関数 • C(x(t), u(t)): u(t)という制御を状態 x(t)に適用した際のコスト • C(x(t)): 最終状態v(t) のコスト

  29. Dattaらの制御手法 • 入力：　初期状態x(0), 制御規則A(u(t)), 目的時刻M , コスト関数 • 出力：　コストの合計を最小化する制御系列u(0), u(1), …, u(M-1) • 動的計画法アルゴリズム

  30. ブーリアンネットワーク制御モデルの定式化 • 入力 • 内部頂点：v1 ,…, vn ,制御頂点：u1 ,…, um • 初期状態：v0目標状態：vMブーリアンネットワーク • 出力 • 以下を満たす制御頂点の状態系列：u(0), u(1), …, u(M) • v(0)=v0, v(M)=vM　　　（時刻０で初期状態、時刻Ｍで目標状態） [Akutsu et al., J. Theo. Biol. 2007]

  31. 計算困難性に関する結果 • 制御系列を見つけるのは一般に計算困難（ＮＰ困難） • ネットワークが以下のような単純な構造をしていても計算困難 ⇒Dattaらの開発したような 　　　　　　　　　　非効率的アルゴリズムを使うのも仕方がない

  32. BN制御の動的計画法アルゴリズム • DattaらのアルゴリズムをBNに合わせ簡単化 • DPテーブル • 状態　　　　　　　　　　から目標状態に至る制御系列があれば 1、それ以外は０ • アルゴリズム（再帰式）

  33. 動的計画法アルゴリズムの説明 D[1,1,1, 2] =1 D[0,0,0, 2] = 0 u1=1, u2=1 DP計算 D[0,1,1, 3] = 1 ただし、DP表は 指数サイズ

  34. ネットワークが木構造の場合 • 効率よく（多項式時間で）制御系列が計算可能 • 木構造：　ループ無しの連結グラフ

  35. 木構造に対するアルゴリズム　（１） • 基本アイデア: 以下のS[vi,t,b]という表を、t=0からt=Mという順に、かつ、木の葉から根へという順に、動的計画法で計算 • S[vi,t,b]

  36. 木構造に対するアルゴリズム　（２） • S[vi,t,b] の計算: • S[vi,t,b] の計算例 • S[v3,t+1,1]=1 ifS[v1,t,1]=1 andS[v2,t,1]=1 • S[v3,t+1,0]=0 ifS[v1,t,0]=1 orS[v2,t,0]=1 • Note:このアルゴリズムは Datta et al. の 　　動的計画法アルゴリズムと本質的に異なる

  37. まとめ • ブーリアンネットワーク • 頂点⇔遺伝子、制御規則⇔ブール関数 • 点アトラクター検出 • 再帰的アルゴリズム（O(2n)時間より高速） • SATへの変換　　 • 確率ブーリアンネットワークの制御 • 動的計画法による指数時間アルゴリズム • ブーリアンネットワークの制御 • 動的計画法による指数時間アルゴリズム • 木構造に対する多項式時間アルゴリズム

More Related