牡丹江医学院药理教研室

1. －内酰胺类抗生素 牡丹江医学院药理教研室

2. －内酰胺类抗生素 一、分类： 青霉素类 1.窄谱：iv青霉素G、po青霉素V 2.耐酶：iv氯唑西林、po甲氧西林 3.广谱：iv氨苄西林、 po阿莫西林、 4.抗铜绿假单孢菌广谱iv羧苄西林 5.抗G(-)杆菌：iv美西林、 po匹美西林 头孢菌素类 其他β-内酰胺类 β-内酰胺酶抑制药 β-内酰胺类抗生素复方制剂

3. 【化学结构】 化学结构： β－内酰胺环 青霉素类： 6-氨基青霉烷酸 6-APA β-内酰胺环 头孢类：7-氨基头孢烷酸（7-ACA） β-内酰胺环

4. 作用于青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），抑制细菌细胞壁 合成菌体失去渗透屏障膨胀裂解； 同时借助细菌的自溶酶（autolysins）溶 解而产生抗菌作用。 二、抗菌作用机制 PBPs分为二类：大分子量具有转肽酶和转糖基酶活性，参与细菌细胞壁合成；小分子量具有羧肽酶活性，与细菌细胞分裂和维持形态有关。

5. 三、耐药机制 1.产生水解酶 2.与药物结合 3.改变PBPs 4.改变菌膜通透性 5.增加药物外排 6. 缺乏自溶酶

6. 一、青霉素类 （一）、天然青霉素 青霉菌培养液中提得：X、F、G、K 青霉素G（penicillin G） 〔性状〕钠盐或钾盐，干燥粉末，溶于水不稳定、不耐热，剂量用U表示。 〔体内过程〕 不宜口服，im吸收快而完全。 t1/2为0.5-1h，c.s.f 中浓度低，炎症时可达有效浓度，几乎全部以原型经尿排泄。延长作用时间可制成混悬液制剂。 ‐内酰胺环是抗菌活性的重要部分。

7. 〔抗菌作用〕 窄谱 G+球菌、G+杆菌、G-球菌、螺旋体。 1.G+ 球菌：溶血性链球菌、肺炎球菌、不耐酶金葡菌、表皮葡萄球菌 2.G+杆菌：白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、芽胞杆菌 3.G- 球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌 4.少数G- 杆菌:流感杆菌 5.螺旋体：梅毒/钩端、放线杆菌

8. 〔临床应用〕敏感菌感染的首选： 1.溶血性链球菌所致蜂窝织炎、丹毒、扁桃 体炎、心内膜炎……； 2.肺炎链球菌引起的大叶肺炎、脓胸、支气 管肺炎……； 3.草绿色链球菌引起的心内膜炎； 4.脑膜炎； 5.淋病、梅毒、钩端螺旋体病、回归热； 6.白喉、破伤风、气性坏疽……，需同时应 用相应的抗毒素以中和外毒素。

9. 〔不良反应〕 1.过敏反应：最常见。皮肤过敏、血清病样反 应较多见;过敏性休克最严重，表现有循环衰竭、 呼吸衰竭和中枢抑制。 2.局部刺激症状：红肿、疼痛、硬结； 3.大剂量iv可引起精神错乱、抽搐；高血钾症或高钠血症。 4.赫氏反应：治疗梅毒、钩端螺旋体、炭疽时，症状加剧，表现为发热、喉痛、心动过速等。可能是大量病原体被杀死后释放致热原或形成免疫复合物所致

10. 病例分析 例：青年男子，因感冒、上呼吸道感染来就诊。作青霉 素皮试。 • 皮试20min后护士查看皮试结果。见皮丘(Skin Rash) 大小没有改变，微红，周围皮肤正常。护士认为皮试结 果阴性。病人自述局部发痒，要求护士重新查看，护士 再次查看后，仍认为阴性。 • 8:30pm 静脉点滴青霉素720万U，1h后病人自述有点 胸闷(stuffiness)，护士查看病人情况基本正常，点滴 继续。 • 10:30pm 点滴完毕，病人仍自述胸闷，还有点头痛， 并怀疑自己是青霉素过敏。护士向医生汇报，医生认 为，病人情况基本正常，青霉素过敏为闪电式，可以排 除，要求病人回家休息。 • 3:00am病人返回，自述胸闷、头痛厉害，医嘱:吸氧。

11. 5:00am病人呼吸急促，面色苍白，口唇紫绀(cyanotic)，自述头痛剧烈。医嘱:继续吸氧。5:00am病人呼吸急促，面色苍白，口唇紫绀(cyanotic)，自述头痛剧烈。医嘱:继续吸氧。 • 6:30am 病人神志不清。值班医生请专家会诊。查体: 病人神志不清，呼吸不规则，血压测不到，诊断为脑水 肿，原因待查。医嘱:甘露醇(Mannitol)250mml快速点 滴并对症处理。 • 10:20am 病人抢救无效死亡。 • 皮肤试验阴性的标准为:皮丘无改变，周围不红肿， 无自觉症状。其过敏反应以闪电式和皮疹多见，非闪电 式和迟缓反应相对少见。护士对闪电式过敏反应局部皮 肤变化，比较重视且熟练，但对青霉素非闪电式和迟缓 反应所出现的痒感等自觉症状重视不够，没有认真倾听 病人的主诉，错误判断为皮试阴性。对痒、刺、灼热 、气喘、头痛、胸闷、瘙痒、腹痛、便血等症要引起警 觉，避免误诊。

12. 预防：重在预防 • 仔细询问过敏史，对青霉素过敏者禁用 • 避免滥用和局部用药，避免在饥饿时注射 • 初次使用、用药间隔3天以上或换批号必须做皮试，等渗盐水0.05-0.1ml(含100-500u/ml) 观察10-20分反应阳性者禁用 • 注射液需临用现配 • 病人每次用药后需观察30min，无反应者方可离去 • 必须备好急救药品和急救设备。

13. 抢救措施 • 停药； • 皮下或肌内注射0.1% 肾上腺素0.5-1.0mg，症状未明显缓解者每隔约30分钟重复注射一次； • 建立静脉通道，给予糖皮质激素、H1-受体阻断剂等； • 其它：补充血容量、升压、给氧、使用人工呼吸机等。

14. （二）半合成青霉素 1.耐酸青霉素－青霉素V 特点：耐酸，不耐酶，抗菌谱≈PG，较PG弱。 2.耐酶青霉素－苯唑西林、萘夫西林、双 氯西林等 特点：抗菌谱＝青霉素G, 抗菌活性<青霉素G 耐酸、耐酶、可口服和注射 用于耐药金葡菌感染，如败血症、心内膜炎、肺炎等

15. 3.广谱青霉素－耐酸、可口服，不耐酶，对 耐药金葡菌感染和铜绿假单胞菌无效。 氨苄西林ampicillin（氨苄青霉素） 对肠球菌作用较强，用于伤寒、副伤寒、G－ 杆菌所致败血症、肺、尿路及胆道感染 阿莫西林amoxicillin（羟氨苄青霉素） 对肺炎球菌、变形杆菌作用较强，用于敏感 菌所致呼吸道、尿路等感染，消化性溃疡

16. 4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 羧苄西林carbenicillin 哌拉西林 piperacillin 抗菌作用 1.不耐酸，不耐酶，抗菌谱广 2.G+≤氨苄西林 3.对G－杆菌作用强，尤其是铜绿假单孢菌， 对耐药金葡菌无效 临床应用：烧伤继发感染 尿路感染+庆大 5.抗G-杆菌青霉素 美西林、替莫西林、匹美西林 特点：窄谱，对G－杆菌作用强，对G＋菌弱，对铜绿假单孢菌无效

17. 二、头孢菌素类 头孢菌素类（cephalosporins）是由头孢菌素C，水解得到母核7-ACA接上不同的侧链制成的一系列半合成抗生素。其活性基团也是‐内酰胺环，与青霉素类有相似的理化特性、生物活性、作用机制和临床应用。 优点：抗菌谱>青霉素；抗菌活性>青霉素；对-内酰胺酶的稳定性高；过敏反应<青霉素；较好药动学特点 根据其抗菌谱、抗菌强度、对‐内酰 胺酶的稳定性、对肾脏的毒性分为四代。

18. 对β-内酰胺 酶稳定性 代表药 分类 抗菌谱 肾毒性 窄，与PG相似 G+ > 2、3 代 G- 差 不稳定（但对金葡菌所产的酶稳定） 头孢噻吩，头孢唑林 头孢氨苄，头孢拉定 头孢羟氨苄， 有 第一代 比一代广 G+ < = 1代 G- >1代 部分对厌氧菌有效 对绿脓杆菌无效 头孢孟多 头孢呋辛 头孢西丁 第二代 较稳定 较一 代轻 更广 G+ < 1、2代 G- > 1、2代 对绿脓杆菌、 厌氧菌有效 头孢噻肟 头孢哌酮 头孢曲松 头孢他定 第三代 高度稳定 基本无 G+作用增强G- >3 代 对绿脓杆菌、 厌氧菌有效 头孢吡肟 头孢匹罗 头孢利定 对多种β-内 酰胺酶稳定 第四代 几无

19. 〔临床应用〕 第一代主要用于敏感菌所致的呼吸道和尿 路感染、皮肤和软组织感染； 第二代可用于敏感菌所致肺炎、胆道感染、 菌血症、尿路感染和其他组织器官感染； 第三代用于危及生命的败血症、脑膜炎、 肺炎、骨髓炎、尿路的严重感染，有效控制 严重的铜绿假单胞菌感染； 第四代用于对第三代耐药的细菌感染。

20. 〔不良反应〕 ٭常见者为过敏反应，偶见过敏性休克。青 霉素过敏者约有5%～10%对头孢菌素有交叉过 敏反应； ٭静脉给药可发生静脉炎； ٭第一代的头孢噻吩、头孢噻啶和头孢氨苄 大剂量时可出现肾脏毒性，这与近曲小管细 胞损害有关； ٭第三、四代头孢菌素偶见二重感染； ٭头孢孟多、头孢哌酮高剂量可出现低凝血 酶原血症或血小板减少。

21. 第三节 非典型β-内酰胺类 • 碳青霉烯类 • 头霉素类 • 氧头孢烯类 • 单环-β内酰胺类 • β内酰胺酶抑制药

22. （一）碳青霉烯类 亚安培南（imipenem）特点：抗菌谱广， 抗菌作用强，耐酶且稳定，缺点是被肾脱氢 肽酶Ι（DHP-1）降解失活，口服无效。 泰能（tienam）是亚安培南与脱氢肽酶抑 制药西司他丁（cilastatin）等量配比的复方 注射剂。临床主要用于G+/G-的需氧和厌氧菌 及MRSA所致重症感染。 美罗培南（meropenem）对肾脱氢肽酶稳 定，CNS的不良反应和肾毒性轻。

23. （二）头霉素类（cepharmycins） 化学结构类似头孢菌素，在主核上加一甲 氧基。抗菌谱广，对G+、G- 菌作用较强，与 第二代头孢相似，对厌氧菌效高，对‐内酰 胺酶稳定，故对耐青霉素金葡菌及对耐头孢的 耐药菌有较强的活性。体内分布广泛，脑脊液 中浓度高。用于需氧/厌氧菌引起的盆腔、腹 腔和妇科的混合感染。 头孢西丁（cefoxitin）， 头孢美唑（cefmetazole）

24. （三）氧头孢烯类（oxacephalosporins） 化学结构是主核上的S被O取代。在抗菌 谱与抗菌强度上与第三代头孢相似，对‐内 酰胺酶极稳定。脑脊液中含量高，痰中浓度 高，血药浓度维持时间较长。不良反应以皮 疹多见，偶见凝血酶元减少或血小板功能障 碍。 拉氧头孢（latamoxef） 氟氧头孢（flomoxef）

25. （四）单环 ‐内酰胺类（monobactams） 抗G+菌作用强，对G-菌和厌氧菌弱，有 耐酶和低毒的特点。体内分布广泛：肾、肺、 胆囊、骨骼肌、脑脊液、皮肤处浓度较高， 前列腺、支气管分泌物中有一定含量，用于 大肠埃希菌、沙门菌属、克雷伯菌、铜绿假 单胞菌所致下呼吸道、尿路、软组织感染及 脑膜炎、败血症的治疗。 氨曲南（aztreonam） 卡芦莫南（carumonam）

26. 四、‐内酰胺酶抑制药及其复方制剂 该类药本身没有或仅有较弱的抗菌活性， 与‐内酰胺酶呈不可逆性结合，抑制其活 性，从而保护‐内酰胺类抗生素的活性。 联合应用或组成复方制剂。 克拉维酸（clavulanic acid，棒酸），舒巴 坦（sulbactam），他唑巴坦（tazobactam） 奥格门丁（阿莫西林＋克拉维酸）