第六章 筛 检

1. 第六章 筛 检

2. 第一节       概述 一、概念 二、目的 三、类型 四、应用原则与条件 第二节　筛检试验评价的基本步骤 一、确定金标准 二、确定研究对象 三、估计样本含量 四、盲法判断试验结果 五、整理分析资料 六、质量控制 第三节　筛检试验的评价 一、真实性 二、可靠性 三、收益 第四节 筛检效果的评价 一、生物学效果评价 二、社会经济效益评价 三、偏倚及其控制 第 六 章 筛 检

3. 流行病学的根本任务是预防与控制疾病及促进健康，对人群实施病因学预防和疾病早期防治是实现这一目标的重要策略。流行病学的根本任务是预防与控制疾病及促进健康，对人群实施病因学预防和疾病早期防治是实现这一目标的重要策略。 　　用有效的方法或手段对人群进行健康检查，发现高危人群及处于临床前期的病人，采取针对性的预防措施，控制疾病流行，促进人群健康是实现这一目标的具体措施。 　　筛检（screening）便是在这样的背景下发展起来的一种流行病学研究方法，它是描述性研究的一个组成部分，属观察性研究范畴。

4. 第一节　概述 一、概念 １９５１年美国慢性病委员会正式提出了筛检定义：“通过快速的检验、检查或其它措施，将可能有病但表面上健康的人，同那些可能无病的人区分开来。筛检试验不是诊断试验，仅是一种初步检查，对筛检试验阳性者或可疑阳性者，必须进行进一步确诊，以便对确诊病人采取必要的措施。” 　筛检是在目标人群中开展的、以早期发现某种疾病个体为主要目的的一种快速的流行病学调查，所用的检验、检查或措施是简便的、快速的、经济的、安全的、有效的、群众乐于接受的检测方法。其过程如下图。

5. 筛检试验 诊断试验 治疗 再次筛检 疾病预防 试验阴性 无 病 者 试验阳性 无 病 者 试验阳性 确诊患该病 图6—1 疾病筛检流程示意图

6. 二、目的　 疾病的早期发现、早期诊断和早期治疗属疾病二级预防的内容 检出某种疾病的高危人群　 　　　　　　传统的筛检　　　从疾病的形成阶段入手，以早期发现病人为目的 　　　　　　目前的筛检　　　强调筛检从健康阶段入手，检出某病的高危人群，实施相应的干预，减缓或阻止疾病的发生和发展，降低疾病发病率，以预防疾病发生，促进群体健康 传染病和医学相关事件的预防和控制　在一些特殊人群和职业人群中探查和控制传染源或某些医学相关事件的诱因，以保护人群的大多数免受其伤害和影响。

7. 三、类型 目的不同 治疗性筛检 therapeutic screening 早期发现、早期诊断和早期治疗 预防性筛检 preventive screening 查出高危人群，进行健康教育， 采取必要的治疗，预防某种疾病 人群不同 整群筛检 mass screening 整个目标人群 选择性筛检 selective screening 群体中的一个亚群或有某种特征的人群 方法的多寡 单项筛检 single screening 某一种检查方法 多项筛检 multiple screening同时用多种检查方法筛检

8. 四、应用原则与条件 　　２０世纪６０年代至９０年代，世界范围的一些学者和组织机构制定了一些应用筛检的原则和标准，使筛检不断完善和发展， １９９９年Crossroads提出的筛检计划的原则和条件，其主要涉及被筛检的疾病和人群，筛检的条件和设备，干预和随访, 社会伦理四个方面。

9. 　　十个方面 　　当前重大的卫生问题 　　有可供识别的检查与测量的标志 　　对疾病的自然史有足够的了解 　　筛检试验快速、简便、准确、可靠、可行、安　　全、经济、群众易于接受 　　发现病人及高危人群能进行及时有效的干预和　　治疗

10. 　　具备条件　 　　疾病监测、预防、治疗、干预、健康教育、 　　咨询和社会支持 　　有连续而完整的筛检计划 　　好的收益 　　目标人群接受，并可从生理、心理和社会生活等方面获益。 　　对人群不应产生负面影响，筛检者及其筛检结果的保密　　　措施

11. 第二节　筛检试验评价基本步骤 金标准的确定， 　　　研究对象的选择， 　　　样本含量的估计， 　　　资料的整理，评价指标的分析 　　　偏倚的控制

12. 一、确定金标准 　金标准（gold standard）标准诊断（standard diagnosis） 指目前医学界公认的诊断某种疾病最准确的方法。 　金标准能正确区分研究对象是否患病 　通常，一种疾病有一个国际或国内公认的标准的诊断方法，是能够肯定或排除某种疾病的最可靠的诊断方法 病理学检查、手术、尸体解剖、特殊的影像学诊断以及微生物学培养、生物学标志检测是普遍意义的金标准。　

13. 二、确定研究对象 　研究对象包括两组人，一组是经金标准确诊的某病病例　　　 病例组：金标准证实的患研究疾病的病例 临床类型: 轻、中、重型，早、中、晚期 非病例组或对照组：金标准证实未患所研究疾病外， 　 其它因素和特征上应与病例组可比 　　　　　　 未患研究疾病的健康人 其它疾病病例组成

14. 考虑　病例和对照组的代表性随机化的原则 　　　筛查方法的鉴别能力 研究对象来源　　社区选择 医院择取

15. 三、估计样本含量 样本含量的大小同样关系到研究对象的代表性问题，在进行筛检试验评价时必须加以考虑。 　影响样本大小的因素 １．显著性水平α：α值越小，样本含量越大，一般取α＝0.05。 ２．容许误差δ：δ越小，样本含量越大；δ越大，样本含量越小，δ一般在0.05～0.10。 ３．灵敏度或特异度的估计值：Ｐ值＝50%时，样本量最大，越远离50%，样本量越小，病例组样本含量由灵敏度估计，对照组样本含量由特异度估计。

16. 样本含量的计算 样本含量的估计可以采用率的抽样调查时的样本含量估计的公式，即 n 为样本含量； 为正态分布累计概率等于a/2时的u值，一般取a=0.05,u 0.05=1.96 为容许误差； p 为待评价方法的灵敏度或特异度的估计值，在估算病例组的样本含量时，公式中的p值代表灵敏度的估计值，在估算非病例组的样本含量时，公式中的p值是特异度的估计值。

17. 例：一项以静脉造影为“金标准”评价腿部扫描筛检下肢深部静脉栓塞的研究，据查阅文献腿部扫描方法的灵敏度为50%，特异度为90%，规定α＝0.05，δ=0.05，估计病例组和非病例组的样本含量。例：一项以静脉造影为“金标准”评价腿部扫描筛检下肢深部静脉栓塞的研究，据查阅文献腿部扫描方法的灵敏度为50%，特异度为90%，规定α＝0.05，δ=0.05，估计病例组和非病例组的样本含量。 　　据已知条件，用公式计算。 病例组样本量：n=(1.96/0.05)2 ×(1—50﹪）×0.50=384.16 非病例组样本量：n=(1.96/0.05)2 ×（1—90 ﹪ ）×0.90=138.30 即在此项研究中需静脉造影确诊的下肢静脉栓塞患者（病例组）384名，非该病患者（非病例组）138名。 　　筛检的样本含量的估计也可以通过查阅下表获得，在δ＝0.050，ｐ＝0.50相交处，得ｎ＝384；在δ＝0.050，ｐ＝0.90相交处，得ｎ＝138，与公式计算所得两组样本量结果一致。

18. p  0.50 0.45 0.40 0.35 0.30 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 0.50 0.55 0.60 0.65 0.70 0.75 0.80 0.85 0.90 0.95 0.200 24 24 23 22 20 18 15 0.180 30 29 28 27 25 22 19 0.160 38 37 36 34 32 28 24 0.140 49 49 47 45 41 37 31 25 0.120 67 66 64 61 56 50 43 34 0.100 96 95 92 87 81 72 61 49 0.090 119 117 114 108 100 89 76 60 43 0.080 150 149 144 137 126 113 96 77 54 0.070 196 194 188 178 165 147 125 106 71 0.060 267 264 256 243 224 200 171 136 96 0.050 384 380 369 350 323 288 246 196 138 73 0.045 474 470 455 432 398 356 304 242 171 90 表6—1 对率作抽样调查时所需样本大小 n ( a=0.05)

19. 四、整理分析资料 １．选定界值 界值（critical value）又称截断点（cutoff），即将定量资料划分为两部分数值，需将定量测定的数据转换成阳性（异常）和阴性（正常）两类定性结果。 界值一般就是正常值的界值，在筛检试验中可根据筛检目的进行调整。 ２．评价指标的分析　全面分析和评价筛检试验的真实性、可靠性和收益。

20. 五、质量控制 １．应该采用盲法判断试验结果避免或减少偏差。 ２．筛检试验所用的仪器型号、试验条件、试验步骤、试剂质量等要统一、标准化。筛检试验所涉及的方法须反复测试。 观察指标要客观、特异，判断结果的标准要明确具体。 参与调查的研究者应经过严格培训。

21. 第三节　筛检试验的评价 　　 真实性　validity 可靠性 reliability 收益 yield

22. 一、真实性 真实性（validity） 效度或准确度（accuracy） 指测量值与实际值的符合程度， 即测量值与真值（true value）的接近程度 在筛检试验的评价中，真实性是指待评价筛检试验的测量结果与“金标准”测量结果的吻合程度。

23. （一）评价指标 　筛检试验评价资料整理表 金标准 筛检试验 病例 非病例 合计 A+B 阳性或异 常 真阳性A 假阳性B 阴性或正常 假阴性C 真阴性D C+D 合 计 A+C N B+D 真阳性(A)是指金标准确诊有该病的病例组中，筛检试验检出的阳性例数 真阴性(D)指在金标准确诊无该病的非病例组中，筛检试验检出的阴性例数 假阳性(B)是指无该病的非病例组中，筛检试验检出的阳性例数 假阳性(C)是指金标准确诊有该病的病例组中，筛检试验检出的阴性例数，

24. １．灵敏度 灵敏度（sensitivity）又称敏感度，是指按“金标准”确诊的病人中筛检试验阳性或异常人数所占的比例。 Ａ为筛检试验检测阳性而实际有病的人数，是真阳性人数，Ａ＋Ｃ为“金标准”确诊的病人总数 灵敏度又称为真阳性率（true positive rate），它表示筛检试验能将实际有病的病人正确地判为患者的能力。 A 灵敏度= ×100﹪ A+C

25. ２．特异度 特异度（specificity）是指按“金标准”确定的非病人中筛检试验阴性或正常人数所占的比例。 特异度= Ｄ为筛检试验检测阴性而实际无病的人数，是真阴性人数， Ｂ＋Ｄ为“金标准”确定的非病人总数 特异度又称为真阴性率（true negative rate），它表示筛检试验能将实际无病的人正确地判为非患者的能力。 D ×100﹪ B+D

26. ３．假阴性率 假阴性率（false negative rate）又称漏诊率 “金标准”确诊的病人（Ａ＋Ｃ）中，筛检试验仅仅检出了Ａ个病人，而Ｃ个病人被筛检试验判为阴性或正常，即筛检试验将Ｃ这部分病人错误地判断为阴性或正常，是假阴性者，是被漏诊的病人。 假阴性率是指按“金标准”确定的病人中筛检试验检查为阴性或正常的人数所占的比例。 假阴性率= 假阴性率与灵敏度之和为１，假阴性率＝１－灵敏度，灵敏度越高，假阴性率越低，反之亦然。 C ×100﹪ A + C

27. ４．假阳性率 假阳性率（false positive rate）又称误诊率。 “金标准”确定的非病人（Ｂ＋Ｄ）中，Ｂ个病人被筛检试验判为阳性或异常，即筛检试验将Ｂ这部分病人错误地判断为阳性或异常，是假阳性者，被误诊的非病人。 假阳性率是指按“金标准”确定的非病人中筛检试验检查为阳性或异常的人数所占的比例。　　 假阳性率= 假阳性率与特异度之和为１，假阳性率＝１－特异度，特异度越高，假阳性率越低，反之亦然。 B ×100﹪ B + D

28. ５．约登指数 正确诊断指数 约登指数（Youden’s index）是灵敏度与特异度之和减１。 约登指数＝灵敏度＋特异度－１　　　　　　　　　 指数范围从０～１，约登指数越接近于１，筛检试验的真实性越好，反之越差。 约登指数表示筛检试验能够正确地判断病人和非病人的能力。

29. ６．一致性 分为粗一致性（crude agreement）和调整一致性(adjusted agreement)，下式计算： 粗一致性= A + D ×100﹪ A+B+C+D 调整一致性= D D A A 1 （ + + + ) ×100﹪ 4 A+B A+C B+D C+D 粗一致性和调整一致性说明筛检试验阳性与阴性结果均正确的百分比。它表示筛检试验的真实性。

30. ７．似然比（likelihood ratio） 似然比为病人中出现某种检测结果的概率与非病人中出现相应结果的概率之比。计算公式如下： positive likelihood ratio 阳性似然比是指真阳性率与假阳性率之比，说明病人中出现某种检测结果阳性的概率是非病人的多少倍，即一项试验按某已定标准判断某病人结果为阳性， negative likelihood ratio 阴性似然比是指假阴性率与真阴性率之比，说明病人中出现某种检测结果阴性的概率是非病人的多少倍。 阳性似然比越大筛检试验的真实性越好；阴性似然比小于１，筛检试验才可能具有临床价值，阴性似然比越小筛检试验的真实性越好。 A /（A+C） 阳性似然比= B /（B+D） C / (A+C） 阴性似然比= D / (B+D）

31. 例１　７０例糖尿病患者及５１０例正常人在口服葡萄糖２小时后进行血糖试验，若以血糖≥１1０mg /100ml为阳性标准，其检测结果如表６－３，用上述指标对此筛检试验的真实性进行评价。 糖尿病的筛检试验

32. 灵敏度＝ 62 / ( 62 + 8 )×100%＝88.57% 确诊的糖尿病病人中血糖试验阳性或异常人数所占的比例为88.57% 特异度＝348 /（162 + 348 ）×100%＝68.24% 正常人中血糖试验阴性或正常人数所占的比例为68.24% 假阴性率＝8 /（62 + 8 ）×100%＝11.43% 确诊的糖尿病病人中血糖试验为阴性或正常的人数所占的比例为１１．４３％ 假阳性率＝162／（162 + 348 ）×100%＝31.76% 正常人中血糖试验阳性或异常的人数所占的比例为31.76% 约登指数＝88.57%＋68.24%－1＝0.57

33. 粗一致性＝( 62 + 348 ) /（62 + 162 + 8 + 348）×100%＝80.39% 调整一致性＝1/4[62/（62+162）+62/（62+8）+348/（8+348） +348/（162+348）×100﹪=70.56 ﹪ 粗一致性说明血糖筛检试验阳性与阴性结果均正确的百分比为80.39%。经调整得70.56%。 阳性似然比＝ 88.57% / 31.76%=2.79 说明糖尿病病人中出现血糖检测结果阳性的概率是正常人的2.79倍。 阴性似然比＝11.43% / 68.24%=0.17 说明糖尿病病人中出现血糖检测结果阴性的概率是正常人的0.17倍。

34. 上述分析可见，该血糖测试的真实性有待改善，受特异度偏低的影响较大。从各项指标来看，灵敏度较好，但特异度较低，假阳性率较高（误诊率较高），约登指数、一致性和阳性似然比偏低，阴性似然比略高。上述分析可见，该血糖测试的真实性有待改善，受特异度偏低的影响较大。从各项指标来看，灵敏度较好，但特异度较低，假阳性率较高（误诊率较高），约登指数、一致性和阳性似然比偏低，阴性似然比略高。

35. （二）选择适宜的灵敏度与特异度 １．阳性界值与灵敏度和特异度的关系　 理想的筛检试验应是灵敏度和特异度均为１００％的试验方法，但实际上这样的筛检试验基本不存在。 希望病人和正常人的生理参数能够完全分开， 实际情况　一般来讲，以计量资料性质的指标进行测量时，病人和正常人的参数范围常相互交叉、重叠。理想的正常人群与糖尿病病人的血糖水平分布应如下图Ａ，但现实中正常人与糖尿病患者的血糖水平不是断然分开，而是有所重叠的，如下图Ｂ所示。

36. 　 　　　 Ａ．理想的正常人群与糖尿病病人血糖水平分布 　　　　　　 Ｂ．现实的正常人群与糖尿病病人血糖水平分布

37. 在糖尿病的筛检中，如以餐后２小时血糖作为筛检试验，所确定的血糖阳性界值的高低直接影响筛检试验的真实性，如下图所示。在糖尿病的筛检中，如以餐后２小时血糖作为筛检试验，所确定的血糖阳性界值的高低直接影响筛检试验的真实性，如下图所示。

38. 采用不同血糖阳性界值所致假阳性和假阴性

39. ２．选择原则　如果筛检试验的测量值是连续性分布，其筛检试验的灵敏度和特异度是随着筛检试验的阳性界值的不同而变化的，其灵敏度和特异度的变化方向相反。如下表所示 ２．选择原则　如果筛检试验的测量值是连续性分布，其筛检试验的灵敏度和特异度是随着筛检试验的阳性界值的不同而变化的，其灵敏度和特异度的变化方向相反。如下表所示  　血糖试验不同血糖水平阳性界值的灵敏度和特异度 血糖水平 灵敏度 特异度 血糖水平 灵敏度 特异度 （mg/100ml） （﹪） （﹪） （mg/100ml） （﹪） （ ﹪） 80 100.0 1.2 150 64.3 96.1 90 98.6 7.3 160 55.7 98.6 100 97.1 25.3 170 52.9 99.6 110 92.9 48.4 180 50.0 99.8 120 88.6 68.2 190 44.3 99.8 130 81.4 82.4 200 37.1 100.0 140 74.3 91.2 降低 降低 增加 增加

40. （１）选择高灵敏度筛检试验，目的是尽可能发现可疑病人。（１）选择高灵敏度筛检试验，目的是尽可能发现可疑病人。 ①　某种疾病的早期发现、早期诊断将使病人获得有效治疗和康复，漏诊或延误诊断将会造成严重后果。 ②　一种疾病现象有多个诊断假设，应将受检者作为某种疾病的可疑病人，以排除这种疾病。 ③某种疾病临床表现不明显或无临床表现，且其发病率低，应将受检者作为某种疾病的可疑病人，以排除这种疾病。

41. （２）选择高特异度筛检试验，避免误诊。 　①　误诊将会对病人造成严重的心理、生理和经济上的影响。 　　②　对某种疾病的诊断持怀疑态度，需确定诊断。 （３）选择灵敏度和特异度均较高的筛检试验 如果某种疾病漏诊和误诊同等重要，应将筛检试验阳性界值定在灵敏度和特异度均较高的位置。

42. （三）联合试验提高灵敏度或特异度 联合试验是指采用多个筛检试验检测一种疾病，达到提高筛检试验灵敏度或特异度的目的，以满足提高筛检试验真实性的需要。 １．串联试验（serial test）　也称系列试验，是指采用几种筛检方法检测疾病，只有全部检测均为阳性者才判为阳性，凡有一项检测结果为阴性即判为阴性。 ２．并联试验（parallel test）　也称平行试验，是指采用几种筛检方法检测疾病，凡有一项检测为阳性者即判为阳性，所有检测均为阴性才判为阴性。

43. 下表显示联合试验的结果， 　联合试验筛检糖尿病的结果 下表显示单项血糖或尿糖筛检糖尿病及联合试验筛检糖尿病结果的比较。

44. 单项试验及联合试验筛检糖尿病结果 筛检 　试验 糖尿病 非病人 灵敏度 特异度 假阴性率 假阳性率 试验 　　结果 　 病人 　　　　　　 ﹪ ﹪ ﹪﹪ 单项尿糖　阳性　　　1313165.8399.5934.170.41 　　　　　　阴性　　　 687610 单项血糖　阳性　　　1503275.3899.5824.620.42 　　　　　 阴性　　　497609 串联试验　阳性　　　1172158.7999.7341.210.27 　　　　　　阴性　　　 827620 　　　　　　合计　　　1997641 并联试验　阳性　　　1644282.4199.4517.590.55 　　　　　阴性　　　 357599 　　　　　合计　　　1997641

45. 计算上表中联合试验的灵敏度和特异度， 串联试验：灵敏度＝117 / 199×100% ＝ 58.79% 特异度＝(10+11+7599) / 7641×100%＝99.73% 并联试验：灵敏度＝(14+33+117) / 199×100%＝82.41% 特异度＝7599 / 7641×100%＝99.45% 如果两个筛检试验彼此完全独立，则可以采用下列公式计算联合试验的灵敏度和特异度。 并联试验的灵敏度＝Ａ灵敏度＋（１－Ａ灵敏度）×Ｂ灵敏度 并联试验的特异度＝Ａ特异度×Ｂ特异度 　　　　　　　　 串联试验的灵敏度＝Ａ灵敏度×Ｂ灵敏度 　　　　　　　　 串联试验的特异度＝Ａ特异度＋（１－Ａ特异度）×Ｂ特异度 在联合试验时，应先进行特异度高的试验，后用灵敏度高的试验，这样筛检的效率更高。

46. 二、可靠性 可靠性（reliability）又称信度，一致性或重复性，是指在相同条件下重复试验获得相同结果的稳定程度。具体地讲，可靠性是指某一筛检方法重复测量同一受试者时所获结果的一致性。 　具体评价的方法是在相同的条件下，用待评价的筛检试验对同一组研究对象作两次相同的测量，根据两次测量结果计算相应指标，进行分析评价。

47. （一）评价指标 　评价指标主要是用来分析对研究对象进行观察及测量时所出现的差异的大小。 １．标准差与变异系数　通常计量资料用标准差与变异系数来分析，也可用复测相关系数和积差相关系数进行分析。 　２．符合率与Kappa值　对于计数资料可用符合率与Kappa值表示两次测量的一致程度。 　　例２　甲乙两位医生检查相同的眼底图像100张，检查结果列于下表

48. 两位医生对１００张眼底图像结果判定的一致性比较两位医生对１００张眼底图像结果判定的一致性比较

49. 观察符合率又称观察一致率（observation agreement），Po表示，是指两次测量结果一致的人数（a + d）占受检人数 ( N ) 的百分比，用下式表示： 观察一致率 　　　　　　　　　　　　　 依上表资料，观察一致率＝（46+32）/100×100%＝78%，说明甲乙两位医生对眼底图像结果判定一致的人数占受检人数的７８％。

50. Kappa值　 表示不同观察者测量同一组研究对象，或同一观察者不同时间重复测量同一组研究对象的一致性强度。Kappa值与观察一致率有所不同，它校正了机遇造成的结果判断相同（一致）对筛检试验一致性的影响。结合上表资料，其计算过程如下：　 观察一致率（Ｐo） 机遇一致率（Pc） 非机遇一致率 = 100%－Pc =100%－51% = 49% 实际一致率 =Ｐo－Pc = 78% －51% = 27% 　　　　　　　　　　　　实际一致率 / 非机遇一致率 = 27% / 49% = 0.55