Evaluation de l’effet des traitements en situation observationnelle par utilisation des modèles structuraux marginaux

1. Evaluation de l’effet des traitements en situation observationnelle par utilisation des modèles structuraux marginaux Une application à l’évaluation de l’impact des antirétroviraux sur le devenir clinique des patients infectés par le VIH Emilie Lanoy INSERM U720; UPMC Univ Paris 06 GDR Statistique et Santé 14 novembre 2008 Université Paris V Descartes

2. Bibliographie sélective • Robins. Marginal Structural Models and Causal Inference in Epidemiology • Hernán. Marginal Structural Models to Estimate the Causal Effect of Zidovudine on the Survival of HIV-Positive Men Epidemiology 2000; 11:550-70 • Hernán. A structural Approach to Selection Bias. Epidemiology 2004; 15:615-25 • Sterne. Long-term effectiveness of potent antiretroviral therapy in preventing AIDS and death: a prospective cohort study Lancet 2005; 366:378-84 • Hernán. Estimating causal effects from epidemiological data JECH 2006; 60:578-86 • Robins and Hernán. Causal inference book. Causal Inference (Chapman & Hall/CRC, 2009) à paraître http://www.hsph.harvard.edu/causal/

3. Problématique (1) • Exemple (VIH) : effet du traitement antirétroviral sur la survie ajusté sur le taux de CD4 • Le taux de CD4 est dépendant du temps • Le taux de CD4 est influencé par l’administration du traitement antirétroviral • Le taux de CD4 influence la survie et la prescription de traitement antirétroviral (en épidémiologie, on parle alors de biais d’indication)

4. Problématique (2) • Estimation de l’effet d’un facteur dépendant du temps (exposition, traitement), ajusté sur des covariables, quand une des covariables : • est dépendante du temps • prédit l’événement mais aussi les valeurs dufacteur étudié (1) • est influencée par les valeurs antérieures du facteur (2) • Cette covariable est un facteur de confusion (confounder)

5. Problématique (3) • Le facteur de confusion entraîne un biais de causalité* • Association structurelle entre une exposition (ex: traitement) et un événement (le décès) qui ne découle pas de l’effet causal de l’exposition sur l’événement • Exposition (ex: traitement) et événement (le décès) ont des causes communes (taux de CD4 ) • Exposés (traités) et non exposés (non traités) ne sont pas interchangeables *biais d’indication Epidémiologie biais de causalité Statistique, Econométrie

6. Problématique (4) • Représentation graphique : causal Directed Acyclic Graphs* On veut estimer l’effet du traitement sur la survenue de décès At : traitement antirétroviral reçu au temps t Lt : taux de lymphocytes CD4 au temps t, facteur de confusion° sur le chemin causal Y : événement : décès U : réel niveau d’immunosuppression A et L sont des covariables dépendantes du temps ° confounder *Judea Pearl, UCLA (1988,1995,2000)

7. Problématique (5) • Comment bloquer le chemin causal pour mesurer l’effet de A sur Y? • Design de l’étude • Dans les essais thérapeutiques, on tire au sort l’attribution du traitement : L, le taux de CD4, facteur de confusion, n’est alors plus sur le chemin causal • Analyse (si le biais de causalité n’a pu être prévenu, par exemple si utilisation de données observationnelles) • Modèles structuraux marginaux pondérés sur la probabilité inverse de traitement

8. Principe (1) • Blocage du chemin causal sur lequel se trouve le facteur de confusion L par création d’une pseudo-population dans laquelle, à chaque instant, la probabilité d’être traité n’est plus liée aux facteurs pronostiques mesurés • Dans la pseudo-population • Les facteurs de confusion sont supprimés* • L’effet de l’exposition est le même que dans la population cible *NB : il s’agit uniquement des facteurs mesurés

9. Principe (2) • Calcul pour chaque sujet à chaque temps du rapport de risque causal • Pr[Ya=1=1]/Pr[Ya=0=1] en supposant l’interchangeabilité conditionnelle au sein de chaque niveau des facteurs de confusion L • Introduction du contrefactuel : quel serait l’événement si le traitement était contraire à celui effectivement observé ? • Pondérationparl’inverse de probabilité de traitement en fonction de ses antécédents cliniques L • Effet du traitement sur la survenue de l’événement mesuré par un modèle de Cox à risques proportionnels pondérés par l’inverse de probabilité de traitement

10. Hypothèses • Prise en compte uniquement de ce qui est mesuré tirage au sort dans un essai qui contrôle ce qui est mesuré et ce qui ne l’est pas. • Hypothèse de calcul des probabilités inverses de mise au traitement : recueil au cours du temps de toutes les variables décrivant les facteurs associés à la prescription du traitement (taux de lymphocytes CD4, charge virale, survenue d’événements cliniques) • Condition de positivité : dans chaque niveau de L, il doit y avoir dans l’échantillon, des patients exposés et non exposés au traitement

15. Illustration • Evaluer l’effet de l’AZT sur la survie en estimant les paramètres IPTW d’un modèle de Cox à structure marginale • Modélisation et estimation des paramètres du modèle de Cox MSM • Programmation logicielle (SAS) • Hernán. Marginal Structural Models to Estimate the Causal Effect of Zidovudine on the Survival of HIV-Positive Men Epidemiology 2000; 11:550-70

16. Population sélectionnée • 2 178 hommes VIH+ ayant eu un suivi dans la MACS entre mars 86 et oct 94 • Patients non SIDA et naïfs d’ARV à leur 1ère visite éligible • Suivi médian = 69 mois • 1 296 patients ont reçu de l’AZT • 750 décès

17. Cofacteurs étudiés • Variable d’intérêt : administration d’AZT* • Cofacteurs biologiques : âge+, taux de CD4+*, de CD8+*, de globules blancs+*, de globules rouges+* et de plaquettes+* • Facteurs cliniques : présence oui/non d’un symptôme+* (parmi fièvre, candidose orale, diarrhée, perte de poids, leucoplasie chevelue, herpès, zona); survenue oui/non d’une affection classant SIDA* Mesurés en baseline+ et/ou au cours du temps*

18. Modèle de Cox classique (1) • Modèle de Cox classique avec le traitement dépendant du temps, estimation du risque de décès proportionnel en t T(t/Ā(t),V) = 0(t) exp(1A(t) + 2V) où T est le délai entre l’inclusion et le décès du sujet A(t) est l’exposition à l’AZT du sujet au temps t Ā(t) est l’antécédent d’exposition du sujet à l’AZT au temps t Vest le vecteur des covariables en baseline

19. Ecriture du modèle de Cox causal (1) • Introduction des facteurs de confusion dépendants du temps notés L dans un modèle de Cox classique  Biais de causalité • Ajustement du modèle par pondération par la probabilité de traitementinverse (IPW : Inverse probability weighting)(cf. Robins)

20. Ecriture du modèle de Cox causal (2) • Notion de contrefactuel • «conditionnel contraire aux faits qui sont observés : nous avons observé quelqu’un à C1 mais il aurait pu être à C0» (Cox) • SoientT délai observé jusqu’au décès, le traitement observé et les antécédents des autres covariables • Considérons le paramètre inconnu 0 dans le délai U à l’issue duquel le sujet serait décédé si, éventuellement contrairement aux faits observés, le traitement n’avait pas été reçu. • 0 peut être contrefactuel (Robins) • On souhaite reconstituer ce qui se serait passé si le patient n’avait pas eu de traitement(hypothèse qui peut être contraire à l’observation)

21. Ecriture du modèle de Cox causal (3) • Formalisation des effets contrefactuels : Pour chaque antécédent d’exposition à l’AZT, ā = a(t),t ≥ 0, soit Tā (V.A.) le délai jusqu’au décès : • ā, antécédent d’AZT depuis le début du suivi (peut être contrefactuel de l’antécédent observé) • Ta n’est observé que pour les ā qui correspondent aux antécédentsd’AZT observés (Tā =T) Risque proportionnel du modèle de Cox causal MSM Tā(t,V) = 0(t) exp(1a(t) + 2V)

22. Ecriture du modèle de Cox causal (4) • où Tā(t,V), risque de décès à t, parmi les sujets avec les covariables V en baseline, issus d’une population source contrefactuelle où tous les sujets ont un antécédent ā d’AZT jusque t • où 1 et 2, inconnus et 0 risque de décès en baseline • Estimateur de 1 pondéré par la probabilité inverse de traitement (IPTW: inverse-probability-of-treatment-weighted estimator) Tā(t,V) = 0(t) exp(1a(t) + 2V)

23. pr (A(k) = ai(k)/A(k-1) = ai(k-1) , V= vi) int(t) swi(t) =  k = 0 pr (A(k) = ai(k)/A(k-1) = ai(k-1) , L(k)= li(k)) Calculs des poids stabilisés (1) • Etape 1 : calcul des poids stabilisés sous l’hypothèse que tous les décès sont observés (pas de censure à droite) • int(t) , le plus grand entier inférieur ou égale à t • k , entier indiquant le nombre de mois complets depuis le début du suivi • Par définition, Ā(-1)=0 • Chaque facteur du dénominateur est la probabilité que le sujet reçoive son traitement observé au mois k sachant ses antécédents de traitement et de facteurs pronostiques • Chaque facteur du numérateur est la probabilité que le sujet reçoive son traitement observé sachant ses antécédents thérapeutiques et ses covariables en baseline (mais pas ses facteurs pronostiques dépendant du temps, V L(0) ) où

24. pr [C(k)=0/C(k-1)=0, A(k-1)=ai(k-1) , V=vi) pr [C(k)=0/C(k-1)=0, A(k-1)=ai(k-1) , L(k-1)=li(k-1)) t swi(t) =  k = 0 Calculs des poids stabilisés (2) Etape 2: Introduction de la censure à droite Soit C indicateur de censure à droite (C(t)=1 si censure, 0 sinon), pour estimer 1, le modèle de Cox pondéré est ajusté par une nouvelle pondération • Où A(-1)=0 et C(-1)=0 par définition

25. Calculs des poids stabilisés (3) Etape 3: Produit des poids stabilisés • swi(t) xswi(t)a pour dénominateur la probabilité du sujet i d’avoir eu jusque en t ces antécédents d’AZT et de censure • estimateur du paramètre causal 1 pondéré par le produit swi(t) xswi(t)est consistant sous l’hypothèse qu’il permet aussi d’ajuster en fonction des biais de sélection dus à la perte de vue

26. Propriétés du modèle structural marginal (1) • La pondération permet d’obtenir une estimation IPTWde la vraisemblance partielle. • Si les facteurs dépendants du temps sont tous mesurés et inclus dans L(t) alors la pondération crée, à un temps t pour un ensemble de facteurs de risque, une pseudo-population où : • L(t) ne prédit plus la mise sous AZT en t • L’association causale entre AZT et mortalité est la même que dans la population cible étudiée  1, estimateur IPTW du paramètre 1 du modèle de Cox classique, convergera vers 1 qui peut être interprété comme l’effet causal de l’AZT sur la mortalité (sur une échelle log rate ratio) ^

27. Propriétés du modèle structural marginal (2) Pour chaque V , le modèle est structuré (causal) pour la distribution marginale des variables contrefactuelles Tā : • C’est un modèle MSM (Marginal Structural Model)où 1, causal log rate ratio pour l’AZT • exp(1), interprétation causale du ratio du taux de décès en t des patients exposés à l’AZT comparés aux non exposés • estimateur IPTW de 1 consistant sous l’hypothèse que L(t) contienne toutes les covariables associées à la mise sous traitement Tā(t,V) = 0(t) exp(1a(t) + 2V)

28. ^ ^ ^ ^ Estimation de swi(t) xswi(t) par régression logistique pondérée poolée(1) Estimation de swi(t) • Délai de mise sous AZT considéré comme un délai de survie (où décès = mise sous AZT) • Modélisation de la probabilité de mise sous AZT par un modèle logistique poolé (1 observation = 1 personne-mois) avec un intercept dépendant du temps ex : modèle logit pr[A(k)=0/Ā(k-1)=0,L(k)] = 0(k)+1L(k)+2V(k) • sujets vivants et non censurés au mois k • sujets ayant déjà commencé l’AZT au mois k pi(k)=expit (0(k)+1L(k)+2V(k)) : probabilité estimée du sujet i de ne pas être mis sous AZT au mois k sachant qu’il n’est pas sous AZT au mois k-1 ajusté sur

29. t-1 u=0 ^ ^ Estimation de swi(t) xswi(t) par régression logistique pondérée poolée(2) Estimation du produit dénominateur de swi(t) •  pi(u)si le sujet n’est pas sous AZT au mois k • [1-pi(t)] pi(u) si le sujet est sous AZT depuis t  k • Remarques • Même démarche pour estimer le numérateur (sans L(k)) • L’estimateur du dénominateur devant être consistant, on ne peut avoir d’estimateur individualisé pour chaque mois k de l’intercept 0(k) et il faut «emprunter la puissance» des sujets mis sous AZT les autres mois : • En supposant 0(k) constant sur une fenêtre de 3 mois • En lissant k (courbes de régression, courbes de lissage,…) • pour swi(t), même démarche (censure prise en compte) k u=0 ^

30. Quelques remarques sur la programmation logicielle • Les programmes logiciels standards ne permettant pas une pondération dépendante du temps, les estimateurs IPTW ne peuvent être calculés directement, il faut donc : • Programmer les régressions logistiques poolées pondérées avec une observation par personne-mois • Ne pas utiliser les pondérations sur la modélisation de Cox standard du logiciel (proc phreg) car les corrélations intra-sujets invalident les résultats • Tenir compte du fait qu’il y a des mesures répétées par sujet en utilisant les programmes GEE* (proc genmod) qui fournissent des estimateurs robustes de la variance pour les données corrélées et donc des intervalles de confiance à 95% correctes pour les paramètres *Generalized Estimating Equations

31. Effet causal de l’AZT :données de la MACS (1) • Risque relatif de décès associé à l’AZT dans le modèle de Cox univarié standard : • RRAZT = 3,6 • IC95%(RRAZT) = [3,0 ; 4,3] • Risque relatif de décès associé à l’AZT dans le modèle de Cox ajusté sur V, vecteur des covariables en baseline : • RRAZT = 2,3 • IC95%(RRAZT) = [1,9 ; 2,8]

32. Le risque relatif de décès associé à l’AZT estimé par le modèle de Cox MSM est : RRAZT = 0,7 IC95%(RRAZT) = [0,6 ; 1,0]

33. Perspectives (1) Evaluation de l’impact des antirétroviraux sur la survenue d’événements neurologiques classant SIDA • Problématique pénétration des antirétroviraux dans le système nerveux central  diminution de la réplication virale dans le liquide céphalo-rachidien Est-ce que les traitements antirétroviraux de meilleure pénétration dans le système nerveux central permettent de limiter le risque de survenue d’un événement neurologique classant SIDA ? Letendre et al. Arch Neurol 2008

34. Perspectives (2) • Objectif : estimer l’influence de la pénétration des antirétroviraux dans le système nerveux central sur la survenue d’un événement neurologique classant SIDA • Population d’étude : données issues du projet HIV Causal • Collaboration de cohortes européennes et nord-américaines (participation de ANRS CO4-FHDH) • 119 929 patients inclus • Grandes variétés de thérapeutiques administrées (différents systèmes de soins)