MACROLÍDEOS

1. Hospital Regional da Asa Sul - HRAS Programa de Residência em Pediatria e Infectologia Pediátrica Núcleo de Infectologia Pediátrica MACROLÍDEOS II Curso de Antimicrobianos do Hospital Regional da Asa Sul Jefferson A. P. Pinheiro www.paulomargotto.com.br 25/5/2009

2. Considerações Gerais • Descobertos na década de 50 • Eritromicina  antibiótico padrão do grupo • Subclasses  azalídeos e cetolídeos • Possuem anel macrocíclico • 14 membros • 15 membros • 16 membros MACROLÍDEOS

3. Considerações Gerais • Classificação dos macrolídeos de acordo com o nº de átomos no anel lactona macrocíclico MACROLÍDEOS

4. Considerações Gerais • Bloqueiam a síntese protéica • Ligam-se à subunidade 50S do ribossomo • impede a transferência de aminoácidos conduzidos pelo RNAt para a cadeia polipeptídica em formação • Bacteriostáticos • Bactericidas  quando em altas concentrações a organismos suscetíveis MACROLÍDEOS

5. Caso Clínico Criança, 2 meses de idade, iniciou há 5 dias quadro de tosse seca em acessos, seguido de hiperemia em face e cianose central. Mãe refere que os episódios intensificaram nos 2 últimos dias. Nega febre ou outras queixas. Deu entrada no PSI com quadro de tosse em acessos com “guincho” e cianose perilabial. Ao exame clínico sem outras alterações significativas. Foi realizado exames que demonstraram: Hem: 4,6 / Hb: 11,8 / Ht: 35 / Leucócitos: 36.000 (seg: 12 / bast: 2 / linf: 82 / mon: 2 / eos: 2), VHS: 6 . O médico assistente iniciou terapêutica com eritromicina na dose de 50mg/kg/dia e internação do paciente. Quando questionado pelo estudante (interno) sobre a necessidade de isolamento, orientou não necessitar pois as demais crianças internadas no momento estavam com vacinação adequada. No 5o dia de internação a criança recebeu alta com orientação a completar 14 dias de antibioticoterapia. Após 24h a mãe retorna ao PSI relatando persistência dos sintomas, sendo atendida por outro médico que internou o paciente e manteve prescrição da eritromicina. MACROLÍDEOS

6. ERITROMICINA

7. Eritromicina • Descoberto em 1952  Mcguire e cols. Pesquisadores do laboratório Lilly • Streptomyces erythreus • estreptomiceto de cor avermelhada • isolado de amostras de solo da ilha Panay (Filipinas) • Formado por 3 componentes • Eritromicina A  mais ativa • Eritromicina B • Eritromicina C MACROLÍDEOS Eritromicina básica

8. Eritromicina • Ésteres de eritromicina • Não possuem ação antimicrobiana • Funcionam como pró-drogas com melhor absorção por via oral • Lactobionato • Gluceptato • Estearato • Estolato • Etilsuccinato • Dietilcarbamato • Glutarato MACROLÍDEOS Administração intravenosa Melhor absorção por via oral Administração intramuscular

9. Eritromicina • Inibição da síntese de proteínas • Liga-se a fração 50S do ribossomo impedindo a fixação do RNAt ao ribossomo e bloqueando o aporte de aminoácidos componentes das proteínas • Concentrações subinibitórias • Reduz a aderência do Streptococcus pneumoniae às células epiteliais respiratórias • Diminui a lesão deste epitélio causado pela bactéria por interferir na liberação de pneumolisinas • Atividade imunomodulatória MACROLÍDEOS

10. Eritromicina MACROLÍDEOS Tamaoki, J. Clinical Implications of the Immunomodulatory Effects of Macrolides, 2005.

11. Eritromicina • Espectro de ação • Bactérias gram - positivas • Estreptococos • Estafilococos • Clostrídios • Corinebactérias • Listéria MACROLÍDEOS

12. Eritromicina • Espectro de ação • Cocos gram – negativos • Gonococo • Meningococo • Espiroquetas • Treponemas • Leptospiras MACROLÍDEOS

13. Eritromicina • Espectro de ação • Bordetella pertussis • Riquetsias sp • Chlamydias sp • Mycoplasma pneumoniae • Gardnerella vaginalis • Vibrio cholerae • Legionella • Micobactérias atípicas • M. kansaii • intracellulare MACROLÍDEOS

14. Eritromicina • Mecanismos de resistência • Diminuição da entrada do antibiótico ou exportação da droga na bactéria • Pseudomonas sp.; Acinetobacter sp.; s. pneumoniae • Mutações nos genes do sítio de ligação na subunidade 50S do ribossomo • S. pneumoniae; S. aureus; E. coli; Mycoplasma pneumoniae; S. pyogenes; H pylori; M. avium • Inativação enzimática • S. aureus; Proteus sp.; Enterobacter sp.; E. coli MACROLÍDEOS

15. Eritromicina • Farmacocinética • A eritromicina e as suas pró-drogas são absorvidos pela mucosa intestinal de modo satisfatório • Inativação no meio ácido • absorção reduzida junto com alimentos • Difunde-se facilmente nos tecidos e líquidos orgânicos • Não atinge concentração terapêutica no líquido amniotico • Não atravessa a barreira hematoencefálica • Metabolizada no fígado • Excreção principalmente por via biliar MACROLÍDEOS

16. Eritromicina • Interações medicamentosas • Efeito antagônico • Cloranfenicol • Lincosamidas • Cotrimoxazol • Penicilinas e cefalosporinas • Sofre metabolização acelerada na presença • Fenobarbital • Inativação na presença • Vitaminas do complexo B e vitamina C MACROLÍDEOS

17. Eritromicina • Interações Medicamentosas • Diminui o metabolismo por indução de isoenzimas do citocromo P450 • Glicocorticóides • Anticoncepcionais orais • Teofilina • Carbamazepina • Ciclosporina • Warfarin • Digoxina MACROLÍDEOS

18. Eritromicina • Indicações clínicas • Coqueluche • Difteria • Legioneloses • Pneumonias intersticiais pelo Mycoplasma pneumoniae • Infecções genitais e pélvicas  C. tracomatis e U. urealiticum • Hipersensibilidade às penicilinas • Profilaxia de febre reumática • Infecções estreptocócicas de faringe e pele • Sífilis em gestantes MACROLÍDEOS

19. Eritromicina • Reações adversas • Intolerância digestiva  estimula contratilidade do intestino delgado • Náuseas e vômitos • Dor abdominal • Flatulência e diarréia • Reações de hipersensibilidade • Prurido • Erupção maculopapular • Febre • Eosinofilia • Icterícia colestática MACROLÍDEOS

20. Eritromicina • Formas de apresentação • Estearato de eritromicina • Pantomicina (Abbott) – drágeas 250 e 500mg / susp.oral 125mg/5ml e 250mg/5ml • Estolato de eritromicina • Eritrex (Aché) - comp. 500mg / susp oral 125mg/5ml e 250mg/5ml • Eritromicina tópica • Ilosome tópico • Pantomicina tópica MACROLÍDEOS

21. ESPIRAMICINA

22. Espiramicina • Descoberto em 1954  Madame S. Pinnert-Sindico dos Laboratórios Rhone-Poulenc (França) • Streptomyces ambofaciens • actinomiceto • isolado de amostras de solo nas ruínas do Fórum Romano e na região de Tessin (Suíça) • Formado por 3 componentes • Espiramicina I  principal componente • Espiramicina II • Espiramicina III MACROLÍDEOS

23. Espiramicina • Mecanismo de ação • Inibição da síntese de proteínas • Liga-se a fração 50S do ribossomo impedindo a fixação do RNAt ao ribossomo e bloqueando o aporte de aminoácidos componentes das proteínas • Fixação ao ribossomo é mais estável e sólida do que qualquer outro macrolídeo • Resulta em efeito pós-antibiótico duradouro de até 9 h contra cocos gram – positivos • Atividade imunomodulatória • Aumenta a fagocitose e a produção de interleucina-6 MACROLÍDEOS

24. Espiramicina • Espectro de ação • Semelhante à eritromicina • melhor ação contra Toxoplasma gondii • Mecanismos de resistência • Semelhante à todos os macrolídeos • Farmacocinética • A espiramicina é absorvida por via oral • Difunde-se facilmente nos tecidos e líquidos orgânicos • Atinge concentração terapêutica no líquido amniotico • Não atravessa a barreira hematoencefálica • Metabolizada parcialmente no fígado • Excreção principalmente por via biliar MACROLÍDEOS

25. Espiramicina • Interações medicamentosas • Efeito sinérgico • Tetraciclinas  bactérias aeróbicas • Metronidazol  anaeróbios • Não deprime a atividade da enzima citocromo p450 MACROLÍDEOS

26. Espiramicina • Indicações clínicas • Alternativa terapêutica para infecções por germes gram - positivos • Infecções bucodentárias e gengivite • Toxoplasmose adquirida e da gestante • Infecções genitais e pélvicas  C. tracomatis e U. urealiticum • Hipersensibilidade às penicilinas • Profilaxia de febre reumática • Infecções estreptocócicas de faringe • Sífilis MACROLÍDEOS

27. Espiramicina • Reações adversas • Intolerância digestiva  estimula contratilidade do intestino delgado • Náuseas e vômitos • Dor abdominal • Flatulência e diarréia • Reações de hipersensibilidade • Prurido • Erupção maculopapular • Trombocitopenia MACROLÍDEOS

28. Espiramicina • Formas de apresentação • Rovamicina (Aventis) – cápsulas de 750.000 UI (250mg) e 1.500.000 UI (500mg) • Dose • 150.000 UI a 300.000 UI/Kg/dia 6/6 h ou 8/8 h • Adultos  2 a 3g/dia MACROLÍDEOS

29. CLARITROMICINA

30. Claritromicina • Antibiótico macrolídeo semi-sintético derivado da eritromicina • Descoberto em 1984  Laboratório Abbott • Espectro de ação semelhante ao da eritromicina, sendo 4 vezes mais potente • difere-se da eritromicina por ter atividade • H. influenzae • H. ducreyi • M. leprae • M. avium-intracellulare • T. gondii • Atividade bactericida rápida contra S. pneumoniae MACROLÍDEOS

31. Claritromicina • Farmacocinética • Boa absorção por via oral com níveis séricos mais prolongados • Estável em meio ácido • Boa difusão em líquidos e tecidos orgânicos • Metabolização hepática • Eliminação por via renal • Interações medicamentosas • Teofilina • Carbamazepina MACROLÍDEOS Aumenta discretamente o nível sérico destas drogas

32. Claritromicina • Reações adversas • Náuseas e vômitos • Cefaléia • Tonturas • Dor abdominal • Formas de apresentação • Klaricid (Abbott) – comp. 250mg e 500 mg/ susp.oral 125mg/5ml MACROLÍDEOS

33. AZITROMICINA

34. Azitromicina • Antibiótico macrolídeo semi-sintético derivado da eritromicina • Descoberto em 1984  Laboratório Pfizer • Diferencia-se da eritromicina por espectro de ação mais amplo, sendo capaz de agir contra microrganismos gram-negativos • H. influenzae • N. gonorrhoeae • Moraxella catarrhalis. leprae • Brucella melitensis • Pasteurella multocida • Espécies de Legionella e Campylobacter MACROLÍDEOS

35. Azitromicina • Farmacocinética • Boa absorção por via oral • Estável em meio ácido • Alimentos e a administração de antiácidos contendo alumínio e magnésio interferem na absorção • Boa difusão nos tecidos e baixa concentração no sangue • Pouco metabolizada (eliminada 72% em forma ativa) • Eliminação pelas fezes • Interações medicamentosas • Ergotamina • Digitálicos MACROLÍDEOS

36. Azitromicina • Reações adversas • Náuseas e vômitos • Cefaléia • Diarréia e pirose • Dor abdominal • Formas de apresentação • Zitromax (Pfizer) – cápsulas 250mg / susp.oral 200mg/5ml MACROLÍDEOS

37. OBRIGADO!