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LA NECESIDAD DE NUEVOS ANTIMICROBIANOS José Manuel Gutiérrez Rubio. UCI. Hospital General de Albacete.

LA NECESIDAD DE NUEVOS ANTIMICROBIANOS José Manuel Gutiérrez Rubio. UCI. Hospital General de Albacete. QUÉ HA PASADO… SOBRE/MALUSO DE LOS ANTIBIÓTICOS….??. Entre 1962 y 2000: Sin nuevos Antibióticos “Mayores” . Fischbach MA and Walsh CT Science 2009 . 18. 16. 14. 12. 10.

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LA NECESIDAD DE NUEVOS ANTIMICROBIANOS José Manuel Gutiérrez Rubio. UCI. Hospital General de Albacete.

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Presentation Transcript


  1. LA NECESIDAD DE NUEVOS ANTIMICROBIANOSJosé Manuel Gutiérrez Rubio.UCI. Hospital General de Albacete.

  2. QUÉ HA PASADO…SOBRE/MALUSO DE LOS ANTIBIÓTICOS….??

  3. Entre 1962 y 2000: Sin nuevos Antibióticos “Mayores” Fischbach MA and Walsh CT Science 2009

  4. 18 16 14 12 10 Número de agentes aprobados 8 6 4 0 2 0 Resistencias 1983-87 1988-92 1993-97 1998-02 2003-05 2008 Las barras representan el número de nuevos agentes antimicrobianos aprobados por la FDA durante el periodo listado. Infectious Diseases Society of America. Bad Bugs, No Drugs. July 2004; Spellberg B et al. Clin Infect Dis. 2004;38:1279 New antimicrobial agents. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:1912

  5. El antibiótico ideal: requisitos fundamentales. Objetivo: patógenos resistentes a los medicamentos. Actividad bactericida. PK / PD con perfil favorable. Potencia en consonancia con la actividad clínicamente probada. Bajo potencial para el desarrollo de resistencias. Disponibilidad en las dos formulaciones, oral e IV. Dosificación adecuada. Bajo potencial de reacciones adversas. Sin interacciones farmacológicas importantes. De bajo coste.

  6. Qúe hemos de hacer..... (Kollef. Crit Care 2001;5:189-95, Cunha. Crit Care Clin 2008;24:313-34, Kumar. Crit Care Clin 2009;25:733-51, Lawrence et al.AJRCCM 2009;179:434-8.) Tratar un amplio espectro. No demorarnos. Conocer el organismo. Conocer nuestro entorno/medio. Retirar la fuente. Desescalar en cuanto sea posible. No sobre-tratar. Tener un umbral para la administración del antibiótico. Tener criterios para detener su administración. Poder discutirlo con expertos.

  7. TIGECICLINA

  8. Tigeciclina • Protección ribosómica • Bombas de eflujo de macrólidos y tetraciclinas • Alteraciones de las PBPs • Betalactamasas (incluidas BLEE, metalobetalactamasas y carbapenemasas) • Mutaciones de la ADN girasa Mecanismo de acción: Unión a la subunidad ribosómica 30 S Unión 5 veces más potente que la de tetraciclinas En dianas adicionales no descritas No afectada por bombas de eflujo tradicionales

  9. Generalmente bacteriostática aunque con capacidad bactericida* frente a: • Strep. Pneumoniae • Haemophilus influenzae • Neisseria gonorrhoae • Algunas cepas de Esterichia coli y SAMR. • Rello J. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability of tygecicline. • J Chemother 2005;17 Suppl 1:12-22

  10. Tigeciclina • Administración: • Vía intravenosa • Posología: • Dosis de carga: 100 mg • Mantenimiento: 50mg/12h • No precisa ajuste de dosis: • Ancianos • Afectación renal / Diálisis • Insuficiencia hepática leve o moderada

  11. Tigeciclina •No precisa ajuste de dosis: edad, sexo, afectación renal/ Diálisis, Insuficiencia hepática leve o moderada (Child A y B) sí en severa (Child C) •No antagonismo con otros antibióticos. •No metabolismo citocromo P450 (NO INTERACCIONES) •Eliminación: Excreción en forma activa por vía biliar (principal: 59%) y orina (33%)

  12. Tigeciclina • Microorganismos Gram positivos • S. aureus (SARM, GISA, Mino-R), S. epidermidis, S. pyogenes, S. agalactiae • S. pneumoniae(SPRP), S. grupo-viridans • E. faecalis, E. faecium(EVR) • Microorganismos Gram negativos • E. coli(BLEEs y mino-R), K. pneumoniae(BLEEs, AmpC y carbapenem-R), K. oxytoca, E. cloacae, E. aerogenes, C. freundii, S. marcescens. • Acinetobacterspp., S. maltophilia, P. multocida, H. influenzae, M. catarrhalis • Salmonella, Aeromonas, Vibrio. • Actividad in vitro disminuida vs. Proteusspp., Providencia spp., Morganellaspp. • Resistencia intrínseca en P. aeruginosa, • Microorganismos anaerobios • B. fragilis group, Prevotella spp., Clostridium spp., Peptostreptococcus • Microorganismos atípicos • Mycoplasma, Chlamydia, Ricketsia, Legionella, Brucella

  13. Sinergia y Antagonismo. •30% casos sinergia al combinarse con otros antibióticos (amikacina, pipe/tazo, rifampicina) frente a GRAM negativos. •No antagonismo entre tigeciclina y otros antibióticos (ampi/sulbactam, cipro, colistina, imipenem, levo, polimixina) Petersen PJ., Labthavikul P., Jones CH., Bradford PA. In vitro antibacterialactivities of tigecycline in combination with other antimicrobial agents determined by chequerboard and time-kill kinetic analysis. J AntimicrobChemoter 2006;57(3):573-6

  14. Una elevada concentración de manganeso en agar MH de diferentes fabricantes se relaciona con un aumento de la CMI de tigeciclina determinada por Etest de microrganismos de relevancia clínica. • Mecanismo desconocido (Formación complejos entre la tigeciclina y el manganeso? Las altas concentraciones de Mn influyen en las CMIs

  15. Eficacia demostrada en ensayos clínicos: • Infección intraabdominal • Infección de piel y • partes blandas

  16. Limitaciones: • Su falta de actividad sobre familia Protae y Pseudomonas. No debe usarse en monoterapia en sepsis grave, inmunodeprimidos. • Limitaciones en los EC pivotales: exclusión de pacientes con cultivo basal hacia Pseudomonas; exclusión de pacientes con úlceras infectadas en pie diabético, fascitisnecrotizante, gangrena. Datos limitados en pacientes más graves (APACHE > 15) o en subgrupos relevantes: enfermedad vascular periférica, bacteriemia... • Su propensión a desarrollar resistencia hacia determinados microorganismos debe ser estrechamente monitorizada. • Inexistencia de una formulación vía oral, que permita una terapia secuencial. • Elevado coste económico frente a otras alternativas existentes.

  17. Lugar en la terapéutica: • En las indicaciones aprobadas, disponemos de alternativas más experimentadas, seguras y económicas. Alternativa 2ª ó 3ª línea tras fracaso / alergia a tratamientos previos. • Tratamiento (empírico / dirigido) postquirúrgico, (de origen intraabdominal o de piel y tejidos blandos), con sospecha /confirmación de SAMR, EVR, enterobacterias BLEE. • Alternativa a colistina(con más experencia clínica…), cuando ésta no se puede emplear por toxicidad en casos de infecciones documentadas por A.baumanii resistentes a carbapenems. • Infecciones por patógenos multirresistentes, con sensibilidad confirmada.

  18. DAPTOMICINA

  19. Daptomicina • Lipopéptido cíclico • Sin resistencia cruzada con otros agentes • Bactericida rápido frente a Gram+ • Nuevo mecanismo de acción

  20. Daptomicina.PK/PD. • Solamente IV, PK lineal. • Unión a proteínas 92%; t1/2: 8-9 h. • Dosis de 4 mg/Kg/24 h en IPPB. • Dosis de 6 mg/kg/24 h en bacteriemia y EI. • Metabolismo: desconocido. • No ajuste dosis en insuficiencia hepática. • Requiere reducción en insuficiencia renal. 15% eliminación tras diálisis de 4 h. • Requiere dosis tras hemodiálisis. Dvorchik BH et al. AAC. 2003

  21. Daptomicina. Toxicidad. • Musculoesquelética: • Aumento de CPK. • Debilidad muscular transitoria (de forma aislada, presente en el 50% si IR preexistente o junto a medicación conjunta de riesgo). • Renal: • enzimas tubulares ↑ • Perfil de seguridad: Pacientes que desarrollen signos o síntomas de neuropatía periférica, debe considerarse la interrupción del tratamiento.

  22. Daptomicina. Actividad in vitro. • Aprobada por la EMEA (Enero 2006) para el tratamiento de infecciones complicadas de piel y tejidos blandos causadas por MS y MR.

  23. Daptomicina. Resistencias. • Cierta disminución de actividad en VISA. • La sensibilidad reducida a DAP y VAN en algunos VISA es debida al engrosamiento de la pared. • Desarrollo de resistencia durante tratamiento ligado a mutaciones en mprf. También yycG, rpoB, rpoC. • Tratamientos prolongados. • Proteasas: actinomicetos, bacterianas, mamíferos. Boucher et al, CID 2008; D´Costa et al, ICAAC 2009 Cui et al. AAC 2006; 50; 1079-82

  24. Daptomicina. Indicaciones en Ficha Técnica. • Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos. • Bacteriemia. • Endocarditis derecha. • Infecciones por SARM y ERV. • Otros: • ITU complicada por Gram+. • Infecciones osteoarticulares. • Meningitis (pasa la BHE 2%-5%; S. aureus; S.pneumoniae) • No Indicada en neumonía: por interacción con el surfactante pulmonar que inhibe su actividad antibacteriana. No se recomienda como monoterapia.

  25. Daptomicina. Bacteriemia y Endocarditis.

  26. Daptomicina. Bacteriemia y Endocarditis.

  27. Daptomicina. Infección Piel y Partes Blandas. • Eficacia comparable a tratamiento estándar. • Multicéntrico, doble ciego, randomizado. 913 pacientes adultos. • Su desarrollo clínico se ha realizado en el tratamiento de infecciones complicadas de piel y tejidos blandos: • En 2 EC en fase III en infecciones complicadas de piel y partes blandas, la eficacia de Daptomicina ha sido similar al tratamiento estándar. • Menor duración tratamiento.

  28. GLUCOPÉPTIDOS

  29. Nuevos Glucopéptidos

  30. Telavancina • Lipoglicopéptido, derivado de la Vancomicina • Mecanismo dual (inhibe la síntesis de la pared + despolariza la membrana) • Actividad bactericida rápida. CMI 0.002 – 2 μg/mL • Activo frente a BGP aerobias o anaerobias. Incluye MRSA, MRCoNS, hVISA, VISA, GISA, PRSP, MDRSP, Anaerobios GP. • T ½ →7-9 h • 7,5-10 mg/Kg/día

  31. Telavancina

  32. Telavancina • Efectos adversos: • Nauseas • Alteraciones del gusto • Trastorno del sueño • Afectación renal.

  33. Telavancina • Alta unión a proteinas (~90%). Vida media larga que permite una dosis/día. • Efecto post-antibiotico 4-6 horas para grampositivos. • Se debe ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal ClCr < 50 ml/min • Estudio Fase III infecciones piel y tejidos blandos: Telavancina (10 mg/kg/día) vs Vancomicina 1 gramo/12 h (no diferencias significativas. Tan efectiva como la Vancomicina. ). • Estudios fase III….en neumonía nosocomial….???

  34. Ramoplanina • Es un lipoglicodepsipéptido natural. Obtenido por fermentación de Actinoplanes spp . Mecanismo de acción diferente a los glucopéptidos. • No se absorbe por vía oral. No puede administrarse por vía parenteral, ya que es inestable en sangre. • Activa in vitro frente a E. faecalis y faecium VR. Actividad in vitro frente a Clostridium difficile, incluyendo las cepas con sensibilidad reducida a vancomicina o resistentes a metronidazol. • De interés en la descontaminación intestinal por EVR y en el tratamiento de la diarrea asociada a Clostridium difficile.

  35. Ramoplanina • Eficacia en la supresión de Enterococcus spp. en portadores asintomáticos. (Clinical Infectious Diseases 2001;33:1476-82) • Eficacia en la prevención de bacteriemias por VRE en pacientes oncohematológicos neutropénicos, colonizados por VRE • Ramoplanina demostró la equivalencia con vancomicina en el tratamiento de la diarrea por Clostridium difficile. • En agosto 2005 la FDA le concedió un proceso de evaluación acelerado (fast-track) para la prevención de la infección por Ecc y para las infecciones por C. difficile.

  36. CARBAPENEMS

  37. CARBAPENEM GRAM + GRAM - ANAEROBIOS Doripenem Enterobactericiae (AmpC & ESBL), H. Influ, Moraxella, Pseudomonas, Acinetobacter. Staph, Strep, E. faecalis Bacteroides, Peptostreptococus, Prevotella, Clostridium, Fusobacterium Ertapenem Staph, Strep Enterobactericiae (AmpC & ESBL), H. Influenzae, Moraxella. Bacteroides, Peptostreptococus, Prevotella, Clostridium, Fusobacterium Imipenem- cilastatin Staph, Strep, E. faecalis Enterobactericiae (AmpC & ESBL), H. Influ, Moraxella, Pseudomonas, Acinetobacter Bacteroides, Peptostreptococus, Prevotella, Clostridium, Fusobacterium Meropenem Staph, Strep, E. faecalis Enterobactericiae, Bacteroides, H. Influenzae, Moraxella, Pseudomonas, Acinetobacter, Burkholderia Bacteroides, Peptostreptococus, Prevotella, Clostridium, Fusobacterium Nuevos Carbapenems No es eficaz frente a : E. faecium, Burkholderiacepacia, Stenotrophomonas

  38. Doripenem • Es bactericida, dependiente del tiempo, con breve efecto post antibiótico. • Unión a PBP 1a, 1b, 2 y 3. • Dosis: 500 mg cada 8 h. ev., infusión en 1 h. • No tiene efecto inóculo. • Eliminación renal como droga activa, requiere ajuste de dosis en fracaso renal. • No requiere cilastatina.

  39. Doripenem • Amplio espectro, in vitro, incluyendo Gram positivos, Gram • negativos (BLEE, Amp C) y anaerobios. • No activo frente a Enterococcos, MRSA ni S. maltophilia. • No es estable frente a betalactamasas clase A (SME, NMC/IMI), • KPC, metalo enz. clase B (IMI, VIM, SPM) y clase D (OXA). • Mayor potencia in vitro que Meropenem frente a Pseudomona • Aeruginosa. • Actividad limitada frente a A. baumanii.

  40. Doripenem. Farmacocinética. Infusión intravenosa. OPTIMIZACIÓN DEL TTO ANTIBIÓTICO: Prolongar la infusión permite aumentar el %T>CMI, sin necesidad de recurrir al escalado de dosis. Aumento de eficacia en patógenos especialmente complicados  500 mg x 1 h (n = 24) 500 mg x 4 h (n = 24) 40  30 Concentración sérica doripenem (g/mL)    20   • Seguridad y tolerabilidad • ↓ potencial de convulsiones • Mayor estabilidad  10         CMI=4      Tiempos de Infusión Prolongados       0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Tiempo (horas)

  41. Doripenem Indicaciones: Neumonía Nosocomial, incluyendo NAV (Europa) • NN & NAV (Réa-Neto et al. Curr Med Res Opin 2008;24:2113-26.) • Doripenem vs. piperacillin-tazobactam (N=448) • Tasa de curación: 81.3 vs. 79.8% (no-inferior) Mortalidad global (a los 28d): 13.8 vs. 14.6% • NAV (Chastre et al. Crit Care Med 2008;36:1089-96.) • Doripenem vs. imipenem-cilastatin (N=531) Tasa de curación: 68.3 vs. 64.2% Mortalidad global (28d): 10.8 vs. 9.5%

  42. Doripenem Indicaciones: Infección Intra abdominal Complicada Doripenem vs. meropenem (N=476) (Lucasti et al. ClinTher 2008;30:868-83.) Curación Clínica: 77.9 vs. 78.9% Clínica con evaluación microbiológica: 85.9 vs. 85.3%. No inferior a Meropenem. ITU Complicadas, incluyendo pielonefritis Doripenem vs. levofloxacin (N=748) (Naber et al. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53:3782-92.) Curación Microbiológica: 82 vs. 83.4% Curación Clínica: 95 vs. 90.2%. No inferior a Levofloxacino ni Meropenem. En Japón aprobado para infecciones intraabdominales, neumonía nosocomial, ITU complicada, infección de partes blandas complicada, infecciones obstétricas, ORL, oftalmológicas y maxilofaciales.

  43. Doripenem • Su papel en la UCI: • Neumonía Nosocomial (NH & NAV) • Infecciones intra abdominales complicadas. • ITU/pielonefritis complicadas. • Eficacia frente a las Pseudomonas resistentes a carbapenems..?? • Impacto en la flora de la UCI..?? • Acinetobacter..?? • AmpC (SPACE)/BLEE..?? • Meningitis..??

  44. Doripenem • Efectos adversos • Cefalea, nauseas y diarrea • Rash • Se observó convulsiones en un 0-1.3% en estudios randomizados comparativos. • Otros efectos adversos observados tras su salida al mercado • Anafilaxia, neumonía intersticial, Stevens Johnson, necrolisis epidérmica toxica • Interacción: Disminuye niveles de Ácido Valproico.

  45. CEFALOSPORINAS

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