INFECTIA TUBERCULOASA LATENTA IN S.U.A DR. PETREA OANA

1. INFECTIA TUBERCULOASA LATENTA IN S.U.ADR.PETREA OANA

2. PROBLEMA CLINICA • Mai mult de 80% din cazurile de TBC din SUA - rezultatul reactivarii infectiei latente. • Aproape toate cazurile acestea ar putea fi prevenite prin administrare de tratament antibiotic. • Nu exista o cale directa de detectare a prezentei latente a Mycobacterium tuberculosis pana de curand, singurul test pentru infectia TBC latenta fiind testul IDR. • Datele au aratat ca 4,2 % dintre persoane testate intre 1999 si 2000 aveau infectie TBC latenta.

3. Desi testarea dermica este sensibila, specificitatea pentru prezicerea reactivarii tuberculozei este redusa. • Aproape 5% dintre persoanele imunocompetente cu un test pozitiv, vor avea o progresie de la infectie latenta la boala in cursul vietii. • Regimul antibiotic curent este recomandat sa previna progresia, avand durata de 4 pana la 9 luni de tratament.

4. Recent, 2 noi teste diagnostice pentru infectia TBC latenta au iesit pe piata: QuantiFERON-TB GOLD (QFT) si T-SPOT.TB TEST. • Ambele sunt cunoscute ca interferon-ɣ-release assays (IGRAs) deoarece masoara eliberarea interferonului gamma din celulele in vitro.

5. STRATEGII SI EVIDENTE IDENTIFICAREA CANDIDATILOR PENTRU SCREENING Prevalenta infectiei tuberculoase printre cetatenii Statelor Unite, prin testarea IDR Grup si studiu Prevalenta (95% CI) • Contact cu pacienti cu tuberculoza activa Marks et al. 37.1 (35.7–38.5) • Persoane fara locuinta Kong et al. 12.8 (12.2–13.5) Moss et al.32.4 (30.5–34.4) • Utilizatori de droguri injectabile Riley et al 16.1 (12.5–22.4) Grimes et al.27.7 (19.3–37.5) Brassard et al. 22.4 (17.7–28.5) Salomon et al. 14.0 (11.4–17.1) • Emigranti Bennett et al.18.7 (13.5–25.2) • Prizonieri Lobato et al.17.0 (16.8–17.1) • Nascuti in U.S.A, fara alte riscuri Bennett et al. 1.8 (1.4–2.1)

6. FACTORI DE RISC CE CRESC PROBABILITATEA PROGRESIEI TUBERCULOZEI DE LA INFECTIE LA BOALA ACTIVA FACTOR DE RISC SI STUDII RISC RELATIV (95% CI) % • Infectie HIV avansata, netratata Moss et al. 9.9 (8.7–11) Pablos-Méndez et al. 9.5 (3.6–25) • Contact cu o persoana cu tuberculoza activa Ferebee6.1 (5.5–6.8) • Evidenta radiologica a TBC vechi, netratata Ferebee 5.2 (3.4–8.0) • Tratament cu ≥ 15 mg de prednison pe zi Jick et al. 2.8 (1.7–4.6) • Boala renala cronica Pablos-Méndez et al. 2.4 (2.1–2.8) • Tratament cu inhibitor TNF-α Askling et al. 2.0 (1.1–3.5) • Diabet necontrolat Pablos-Méndez et al. 1.7 (1.5–2.2) • Greutate ≥ 10% peste normal Palmer et al. 1.6 (1.1–2.2) • Fumat Bates et al. 1.5 (1.1–2.2)

7. Screeningul si tratamentul sunt mult mai benefice pentru: • cei care au avut contact cu o persoana cu TBC activa • au avut o conversie de la un test IDR negativ la un test pozitiv in ultimii 2 ani • cei cu infectie HIV • persoane nascute in tari cu risc mare • persoane fara locuinte • utilizatorii de droguri • pacientii sub medicatie imunosupresoare.

8. SELECTAREA TESTULUI • Deoarece TBC care rezulta din reactivarea unei infectii latente nu se distinge clinic de TBC rezultata dintr-o expunere recenta, reactivarea TBC a fost definita ca o afectiune aparuta la o persoana care a avut testul IDR pozitiv. • Cele 2 teste IGRAs utilizeaza antigene purificate de M. tuberculosis pentru a stimula limfocitele sangelui periferic sa produca interferon-ɣ. • Testul QFT masoara cantitatea interferonului in supernatant a suspensiei de celule, iar testul T-SPOT determina numarul celulelor producatoare de interferon utilizand testul ELISpot.

10. Testul IDR ar putea mai probabil sa identifice persoanele cu raspuns celular imun de lunga durata fata de antigene, iar IGRA pe cele care au fost recent infectate cu M. tuberculosis, grup cu un risc particular crescut pentru progresia bolii. • Necesita o proba de sange si accesul la un laborator pentru interpretarea rezultelor (cost asociat). • Unele persoane pot fi indemnate să accepte un tratament pe baza unui rezultat pozitiv IGRA în raport cu un rezultat pozitiv la un test de tuberculina, dar datele lipsesc pentru a susţine acest punct de vedere.

11. Într-o analiză a patru studii realizate între contactele stransecu persoane cu tuberculoză activă, s-au utilizat cele doua testari - IGRAs si IDR - pentru a prezice evoluţia bolii active în termen de câţiva ani după expunere:

12. Nu este clar dacă rezultatele pot fi generalizate la persoanele cu risc de boală pe o perioadă mai lungă, din moment ce toate studiile au implicat persoane cu risc crescut de progresie pe termen scurt la boala activă. • În plus, deoarece atât IGRAs cat şi testul de tuberculina se bazează pe un răspuns imun intact, ambele sunt susceptibile de a avea sensibilitate redusa cand este folosit la persoanele cu imunosupresie.

13. Alegerea tratamentului • Deciziile privindtratarea tuberculozei latente ar trebui să ia în considerare riscul fiecarui pacient în parte pentru dezvoltarea tuberculozei active şi riscurile tratamentului. • Riscul de dezvoltare a bolii active la o persoană imunocompetenta cu tuberculoză latentă depinde de caracteristicile demografice, clinice şi variază intre 1-1.5%. • Două regimuri sunt acum recomandate pentru tratamentul tuberculozei latente de catreAmerican Thoracic Society (ATS), Centrele pentru Controlul si Prevenirea Bolilor şi Infectious Diseases Society of America (IDSA), cu două durate diferite de terapie cu izoniazidă.

14. Alegerea tratamentului • Studii randomizate au arătat că tratamentul este extrem de eficient, cu aproximativ 90% protecţie prin absolvirea unei terapii de 9 luni cuizoniazidă şi 60-80% protecţie oferita de urmarea unei terapii de 6 luni. • Un al doilea regim recomandat - administrarea de rifampicina timp de 4 luni - nu a fost evaluat în mod direct, dar într-un studiu randomizat, în care pacienţii au primit rifampicina timp de 3 luni, rata de protecţie a fost de 60%. • Alt regim, constând inrifapentina şi izoniazida administrate o dată pe săptămână timp de 3 luni, a avut o rată scăzută de hepatotoxicitate gravă de circa 1%.

15. Hepatotoxicitatea este un efect advers potenţial gravdatorat atat izoniazidei cat şi rifampicinei, mai ales în rândul persoanelor cu afecţiuni hepatice cronice şi a celor care consumă cantităţi substanţiale de alcool sau alte hepatotoxice. • Izoniazida poate provoca de asemenea, neuropatie periferică, deşi dezvoltarea acesteia poate fi prevenitacu administrarea concomitentă de piridoxină – vit B6. • Deoarece rifampicina interfera cu metabolismul multor medicamente, aceasta nu poate fi o alegere bună pentru unii pacienţi, în special femeile care iau contraceptive orale sau persoanelor cu infecţie HIV cărora li se administrează inhibitori de protează sau inhibitori non-nucleozidici de revers-transcriptazei.

16. Rifabutina, un antibiotic din clasa rifamicinelor, care are mai puţine interacţiuni farmacologice cu medicamente antiretrovirale decât rifampicina, a fost folosit în combinaţie cu izoniazidă pentru tratamentul infecţiei latente, dar eficacitatea sa in prevenirea progresiei de la infecţii latente la boală activă, nu a fost studiată. • Un determinant important al eficacităţii tratamentului infecţiei cu tuberculoză latentă este aderarea la regim, pentru ca o mică parte din pacienţi nu urmeaza tratament complet. • Probabilitatea de finalizare este mai bine cu regimuri mai scurte, cu rate de finalizare raportate de: • 45-60%, cu 9 luni de izoniazidă, • 55-57%, cu 6 luni de izoniazidă, • 69-78%, cu 4 luni de rifampicina, • 75 %, cu 3 luni de izoniazidă de şi rifampicina.

17. Strategii optime pentru monitorizarea tratamentului • Screening-ul iniţial trebuie sa contina evaluarea profilului hepatic prin dozarea enzimelor la pacientii: • Afecţiuni hepatice subiacente • InfecţieHIV • Femeile însărcinate sau post-partum • Consumatorii de alcool sau medicamente cu potenţial hepatotoxic. • Supravegherea cu teste lunare pentru valorile aminotransferazelor serice este recomandată numai la pacienţii a căror niveluri de referinţă sunt crescute. • Pentru pacienţii cu simptome care au niveluri ale transaminazelor care sunt mai mult de trei ori peste limita superioară a intervalului valorilor normale, tratamentul trebuie intrerupt.

18. Domenii de incertitudine • Pentru testul de tuberculina, rata de conversie este definită ca o creştere în induratie de 10 mm sau mai mult, dar nu există o definiţie de conversie pentru IGRAs si acest lucru a condus la dificultăţi atunci când IGRAs au fost utilizate în programele de screening pentru lucratorii in domeniul sanitar. • Cercetarea este, de asemenea, necesară pentru a facilita identificarea acelor pacienţi cu infecţii latente care au cel mai mare risc de progresie spre boala activa. • Este posibil ca testele genetice sau imunologicesa fie capabile să identifice astfel de pacienţi înainte ca reactivarea sa aiba loc.

19. Majoritatea agenţilor curenti, care pot fi importanti în menţinerea latenţei, au o capacitate limitată de a ucide bacteriile non-replicative. • Compuşi noi experimentali, cum ar fi TMC207, par să ucidă M. tuberculosislatent sau semidormant si ar putea permite în continuare scurtarea duratei de tratament pentru infectia tuberculoasa latentă. • Strategia optimă pentru monitorizarea pacienţilor care primesc tratament pentru infectia latenta rămâne incertă.

20. Recomandari • Recomandările autorilor pentru screening sunt un amestec intre cele 2 societati si anume ca acesta este recomandat doar pentru subgrupuri din populaţie cu o prevalenta mare de infecţie TBC latentă sau cele cu un risc ridicat de progresie de la infecţie la boală activă. • Se prefera utilizarea IGRAs când prevalenţa infecţiei recente este probabil să fie crescuta: aceste populaţii includ contacte strânse cu pacienti cu tuberculoză activă, emigrantii, consumatorii de droguri, persoane incarcerate şi persoanele fără adăpost. • IGRAs sunt de asemenea valoroase pentru screening-ul persoanelor care au primit vaccinul BCG.

21. Pentru populaţiile în care prevalenţa este scăzuta sau infecţia provine de la distanţă, se prefera testul de tuberculina, deoarece IGRAs fie nu au fost bine studiate (de exemplu, în rândul fumătorilor sau a persoanelor cu diabet zaharat), fieau avut performante slabe (de exemplu, printre muncitorii in domeniul sanatatii). • Toţi pacienţii cu dovezi de tuberculoză latentă trebuie sa efectueze evaluarea clinică şi radiologica pentru tuberculoză activă înainte de a urma tratamentul tuberculozei latente.

22. Deşi societatile medicale ale SUA au aprobat 6 sau (preferabil) 9 luni de tratament cu izoniazidă sau 4 luni de tratament cu rifampicina, se prefera regimul de 4 luni cu rifampicina, deoarece ratele de finalizare sunt mai mari şi efecte secundare sunt mai puţine decât cu alte regimuri. • Se recomanda să se monitorizeze pacienţii lunar pentru simptome sau semne sugestive de toxicitate de droguri şi pentru aderenta la tratament. • Chiar şi atunci când sunt prescrise regimuri de 3 sau 4 luni, aproape un sfert din pacienti nu umeaza tratamentul complet.

23. Bibliografie • Latent Tuberculosis Infection in the United States, C. Robert Horsburgh, Jr., M.D., and Eric J. Rubin, M.D., Ph.D.; N Engl J Med 2011; 364:1441-1448;14 april 2011.