1 / 14

Centrum prediktívnej diagnostiky nádorov mäkkých tkanív

Centrum prediktívnej diagnostiky nádorov mäkkých tkanív. Zodpovedný riešiteľ: Prof. MUDr. Pavel Babál , CSc. Ústav patologickej anatómie, Lekárska fakulta UK Oddelenie klinickej genetiky NOÚ. Centrum prediktívnej diagnostiky nádorov mäkkých tkanív.

dolan
Download Presentation

Centrum prediktívnej diagnostiky nádorov mäkkých tkanív

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. Centrum prediktívnej diagnostiky nádorov mäkkých tkanív Zodpovedný riešiteľ: Prof. MUDr. Pavel Babál, CSc. Ústav patologickej anatómie, Lekárska fakulta UK Oddelenie klinickej genetiky NOÚ

  2. Centrum prediktívnej diagnostiky nádorov mäkkých tkanív • napriek úsiliu o včasnú a presnú diagnostiku, predstavujú nádory mäkkých tkanív na Slovensku komplexný diagnostický a terapeutický problém • heterogenita primárnej lokalizácie sarkómov • široké spektrum histologických typov • relatívne vzácny výskyt a s tým súvisiaci obmedzený počet klinických randomizovaných štúdií • liečba pokročilej a rezistentnej choroby

  3. Centrum prediktívnej diagnostiky nádorov mäkkých tkanív Ciele • etablovať metódy na diagnostiku nádorov mäkkých tkanív, s ohľadom na aktuálne poznatky a zavádzanie nových diagnostických a prediktívnych terapeutických markerova ich validácia vzhľadom na hodnotenie prognózy pacientov • sústredenie diagnostiky pacientov s týmto typom nádorov umožní lepšie a efektívnejšie zapojenie nových metodologických postupov, aj s ohľadom na možnosti rýchlej reakcie vzhľadom na nové možnosti v oblasti protinádorovej liečby • vytvorenie centra prediktívnej diagnostiky umožní efektívny výskum v oblasti diagnostiky nádorov mäkkých tkanív s ohľadom na posúdenie prognózy priebehu choroby a liečby pacientov

  4. Centrum prediktívnej diagnostiky nádorov mäkkých tkanív Ciele • etablovať metódy na diagnostiku nádorov mäkkých tkanív, s ohľadom na aktuálne poznatky a zavádzanie nových diagnostických a prediktívnych terapeutických markerova ich validácia vzhľadom na hodnotenie prognózy pacientov • sústredenie diagnostiky pacientov s týmto typom nádorov umožní lepšie a efektívnejšie zapojenie nových metodologických postupov, aj s ohľadom na možnosti rýchlej reakcie vzhľadom na nové možnosti v oblasti protinádorovej liečby • vytvorenie centra prediktívnej diagnostiky umožní efektívny výskum v oblasti diagnostiky nádorov mäkkých tkanív s ohľadom na posúdenie prognózy priebehu choroby a liečby pacientov

  5. Centrum prediktívnej diagnostiky nádorov mäkkých tkanív Ciele • etablovanie štandardného genetického a histologického vyšetrenia s ohľadom na výskum známych a nových diagnostických a prediktívnych terapeutických markerov • zavedenie štandardizovaných algoritmov genetickej a histologickej diagnostiky nádorov z mäkkých tkanív s ohľadom na nové perspektívne diagnostické a prediktívne terapeutické markery • možností využitia nových nízko invazívnych metód molekulárnej diagnostiky – izolácie fragmentov nukleových kyselín nádorových buniek zo slín a plazmy, resp. cirkulujúcich nádorových buniek.

  6. Centrum prediktívnej diagnostiky nádorov mäkkých tkanív • zavedenie algoritmu korelácie morfologického, fenotypického (imunohistochemického) a genotypického (genetického) vyšetrovania • využívanie existujúcich genetických a histologických techník na Oddelení onkologickej genetiky v NOÚ a na Ústave patologickej anatómie LFUK • zavedenie metodiky arrayCGHa vyšetrenie prognosticky významných génov pomocou HRMA (K-ras, EGFR mutácie, c-Kit mutácie) • izoláciu mezenchýmových cirkulujúcich nádorových buniek a vyšetrenie 24 prognosticky významných génov asociovaných s metastázovaním nádorov, prostredníctvom qPCR resp. neskôr prostredníctvom navrhnutého chipu (aktín, PUM, TATAA, CD-44, CYP2D6, ERBB4, BIRC5, CK-19, EpCAM, BIRC5 (survivin), SATB1, E-cadherine, HDAC2, HER2/neu, Ki-67, KIF, MUC-1, mTOR, MYBL1, p53, uPA, uPAR, PAI1, VEGF) • imunohistochemické vyšetrenia proteínov prognosticky a prediktívne významných markerov zapojených do procesov apoptózy, proliferácie a angiogenézy v tkanive a proteínov zodpovedných za vnútrobunkovú a medzibunkovú signalizáciu

  7. E G F R Ras PI3K S473 Raf PKC S2448 AKT mTOR MEK NFkB CELL SURVIVAL MAPK JNKs Bad genetranscription  PROLIFERATION EGFR • 170 kDatransmembránovýglykoproteín, tyrozínkinázový R • mutácie vedúce k zvýšenej expresii/aktivácii EGFR zistené v rôznych epitelových nádoroch (pľúca, hrubé črevo) – úloha onkogénu • cielená terapia: • cetuximab • (chimerickámonoklonálna protilátka) • erlotinib, gefitinib • (inhibítory tyrozínkinázovej aktivity)

  8. VEGF V E G F R Ras PLC PI3K FAK ↑ Ca++ AKT PKC MAPK cell migration cell proliferation NOS cell survival cell proliferation NO ANGIOGENESIS VEGF • rastový faktor • vaskulogenéza, angiogenéza • zvýšená expresia v nádoroch podporuje ich rast a metastázovanie • cielená terapia: • bevacizumab, ranibizumab • (chimerickámonoklonálna protilátka) • lapatinib, sunitinib, sorafenibaxitinib, pazopanib • (inhibítory tyrozínkinázovej aktivity)

  9. proinflammatory cytokines COX-2 ROS ROS ROS VEGF caspases DNA repair E damage DNA damage c e l l s u r v i v a l a n g i o g e n e s i s mutations in cancer relatedgenes carcinogenesis tumor progression COX-2 • cyklooxygenáza 2, 70 kD indukovateľný enzým • syntéza PG v mieste zápalu • karcinogenéza???, zvýšená expresia zistená v rôznych nádoroch (hrubé črevo) • terapia: NSAID celecoxib - ↑ KVS NÚL

  10. Complement-mediated cytotoxicity complement C anti-CEA Ab C E A Tu cell C E A anti-CEA Ab NK cell Antibody-directed cellularcytotoxicity CEA • karcinoembryonálny antigén, glykoproteín bunkovej membrány zapojený do procesu bunkovej adhézie • zvýšená expresia v rôznych epitel. nádoroch (HČ, tumor marker) • metastázovanie • cielená terapia (imunoterapia)?

  11. Rabdomyosarkómy • DIAGNOSTIKA • RMS vs. ne-RMS – myogenin, myoD1 – vysoko špecifické a senzitívne • odlíšenie podtypov RMS – PAX/FKHR, EGFR? (10/12 eRMS, 1/3 aRMS) • PROGNÓZA • aRMS/eRMS resp. PAX/FKHR + / - • VEGF - angiogenézy, rastu a metastatického potenciálu • EGFR, p-Akt, p-mTOR - proliferácie a antiapoptotickej aktivity • NOVÁ CIELENÁ LIEČBA • vysoká expresia VEGF (+++ >50% buniek u 15/15 RMS) • EGFR (++-+++ >50% buniek u 5/12 eRMS) + absencia aktivačnej mutácie K-RAS • iné: blokáda Akt/mTOR dráhy, COX-2

  12. PPIA, 114 bp PPIA, 212 bp PPIA, 316 bp, x1 PPIA, 523 bp, x4 PPIA, 577 bp, x4 # ‡ # ‡ Results – Amplification of different PPIA fragments P = 0.12 (> 0.05) # r = 0.86 ‡ r = 0.75 M 1 2 3 4 5 6 # ‡ ‡ # M 1 2 3 4 5 6 # r = 0.95 ‡ r = 0.76 P = 0.53 (> 0.05) M 1 2 3 4 5 6 ‡ *** P < 0.0001 * P < 0.05 # M 1 2 3 4 5 6 ‡ # * *** M 1 2 3 4 5 6 # r = - 0.95 ‡ r = 0.27 # ‡ # * ‡ ** *** *** P < 0.001 ** P < 0.01 * P < 0.05 # r = - 0.86 ‡ r = - 0.31 # ‡ # ‡ P = 0.11 (> 0.05) # r = 0.68 ‡ r = 0.97 Source of cDNA

More Related