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临床药理学 ——

临床药理学 ——. 《临床药代动力学》. 欧阳冬生. 2010 年 9 月. 问题提出. 1、 面对患者，医生必须回答的问题. 2、 面对药物，患者必须回答的问题. 3、 面对参数，你必须思考的问题. 呋塞米： F=65%；T1/2=1h；PB=97%；F NR =35% 氢氯噻嗪： F=70%; T1/2=10h; PB=40%；F NR =5%. 问题提出. 案例 1. XX ： 45 岁，因呼吸系统感染住院 , 住院时各项检查正常，双氯西林和头孢尼西治疗一周后 , 出现肝功能异常 , 进一步检查可初步排除病毒性肝炎的可能性。诊断： 1 、 呼吸系统感染 ；

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  1. 临床药理学—— 《临床药代动力学》 欧阳冬生 2010年9月

  2. 问题提出 1、面对患者，医生必须回答的问题 2、面对药物，患者必须回答的问题 3、面对参数，你必须思考的问题 • 呋塞米：F=65%；T1/2=1h；PB=97%；FNR=35% • 氢氯噻嗪：F=70%; T1/2=10h; PB=40%；FNR=5%

  3. 问题提出 案例 1 • XX：45岁，因呼吸系统感染住院,住院时各项检查正常，双氯西林和头孢尼西治疗一周后,出现肝功能异常,进一步检查可初步排除病毒性肝炎的可能性。诊断： 1、呼吸系统感染； 2、肝功能异常

  4. 问题提出 案例 2 • 某女：26岁，结婚2年，药物避孕2年。3月前因肺结核而服用利福平。因停经2个月看医生。尿检HCG（+），其余检查未见异常。诊断： 1、早期妊娠；2、肺结核 学习临床药代动力学对当好医生重要吗？

  5. 在药物开发中的地位？ 申请证书 上市 III期临床试验 Candidate Medicine Tested in 3-10,000 Patients (Phase III) II期临床试验 临床前安全有效性 I期临床试验 候选化合物 药物制剂 合成 筛选 设计 初步安全有效性研究

  6. 临床药代动力学 药物在人体内吸收、分布、代谢、排泄，应用药代动力学的原理设计和完善给药方案。 体内药物浓度随时间变化的规律

  7. 基本假设 100% 效应 药物浓度

  8. Part I药代动力学参数 药-时曲线下面积 （AUC） AUC0 指药物从零时间至所有原形药物全部消除这一段时间的药-时曲线下总面积，反映药物进入血循环的总量

  9. Blood Drug Concentration (mg/L) Area 1 Area 2 Time

  10. 总清除率 （CL, Total body c1earance） • 单位时间内有多少毫升血中的药物被清除 • 正确估算药物从体内消除速度的唯一参数

  11. 清除率是设计长期给药方案时的最重要药代动力学参数。临床通常要求稳态血药浓度维持在已知的有效治疗浓度范围。药物的清除和给药速度相等时，稳态浓度就可达到。清除率是设计长期给药方案时的最重要药代动力学参数。临床通常要求稳态血药浓度维持在已知的有效治疗浓度范围。药物的清除和给药速度相等时，稳态浓度就可达到。 给药速度(R F) = CL  Css

  12. 半 衰 期 （Half-Life） T1 /2 ＝ 0.693/ T1/2 停药后体内残留量 1 50% 3 12.5 5 3.125

  13. 分 布 容 积 （Volume of distribution） 假设药物在体内各组织和体液中均匀分布时，药物分布所需要的空间，常以L/kg表示 (=CL/Vd)

  14. 多剂量给药的有关参数 • Css,max=FD/Vd(1-e-τ) • Css,min=FD e-τ/Vd(1-e-τ) • Css,avg=AUCss/τ= (FD/CL)/τ • DF(%)=(Css,max - Css,min)/ Css,avg=τ

  15. 浓度 AUC (Css,av之上） 浓度 Css,max AUC (Css,av之下） Css,min 给药间隔时间（h) AUC (1,t) AUC (单剂量) AUCss 小时

  16. 多剂量给药的有关参数 • Css,max=FD/Vd(1-e-τ) • Css,min=FD e-τ/Vd(1-e-τ) • Css,avg=AUCss/τ= (FD/CL)/τ • DF(%)=(Css,max - Css,min)/ Css,avg=τ

  17. Part II给药方案的制定

  18. 给药方案的制定的一般过程 确定靶浓度（Css）  找出CL和Vd的正常值  校正CL和Vd（根据体重、肝肾功能等）  确定负荷量（DL）和维持量（DM） (DL =Css.Vd/F; DM = DL(1-e-）,R=CssCL)  观察患者的血药浓度和效应（TDM）  根据血药浓度修正CL和Vd  调整维持量（DM），完善治疗方案

  19. 例 题 • 68kg患者使用某药，已知该药的F值为100%，Css为15 mg/L， CL为0.65ml/min/kg，Vd为0.5L/kg,该药的治疗窗为10-20mg/L。 问 题 • DL为多少？ • 给药速度为多少？ • 每隔多少小时给药一次合适？

  20. DL 为多少？ DL=Css Vd/F W =15 mg/L 0.5 L/kg 68kg =510 mg

  21. 给药速度？ R = CL  Css  W = 0.65 ml/min/kg 15 mg/L 68kg = 40 mg/h

  22. 给药间隔？ 若每隔12小时给药1次: Css,max=FD/Vd(1-e-τ)………….. (=CL/Vd) =1480mg/34L(1-e-τ) =23.14 mg/L Css,min=FD e-τ/Vd(1-e-τ) =9.03 mg/L

  23. 给药间隔？ 给药间隔 Css,max Css,min 12 23.1 9.0 8 20.3 10.9 6 18.9 11.8 4 17.4 12.7

  24. T1/2与给药间隔？ T1/2小于30min TI低（肝素）采用静脉输注 TI高（青霉素）6-8小时给药一次 T1/20.5~8小时之间，主要考虑Ti和给药方便 TI低：每个T1/2或更短的时间给药一次，必 要时静脉输注 TI高：每个T1/2或更长时间间隔给药 T1/2在8~24小时： 每隔一个T1/2给药一次，必要时首剂加倍。 T1/2半衰期>24小时 一天一次，必要时首剂加倍。

  25. 小 结 合理方案 正确诊断 理想疗效 CPK

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